NexoBrid 2 g - Powder and gel for gel
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - NexoBrid 2 g
NexoBrid е показан при всички възрастови групи за отстраняване на есхари при пациенти с дълбоки частични и в пълна дълбочина термични изгаряния.
Този лекарствен продукт трябва да се прилага единствено от опитни медицински специалисти в специализирани центрове по изгаряния.
Дозировка
Възрастни
2 g прах в 20 g гел се прилага върху 1% от общата телесна повърхност (Total Body Surface Area, TBSA), което съответства на приблизително на 180 cm2 от телесната повърхност на възрастен, с дебелина на нанесения слой гел 1,5 до 3 mm.
5g прах в 50 g гел се прилага върху 2,5% TBSA, което съответства на приблизително 450 cm2 от телесната повърхност на възрастен, с дебелина на нанесения слой гел 1,5 до 3 mm.
NexoBrid не трябва да се нанася на повече от 15% TBSA (вж. също точка 4.4, "Коагулопатия").
Педиатрична популация
Деца и юноши (от раждането до 18-годишна възраст)
При педиатрични пациенти на възраст 4-18 години NexoBrid не трябва да се прилага на повече от 15% TBSA.
При педиатрични пациенти на възраст 0-3 години това лекарство не трябва да се прилага на повече от 10% TBSA.
Той трябва да се оставя в контакт с раната от изгаряне в продължение на 4 часа.
Има ограничена информация за използването на този лекарствен продукт върху области, където есхарите са останали след първото прилагане.
Не се препоръчва повторно или последващо прилагане. Специални популации
Бъбречно увреждане
Няма информация за използването при пациенти с бъбречно увреждане. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани.
Чернодробно увреждане
Няма информация за използването при пациенти с чернодробно увреждане. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани.
Пациенти в старческа възраст
Опитът при пациенти в старческа възраст (> 65 години) е ограничен. Не се налага коригиране на дозата.
Начин на приложение
Прилагане върху кожата
Преди употреба прахът трябва да се смеси с гела, при което се получава хомогенен гел. За указания относно смесването вижте точка 6.6.
Щом като се смеси, гелът трябва да се нанeсе върху чиста, свободна от кератин (отстранени мехури) и влажна ранева повърхност.
Всеки флакон, гел или реконституиран гел трябва да се използва само за еднократна употреба.
Локално приложени лекарствени продукти (като сребърен сулфадиазин или повидон-йод) в областта на раната трябва да бъдат отстранени и раната трябва да се промие преди прилагането на гела, тъй като есхара, наситена с лекарствени продукти и остатъци от тях, понижава активността му и намалява неговата ефикасност.
За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди манипулиране със или приложение на продукта
При смесване на този лекарствен продукт под формата на прах с гела се изисква подходящ начин на работа, включително да се носят ръкавици и защитно облекло, както и защитни очила и хирургична маска (вж. точка 4.4). Прахът не трябва да се вдишва, вижте точка 6.6.
Подготовка на пациента и раневата област
С този лекарствен продукт може да се третира ранева повърхност не по-голяма от 15% TBSA
(вж. също точка 4.4, "Коагулопатия").
-
Ензимният дебридман е болезнена процедура и изисква адекватна аналгезия и/или анестезия. Трябва да се приложи обезболяване, както обикновено се практикува при смяна на големи превръзки; то трябва да се започне поне 15 минути преди приложението на този лекарствен продукт.
-
Раната трябва да се почисти внимателно и трябва да се отстранят повърхностния кератинов слой или мехури от раневата повърхност, понеже кератинът изолира есхарата от пряк контакт с гела и пречи за отстраняване на есхарата с него.
-
Трябва да се приложи превръзка, напоена в антибактериален разтвор за 2 часа.
-
Преди прилагане на гела трябва да бъдат отстранени всякакви локално приложени лекарствени продукти. Остатъци от антибактериални лекарствени продукти могат да понижат активността на този лекарствен продукт, като намалят ефикасността му.
-
Зоната, от която искате да отстраните есхарата, трябва да бъде обградена с адхезивна бариера със стерилна парафинова маз, която се прилага няколко сантиметра навън от третираната област (с помощта на диспенсер). Парафиновият слой не трябва да влиза в контакт с областта, която ще се третира, за да се избегне покриване на есхарата и така да се получи изолиране на есхарата от пряк контакт с гела.
За да се избегне възможно раздразнение на ожулената кожа при случаен контакт с гела и възможно кървене от основата на раната, участъците с остри рани, като разкъсвания или инцизии във връзка с ескаратомия, трябва да бъдат защитени от слой стерилна маз или превръзка, импрегнирана с маз (например марля с вазелин).
-
Раната от изгаряне трябва да се напръска със стерилен изотоничен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Раната трябва да се поддържа мокра в хода на процедурата по нанасяне.
Прилагане на лекарствения продукт
-
Намокрете третираната област, като напръскате със стерилен физиологичен разтвор областта, ограничена от адхезивната бариера от маз.
-
В рамките на 15 минути след смесването, гелът трябва да се нанесе локално върху намокрената рана от изгаряне с дебелина от 1,5 до 3 милиметра.
-
След това раната трябва да се покрие със стерилна оклузивна филмова превръзка, която прилепва към нанесения стерилен адхезивен бариерен материал, съгласно по-горните инструкции (вж. "Подготовка на пациента и раневата област"). Лекарственият продукт трябва да изпълва цялата оклузивна превръзка и трябва да се положат специални усилия да не се оставя въздух под оклузивната превръзка. Чрез леко притискане на оклузивната превръзка в областта на контакт с адхезивната бариера ще се осигури прилепване между оклузивния филм и стерилната адхезивна бариера и ще се постигне задържане на гела изцяло в третираната област.
-
Така покритата рана трябва да се покрие още с хлабава, дебела, пухкава превръзка, прикрепена с бинт.
-
Превръзката трябва да остане на мястото 4 часа.
Отстраняване на лекарствения продукт
-
Отстраняването на този лекарствен продукт е болезнена процедура и изисква адекватна аналгезия и/или анестезия. Профилактично трябва да се приложат подходящи аналгетични лекарствени продукти най-малко 15 минути преди отстраняването на гела.
-
След 4 часа лечение с лекарствения продукт оклузивната превръзка трябва да бъде отстранена с асептична техника.
-
Адхезивната бариера трябва да се отстрани с помощта на стерилен инструмент с тъп връх (напр. шпатула за език).
-
Разтворената есхара трябва да се отстрани от раната чрез стерилен инструмент с тъп връх.
-
Раната трябва внимателно да бъде избърсана първо с голяма стерилна суха марля или кърпа, след това със стерилна марля или кърпа, която е била накисната със стерилен изотоничен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Третираната областта трябва да се трие до поява на розовееща повърхност с точковидно кървене или белезникава тъкан. Триенето няма да отстрани прилепнала неразтворена есхара, в областите където е останала такава.
-
Трябва да се приложи превръзка, напоена в антибактериален разтвор в продължение на още 2 часа.
Грижи за раната след дебридмaн
-
Обработената с дебридман област трябва незабавно да бъде покрита с постоянни или временни заместители на кожа или с превръзка, за да се избегне изсъхване и/или образуване на псевдоесхара и/или инфекция.
-
Преди да се постави постоянно кожно покритие или временен кожен заместител, върху току що ензимно дебридираната област трябва да се приложи абсорбираща, влажна до сухо, превръзка.
-
Преди прилагането на трансплантатите или на първичната превръзка, дебридираното ложе трябва да се почисти и опресни напр. чрез четкане или надраскване, за да стане възможно прилепване на превръзката.
-
Рани с области на изгаряния в цяла дълбочина и дълбоки изгаряния трябва да бъдат покрити с автоприсадка възможно най-скоро след дебридмана. Трябва добре да се обмисли и евентуално поставяне на постоянни кожни покрития (напр. автографт) върху дълбоки изгаряния в частична дълбочина бързо след дебридмана (вж. точка 4.4).
Свръхчувствителност към активното вещество, към ананас или папая/папаин (вж. също точка 4.4), или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност
Способността на този лекарствен продукт (протеинов продукт) да причинява сенсибилизация трябва да се има предвид.
Има съобщения за сериозни алергични реакции, включително анафилаксия (с прояви като обрив, еритем, понижено кръвно налягане, тахикардия) при пациенти, подложени на дебридман с този лекарствен продукт (вж. точка 4.8). В такива случаи се счита, че е възможно да съществува причинно-следствена връзка с този лекарствен продукт, но трябва да се има предвид и възможна алергия към съпътстващи лекарствени продукти, като опиоидни аналгетици.
В литературата има съобщения за алергични реакции към вдишан бромелаин (включително анафилактични реакции и други реакции от бърз тип с прояви като бронхоспазъм, ангиоедем, уртикария и лигавични и стомашно-чревни реакции). Не е установен професионален риск при проучване за оценка на количеството на пренасяните по въздуха частици по време на приготвянето на този лекарствен продукт.
В допълнение има съобщения за кожна алергична реакция от забавен тип (хейлит) след продължителна дермална експозиция (вода за уста), както и съмнение за сенсибилизация след перорална експозиция и след многократна професионална експозиция на дихателните пътища. Преди приложението трябва да се снеме анамнеза за наличие на алергия (вж. точки 4.3 и 6.6).
Експозиция на кожата
В случай на експозиция на кожата този лекарствен продукт трябва да се отмие с вода, за да се намали вероятността за кожна сенсибилизация (вж. точка 6.6).
Кръстосана свръхчувствителност
В литературата има съобщения за кръстосана свръхчувствителност между бромелаин и папая/папаин, както и латексови протеини (известна като "латекс-плод" синдром), пчелна отрова и полени на маслиново дърво.
Аналгезия
Ензимният дебридман е болезнена процедура и може да се прилага само след постигане на адекватна аналгезия и/или анестезия.
Рани от изгаряния, при които този лекарствен продукт не се препоръчва
Не се препоръчва използването на това лекарство върху:
-
проникващи рани от изгаряния, където има оголени или в процеса на дебридман могат да бъдат оголени импланти (напр. импланти, пейсмейкъри и шънтове) и/или жизненоважни структури (напр. по-големи съдове, очи).
-
рани от химическо изгаряне.
-
рани, замърсени с радиоактивни или други опасни вещества, за да бъдат избегнати непредвидими реакции с продукта и повишения риск от разпространение на вредното вещество.
-
изгаряне на ходилата при пациенти с диабет и пациенти с оклузивна съдова болест.
-
изгаряния от електрически ток.
Изгаряния, при които липсва или има ограничен опит
Няма опит от използването на този лекарствен продукт при изгаряния в областта на перинеума и гениталиите.
Употреба при пациенти с кардиопулмонални и пулмонални болести
Този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с кардиопулмонални и пулмонални болести, включително при белодробно увреждане след изгаряне и съмнение за белодробно увреждане след изгаряне.
Употреба при пациенти с варикозни вени
Този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание в области с варикозни вени, за да се предотврати ерозия на стената на вените и рискът от кървене.
Рани от изгаряне по лицето
Има съобщения в литературата за успешно използване на този лекарствен продукт върху рани от изгаряне по лицето. Хирурзите специалисти по изгаряния, които нямат опит с употребата на този лекарствен продукт, не трябва да започват използването му върху рани от изгаряния по лицето. При такива пациенти този лекарствен продукт трябва да се използва внимателно.
Защита на очите
Трябва да се избягва пряк контакт с очите. Очите трябва да бъдат внимателно защитени при лечение на изгаряния по лицето, като се използва маз за очи върху очите и обграждаща адхезивна бариера с вазелин, за да се изолират очите и да се покрият с оклузивен филм.
При експозиция на очите, промийте засегнатото око с обилно количество вода за поне
15 минути. Препоръчва се офталмологичен преглед преди и след дебридман. Системна абсорбция
Концентратът от протеолитични ензими, обогатен с бромелаин, се абсорбира системно от областите с изгаряния (вж. точка 5.2).
Има ограничени фармакокинетични данни при пациенти с TBSA над 15%. От гледна точка на безопасността (вж. също точка 4.4, „Коагулопатия“) този лекарствен продукт не трябва да се нанася на повече от 15% от общата телесна повърхност (Total Body Surface Area, TBSA) при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 4-18 години.
При педиатрични пациенти на възраст 0-3 години този лекарствен продукт не трябва да се нанася на повече от 10% TBSA.
Предотвратяване на раневи усложнения
При използване на този лекарствен продукт трябва да се спазват основните принципи на добрата грижа за раните от изгаряне. Това включва поставяне на подходяща превръзка за рани върху откритите тъкани (вж. точка 4.2).
При клиничните проучвания рани с видими остатъци от дерма са били оставяни да заздравеят чрез спонтанна епителизация. При няколко случая не е настъпило адекватно заздравяване и на по-късен етап е била необходима автоприсадка, което е довело до забавяне на затварянето на раната, което от своя страна може да е свързано с повишен риск за свързани с раната усложнения. По тази причина рани с области с изгаряне в пълна дълбочина и дълбоко изгаряне, които няма да заздравеят спонтанно чрез своевременна епителизация, трябва да бъдат покривани с автоприсадка възможно най-рано след дебридман с този лекарствен продукт (вж. точка 4.8).
Подобно на ситуацията след хирургичен дебридман на ранево ложе, с цел предпазване от изсъхване и/или образуване на псевдоесхара и/или инфекция, обработената област трябва да бъде покрита незабавно с временни или постоянни заместители на кожа или превръзки. При прилагане на постоянно кожно покритие (напр. автоприсадка) или временни заместители на кожа (напр. алоприсадка) на област, която е прясно обработена с ензими, е необходимо внимателно да се почисти и опресни обработеното ложе чрез напр. четкане или надраскване, за да се осигури прилепване.
Коагулопатия
В литературата има съобщения за потискане на тромбоцитната агрегация, спад на нивата на фибриноген в плазмата и умерено повишаване на парциалното тромбопластиново и протромбиново времена като възможни ефекти след перорално приложение на бромелаин.
In vitro данни и данни от проучвания при животни предполагат, че бромелаин може също така да стимулира и фибринолизата. В хода на клиничното разработване на този лекарствен продукт не е имало белези на повишена склонност към кървене или кървене в областта, която е подложена на дебридман.
Лекарството не трябва да се използва при пациенти с неконтролирани нарушения на кръвосъсирването. То трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, подложени на терапия с антикоагуланти или други лекарствени продукти, повлияващи кръвосъсирването, и при пациенти с нисък брой на тромбоцитите и повишен риск от кървене по други причини, напр. пептична язва и сепсис. Пациентите трябва да бъдат проследявани за възможни признаци на нарушения на кръвосъсирването и признаци на кървене.
Клинично проследяване
В допълнение към рутинното проследяване на пациенти с изгаряния (напр. жизнени показатели, обемен/воден/електролитен статус, пълна кръвна картина, серумен албумин и нива на чернодробните ензими), лекуваните с този лекарствен продукт пациенти трябва да се проследяват за:
-
Повишаване на температурата.
-
Признаци на локални и системни възпалителни и инфекциозни процеси.
-
Състояния, които могат да бъдат ускорени или влошени от премедикация с аналгетици (напр. дилатация на стомаха, гадене и риск за внезапно повръщане, запек) или антибиотична профилактика (напр. диария).
-
Признаци на локални и системни алергични реакции.
-
Потенциални ефекти върху хемостазата (вж. по-горе).
Отстраняване на локално приложени антибактериални лекарствени продукти преди прилагане на този лекарствен продукт
Всякакви локално приложени антибактериални лекарствени продукти трябва да бъдат отстранени преди прилагане на този лекарствен продукт. Остатъците от антибактериални лекарствени продукти понижават активността на този лекарствен продукт, като намаляват ефикасността му.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Лекарствени продукти, които повлияват кръвосъсирването
Има съобщения за потискане на тромбоцитната агрегация и спад на нивата на фибриноген в плазмата и умерено повишаване на парциалното тромбопластиново и протромбиново времена като възможни ефекти след перорално приложение на бромелаин. In vitro данни и данни от проучвания при животни предполагат, че бромелаин може също така да стимулира и фибринолизата. По тази причина са необходими повишено внимание и проследяване при предписване на лекарствени продукти за съпътстваща употреба, които повлияват кръвосъсирването (вж. също точка 4.4.).
Субстрати на CYP2C8 и CYP 2C9
Когато се абсорбира, лекарственият продукт е инхибитор на цитохром P450 2C8 (CYP2C8) и P450 2C9 (CYP2C9). Това трябва да се има предвид при употреба на този лекарствен продукт при пациенти, които получават субстрати на CYP2C8 (включително амиодарон, амодиаквин, хлороквин, флувастатин, паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид и тораземид) и субстрати на CYP2C9 (вкл. ибупрофен, толбутамид, глипизид, лосартан, целекоксиб, варфарин и фенитоин).
Антибактериални лекарствени продукти за локално приложение
Локално приложени антибактериални лекарствени продукти (напр. сребърен сулфадиазин или повидон йод) могат да намалят ефикасността на този лекарствен продукт (вж. точка 4.4).
Флуороурацил и винкристин
Бромелаин може да усили действието на флуороурацил и винкристин. Пациентите трябва да бъдат проследявани за повишена токсичност.
ACE-инхибитори
Бромелаин може да усили хипотензивния ефект на ACE-инхибитори, като води до по-голям от очаквания спад на кръвното налягане. Трябва да се следи кръвното налягане при пациенти, приемащи АСЕ-инхибитори.
Бензодиазепини, барбитурати, опиодни аналгетици и антидепресанти
Бромелаин може да усили сънливостта, причинена от някои лекарствени продукти (напр. бензодиазепини, барбитурати, опиодни аналгетици и антидепресанти). Това трябва да се има предвид при прилагане на подобни продукти.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за взаимодействията при деца/юноши.
Бременност
Липсват данни от употребата на концентрат от протеолитични ензими, обогатен с бромелаин, при бременни жени.
Проучванията при животни не са достатъчни за адекватна оценка на потенциала на този лекарствен продукт да повлияе развитието на ембриона/фетуса (вж. точка 5.3).
Понеже безопасната употреба на лекарствения продукт по време на бременност все още не е установена, той не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали концентратът от протеолитични ензими, обогатен с бромелаин или метаболитите му се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови поне за 4 дни след започване на приложението на NexoBrid.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за оценка ефекта на този лекарствен продукт върху фертилитета.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции в сборна популация възрастни от проучвания MW2004, MW2005, MW2008 и MW2010 в рамото на лечение с лекарствения продукт (общо 203 пациенти) са пирексия и болка (с честота съответно 13,3% и 3,9%).
Най-често съобщаваните нежелани реакции в сборната педиатрична популация (0-18 години) (общо 89 пациенти) от проучвания MW2004, MW2008 и MW2012 в рамото на лечение с лекарствения продукт са пирексия и болка (с честота съответно 16,9% и 7,9%).
Списък на нежелани лекарствени реакции до 3 месеца след затваряне на раната в табличен вид
Следните определения се отнасят за използваните по-долу термини за честота:
много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Представените по-долу честоти на нежеланите лекарствени реакции отразяват използването на този лекарствен продукт за отстраняване на есхари от дълбоки частични или в пълна дълбочина изгаряния при схема с използване на локална антибактериална профилактика, препоръчвана аналгезия/анестезия, както и покриване на раната след прилагане на лекарството в продължение на 4 часа с оклузивна превръзка за задържане на този лекарствен продукт върху раната.
Инфекции и инфестации
Чести: Ранева инфекция, включително целулит*
Нарушения на имунната система
Чести: Несериозни алергични реакции, като обрива
С неизвестна честота: Сериозни алергични реакции, включително анафилаксияа
Сърдечни нарушения
Чести: Тахикардия*
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: Раневи усложнения*, локален обрив, локален сърбеж Нечести: Интрадермален хематом
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести: Пирексия/хипертермия* Чести: Локална болка*
*вижте „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу.
а вижте точка 4.4.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Пирексия/хипертермия
В сборната популация възрастни от проучвания MW2004, MW2005, MW2008 и MW2010 с рутинно напояване с антибактериално средство на третираната област преди и след прилагането на този лекарствен продукт (вж. точка 4.2) се съобщава за пирексия, хипертермия и повишена телесна температура при 13,3% от възрастните пациенти, лекувани с този лекарствен продукт, спрямо 9,7% от пациентите, лекувани съгласно стандарта за грижи (standard of care, SOC).
При ранните проучвания без използване на напояване с антибактериално средство (проучвания MW2001 и MW2002) за пирексия или хипертермия се съобщава при (лекувани с този лекарствен продукт спрямо SOC): 35,1% спрямо 8,6% от възрастните пациенти.
В сборната педиатрична популация от проучвания MW2004, MW2008 и MW2012 с рутинно напояване с антибактериално средство преди и след лечението за повишена температура/пирексия или хипертермия се съобщава при 16,9% от пациентите, лекувани с този лекарствен продукт, спрямо 9,3% от пациентите, лекувани съгласно SOC.
Локална болка
В сборната популация възрастни пациенти от проучвания MW2004, MW2005, MW2008 и MW2010, при които е приложено профилактично обезболяване (както е посочено в точка 4.2), за свързани с болка НС се съобщава при 3,9% от пациентите, лекувани с този лекарствен продукт спрямо 3,5% от пациентите, лекувани съгласно SOC.
При ранните проучвания преди въвеждането на превантивни действия (Проучвания MW2001 и MW2002), включващи възрастни пациенти, при които обезболяване е давано при нужда, за болка се съобщава при 23,4% от пациентите, лекувани с този лекарствен продукт, и при 5,7% в групата на лечение съгласно SOC.
В сборната педиатрична популация от проучвания MW2004, MW2008 и MW2012 (след въвеждането на превантивни действия) за болка се съобщава при (лекувани с този лекарствен продукт спрямо SOC): 7,9% спрямо 9,3% от пациентите.
Ранева инфекция
В сборните проучвания при възрастни с рутинно напояване с антибактериално средство на третираната област преди и след приложението на лекарствения продукт (проучвания MW2004, MW2005, MW2008 и MW2010) честотата на ранева инфекция е по-висока в групата на лечение съгласно SOC: 5,9% в групата на лечение с лекарствения продукт спрямо 6,3% в групата на лечение съгласно SOC, а честотата на целулит е 1,1% спрямо 0,6% съответно в групата на лечение с лекарствения продукт спрямо групата на лечение съгласно SOC.
В сборната педиатрична популация от проучвания MW2004, MW2008 и MW2012 за ранева инфекция се съобщава при 1,1% от пациентите на лечение с лекарствения продукт спрямо 8,1% от пациентите на лечение съгласно SOC.
Раневи усложнения
Съобщенията за раневи усложнения включват следните: увеличаване на дълбочината на раната, изсъхване на раната, повторно отваряне на раната, загуба на присадката/неуспех на присадката. В сборната популация възрастни от проучванията фаза 2 и 3, включително проучванията преди и след въвеждането на напояване с антибактериално средство (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 и MW2010), включващи 280 пациенти, лекувани с този лекарствен продукт и 179 пациенти, лекувани съгласно SOC, се съобщава за следните честоти (лекарствен продукт спрямо SOC): ранево усложнение: 3,2% спрямо 1,7%, разлагане на увредената тъкан на раната: 1,1% спрямо 0,6%, неуспех/загуба на кожната присадка: 2,9% спрямо 2,2%.
Само в сборната педиатрична популация от проучвания MW2004, MW2008 и MW2012 за ранево усложнение се съобщава със сходна честота (лекарствен продукт спрямо SOC): 5,6% спрямо 5,8%, неуспех/загуба на кожната присадка при лечение с този лекарствен продукт спрямо лечение съгласно SOC: 1,1% спрямо 2,4%.
Тахикардия
В сборната популация възрастни от проучвания фаза 2 и 3 (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 и MW2010) 2,9% от пациентите са получили тахикардия, близка по време до лечението с този лекарствен продукт. Няма съобщения за тахикардия в рамената на лечение съгласно SOC и с гел носител.
В сборната педиатрична популация от проучвания MW2004, MW2008 и MW2012 за тахикардия се съобщава с по-малка честота при пациентите, лекувани с лекарствения продукт (1,1%), в сравнение с пациентите, лекувани съгласно SOC (3,5%).
Трябва да се имат предвид други възможни причини за тахикардия (напр. общо състояние на изгарянето, процедури, причиняващи болка, повишена температура и дехидратация).
Педиатрична популация
Опитът от клиничните изпитвания при педиатрични пациенти (новородени до 18-годишна възраст) включва употреба на лекарствения продукт в специално SOC-контролирано проучване (MW2012), при което 69 пациенти са с експозиция на този лекарствен продукт (възрастов диапазон новородени-18 години; вижте 5.1 за възрастовото разпределение), и употреба при педиатрични пациенти в проучванията MW2004 и MW2008, в които са включени съответно
17 и 3 педиатрични пациенти (възрастов диапазон 4-17 години).
Като цяло профилът на безопасност при педиатричните пациенти е сходен с профила на безопасност при възрастни.
Поради ниския брой на съобщените нежелани реакции във всяка възрастова група, не е възможно да бъдат направени валидни заключения относно свързаните с възрастта разлики в профила на безопасност.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Лечението с концентрат от протеолитични ензими, обогатен с бромелаин, приготвен в съотношение прах:гел 1:5 (0,16 g на g в смесения гел) при пациенти с дълбоки изгаряния (частични и/или в цяла дълбочина) в рамките на клинично проучване не води до значими разлики по отношение на безопасността в сравнение с лечение с концентрат от протеолитични ензими, обогатен с бромелаин, приготвен в съотношение прах:гел 1:10 (0,09 g на 1 g в смесения гел).
Фармакологични свойства - NexoBrid 2 g
Фармакотерапевтична група: Препарати за лечение на рани и язви, протеолитични ензими; ATC код: D03BA03.
Механизъм на действие
Сместа от ензими в този лекарствен продукт разтваря есхари в рани от изгаряния. Не са установени специфичните компоненти, осъществяващи този ефект. Основната съставка е стеблен бромелаин.
Клинична ефикасност и безопасност
В хода на клиничното разработване общо 536 пациенти са били лекувани с концентрат от протеолитични ензими, обогатен с бромелаин.
Проучване DETECT (MW2010-03-02) - (фаза 3b)
Това е рандомизирано, контролирано, заслепено за оценителя проучване с три рамена, сравняващо този лекарствен продукт, лечение съгласно стандарта за грижи (SOC) и лечение с гел носител, при възрастни участници с дълбоки термични изгаряния в частична (DPT) и/или в пълна (FT) дълбочина. SOC включва както хирургични, така и нехирургични методи за отстраняване на есхарата по преценка на изследователите.Участниците в рамената на лечение с лекарствения продукт и с гел носител, при които есхарата е останала след периода на локално лечение, са лекувани съгласно SOC.
Общо 175 участници са рандомизирани в съотношение 3:3:1 (този лекарствен продукт: SOC:гел носител) и 169 участници са лекувани. Средната възраст е 41 години, 70% от участниците са мъже и 30% са жени.
В проучването са включени шестнадесет пациенти на възраст ≥ 65 години (9,1%): седем (7) (9,3%) пациенти в рамото на лечение с лекарствения продукт, 5 (6,7%) пациенти в рамото на лечение съгласно SOC и 4 (16%) пациенти в рамото на лечение с гел носител. Участниците имат една или повече таргетни рани (target wounds, TW), които трябва да бъдат лекувани за отстраняване на есхарата. Средният процент BSA на всички TW на участник е 6,1%. Повечето участници (82%) имат една до две TW.
Първичната крайна точка е честотата на пълно отстраняване (> 95%) на есхарата в сравнение с гел носител. Вторичните крайни точки включват времето до пълно отстраняване на есхарата, честотата на хирургична ексцизия, както и кръвозагубата, свързана с дебридман, в сравнение със SOC. Времето до пълно затваряне на раната, дългосрочният козмезис и функционалните измервания чрез Модифицираната скала Ванкувър за оценка на белезите (Modified Vancouver Scar Scale, MVSS) след 12-месечния период на проследяване са анализирани като крайни точки за безопасност.
Честота на пълно отстраняване на есхарата в проучването DETECT
| NexoBrid(ОЕ/N) | Гел носител (ОЕ/N) | P-стойност | |
| Честота на пълно отстраняван е наесхарата | 93,3% (70/75) | 4,0% (1/25) | p < 0,0001 |
ОЕ=отстраняване на есхарата
В сравнение със SOC този лекарствен продукт води до значимо намаляване на честотата на хирургично отстраняване на есхарата (тангентна/минимална/авулзивна/Versajet и/или дермабразивна ексцизия), времето до пълно отстраняване на есхарата и действителната кръвозагуба, свързана с отстраняването на есхарата, както е показано по-долу. Сходна ефикасност за отстраняване на есхарата е наблюдавана при популацията в старческа възраст.
Честота на хирургична ексцизия на есхарата, време до пълно отстраняване на есхарата и кръвозагуба в проучването DETECT
| NexoBrid (N=75) | Стандарт за грижи(N=75) | |
| Честота на хирургична ексцизия(брой участници) | 4,0% (3) | 72,0% (54) |
| Медиана на времето до пълноотстраняване на есхарата | 1,0 ден | 3,8 дни |
| Кръвозагуба, свързана сотстраняване на есхарата | 14,2 ±512,4 ml | 814,5 ±1020,3 ml |
Данни от дългосрочното проследяване (12 и 24 месеца след затваряне на раната)
Проучването фаза 3 (DETECT) включва дългосрочно проследяване за оценка за козмезиса и функцията при визитите за проследяване на12-ия и 24-тия месец. На 12-ия месец оценката на белезите с използване на скора по Модифицираната скала Ванкувър за оценка на белезите (Modified Vancouver Scar Score, MVSS) показва сравними резултати между този лекарствен продукт, SOC и гел носител, със средни скорове съответно 3,70; 5,08 и 5,63. На 24-тия месец средните скорове по MVSS са съответно 3,04; 3,30 и 2,93. Статистическите анализи показват не по-малка ефикасност (предварително определена граница за не по-малка ефикасност (NI) 1,9 точки) на лечението с този лекарствен продукт в сравнение със SOC и доказват, че лечението с този лекарствен продукт няма клинично значим вреден ефект върху козмезиса на белезите от изгаряне и функцията в сравнение с лечението съгласно SOC на 24-тия месец след затваряне на раната.
Измерванията на функционалното състояние и качеството на живот (quality of life, QOL) на
12-ия и 24-тия месец са сходни сред групите на лечение. Средните скорове по скалата за функционална оценка на долните крайници (Lower Extremity Functional Scale, LEFS), средните QuickDASH скорове, оценките на обхвата на движение (range of motion, ROM), както и дългосрочното QOL, измерено с EQ-5D VAS (визуална аналогова скала) и по специфичната за изгаряния кратка скала за оценка на здравословното състояние (Burn Specific Health Scale-Brief, BSHS-B), са сходни сред рамената на лечение.
Безопасност по отношение на сърдечната дейност
В подпроучване за оценка на безопасността по отношение на сърдечната дейност са използвани ЕКГ-тата на до 150 пациенти за оценка на потенциалните ефекти на този лекарствен продукт върху ЕКГ параметрите. Проучването не показва ясен ефект на този лекарствен продукт върху сърдечната честота, PR интервала, QRS продължителността (сърдечна деполяризация) и сърдечната реполяризация (QTc). Няма нови клинично значими морфологични ЕКГ промени, показващи сигнал, будещ безпокойство.
Проучване MW2004 (фаза 3)
Това е рандомизирано, многоцентрово, международно, отворено, потвърдително проучване фаза 3 за оценка на този лекарствен продукт в сравнение със SOC при хоспитализирани пациенти с дълбоки термични изгаряния (в частична и/или в цяла дълбочина), обхващащи от 5 до 30% TBSA, като общо раните от изгаряне не надхвърлят 30% TBSA. Средната третирана област на TW в % TBSA е 5,1±3,5 при този лекарствен продукт и 5,2±3,4 при SOC. Възрастовият диапазон на пациентите, лекувани с този лекарствен продукт, е от 4,4 до
55,7 години. Възрастовият диапазон на пациентите в SOC групата е от 5,1 до 55,7 години.
Съставните първични крайни точки за анализ на ефикасността са:
-
процент на дълбоките рани с частична дълбочина на изгарянията, налагащи ексцизия или дермабразио и
-
процент на дълбоките рани с частична дълбочина на изгарянията, при които е използвана автоприсадка.
Втората съставна първична крайна точка може да бъде оценявана само за дълбоки изгаряния в частична дълбочина, понеже изгарянията в цяла дълбочина винаги налагат използване на присадка.
Данните за ефикасност, получени от това проучване, комбинирани за всички възрастови групи, както и от анализа на подгрупите при деца и юноши са представени по-долу.
| NexoBrid | SOC | p-стойност | |
| Дълбоки рани с изгаряния в частична дълбочина, които изискват ексцизия/дермабразио (хирургична обработка) | |||
| Брой рани | 106 | 88 | |
| % на рани, изискващихирургична намеса | 15,1% | 62,5% | <0,0001 |
| % от площта на раната, обработена с ексцизия илидермабразио1 (средна ± CO) | 5,5% ± 14,6 | 52,0% ± 44,5 | <0,0001 |
| Дълбоки рани с изгаряния в частична дълбочина, с присадка* | |||
| Брой рани | 106 | 88 | |
| % на раните с присадка | 17,9% | 34,1% | 0,0099 |
| % от площта на раната, покрита с присадка (средна ±CO) | 8,4% ± 21,3 | 21,5% ± 34,8 | 0,0054 |
| Дълбоки рани от изгаряния в частична и/или в пълна дълбочина, които изискват ексцизия/дермабразио (хирургична обработка) | |||
| Брой рани | 163 | 170 | |
| % на раните, изискващихирургична обработка | 24,5% | 70,0% | <0,0001 |
| % от площта на раната, обработена с ексцизия илидермабрзио1 (средна ± CO) | 13,1% ± 26,9 | 56,7% ± 43,3 | <0,0001 |
| Време до пълно затваряне на раната (време от ФИС**) | |||
| Брой пациенти2 | 70 | 78 | |
| Дни до затваряне на последната рана (средна ±CO) | 36,2 ± 18,5 | 28,8 ± 15,6 | |
| Време до успешно отстраняване на есхара | |||
| Брой пациенти | 67 | 73 | |
| Дни (средна ± CO) отинформираното съгласие | 0,8 ± 0,8 | 6,7 ± 5,8 | |
| Пациенти, за които не сесъобщава да имат успешно отстраняване на есхара | 7 | 8 | |
1 Измерени при първата намеса, ако е имало повече от една хирургична намеса.
2 Всички рандомизирани пациенти, за които има данни за напълно затваряне на раните.
* Крайната точка може да се оцени само за дълбоки рани в частична дълбочина без области с изгаряне в пълна дълбочина, понеже изгарянията в пълна дълбочина винаги налагат използване на присадка.
** Формуляр за информирано съгласие
Данни от дългосрочно проследяване
Образуването на белези и качеството на живот в дългосрочен план при възрастни и деца, участвали в проучването MW2004, са оценени в едно неинтервенционално, заслепено за оценителя продължение на проучването MW2004.
Включената популация от 89 участници, включващи 72 възрастни и 17 педиатрични участници
(<18 години), е представителна за популацията в проучване MW2004.
Оценката на белезите на 2-5 години с използване на MVSS показва сравними резултати между групите в проучването със среден пълен общ скор 3,12 спрямо 3,38, съответно при лекарствения продукт спрямо SOC (p=0,88).
QOL е оценено при възрастни с използване на SF-36 въпросника. Средните скорове за различните параметри са сходни и в двете групи. Общият скор за физикалната компонента (съответно 51,1 спрямо 51,3) и общият скор за менталната компонента (съответно 51,8 спрямо 49,1) са сравними между двете групи.
Педиатрично проучване MW2012 (CIDS)
Това проучване е рандомизирано (1:1), открито, SOC-контролирано проучване с паралелни групи при 145 хоспитализирани участници (на възраст 0-18 години) с дълбоки частични и в пълна дълбочина термични изгаряния, засягащи 1% до 30% от общата телесна повърхност (средна повърхност на TW: 5,57% TBSA). Участниците са рандомизирани на лечение с този лекарствен продукт (2 g прах в 20 g гел на 180 cm2 за 4 час) или съгласно SOC (процедури за хирургично и/или нехирургично отстраняване на есхарата). Има три съвместни първични крайни точки: медианата на времето до пълно отстраняване на есхарата, % на хирургично ексцизираната ранева повърхност и козмезиса и функционалното състояние на кожата на
12-тия месец след затваряне на раната (скор по Модифицираната скала Ванкувър за оценка на белезите (Modified Vancouver Scar Scale)). Демографските данни и основните резултати са дадени в таблицата по-долу.
Общо 145 пациенти са рандомизирани и включени в цялата анализирана група (full analysis set, FAS): 72 в рамото на лечение с лекарствения продуктa и 73 в рамото на лечение съгласно SOC. От тях 139 (95,9%) пациенти са лекувани и включени в групата за анализ за безопасност (safety analysis set, SAS): 69 (95,8%) в рамото на лечение с лекарствения продукт и 70 (95,9%) в рамото на лечение съгласно SOC
Възрастовото разпределение е, както следва (лекарствен продукт спрямо SOC): 0-11 месеца: 4 спрямо 4, 12-23 месеца: 19 спрямо 18, 24 месеца–3 години: 15 спрямо 15, 4-11 години:
25 спрямо 25 и 12-18 години: 9 спрямо 11.
Като цяло възрастта на пациентите, етническата принадлежност, ръстът, теглото и индексът на телесната маса (body mass index, BMI) са сходни между рамената на лечение . На ниво пациент, средният % TBSA на TW е 5,85% при пациентите в рамото на лечение с лекарствения продукт спрямо 5,30% в рамото на лечение съгласно SOC.
Резултати за ефикасност:
В сравнение със SOC лечението с лекарствения продукт води до значително по-малка медиана на времето до пълно отстраняване на есхарата, значително по-малък среден процент на хирургично ексцизираната раневата повърхност за отстраняване на есхарата. Пациентите, лекувани с този лекарствен продукт, имат по-малко хирургични ексцизии в сравнение със SOC. (вж. таблицата)
Дългосрочни резултати (на 12-ия месец)
По отношение на козмезиса и функционалното състояние, оценени на 12-ия месец с измерване чрез MVSS, е демонстрирана не по-малка ефикасност на лечението с лекарствения продукт в
сравнение със SOC (p-стойност < 0,0001), като е използвана граница за не по-малка ефикасност 1,9.
Педиатрично проучване MW2012 (CIDS)
| NexoBrid(N = 72) | SOC(N = 73) | p-стойност | |
| Възраст (средна с-ст, SD) | 5,71 (4.84) | 5,83 (4,91) | |
| Резултати | |||
| Време до пълно отстраняване на есхарата | |||
| Медиана, дни (FAS) | 0,99 | 5,99 | 0,0008 |
| Процент на хирургично ексцизираната ранева повърхност (FAS) | |||
| Средно ± SD (FAS) | 1,5 ± 12,13 | 48,1 ± 46,58 | < 0,0001 |
| MVSS на 12-тия месец | |||
| Средно ± SD (FAS) | 3,83 ± 2,876 | 4,86 ± 3,256 | < 0,0001(Показана не по-малка ефикасност) |
| Честота на хирургична ексцизия (%) | |||
| Съотношение и брой на пациентите, нуждаещи се от хирургична ексцизияза отстраняване на есхарата (FAS)* | 8,33 | 64,38 | |
| Средно време до пълно затваряне на раната – наблюдавани данни (дни) | |||
| Средно ± SD (FAS) | 28,65 ± 16,56 | 27,74 ± 18,154 | |
*В подгрупов анализ по възрастови групи превъзходството на този лекарствен продукт над SOC е демонстрирано последователно във всяка възрастова група.
Средната промяна в хемоглобина след процедури за отстраняване на есхарата, както на ниво пациент, така и на ниво процедура, е по-малка при пациентите, лекувани с лекарствения продукт, в сравнение с лечение съгласно SOC.
Време до постигане на пълно затваряне на раната
Времето до постигане на пълно (> 95%) затваряне на раната на ниво TW е сравнимо между рамената на лечение с този лекарствен продукт и съгласно SOC. В сборната популация възрастни медианата на времето до пълно затваряне на раната, изчислена по метода на Kaplan‑ Meier (клъстерирани данни от TW при един пациент), е (този лекарствен продукт [N=280] спрямо SOC [N=179]): съответно 32 (95% CI: 29,0-34,0) дни спрямо 28 (95% CI: 24,0-29,0) дни. В сборната педиатрична популация времето до постигане на пълно (> 95%) затваряне на раната на ниво TW е сравнимо в рамената на лечение с лекарствения продукт и съгласно SOC. Медианата на времето, изчислена по метода на Kaplan‑Meier, е (този лекарствен продукт [N=89] спрямо SOC [N=86]): съответно 31 (95% CI: 27,0-36,0) дни спрямо 31 (95% CI:
24,0-37,0) дни.
Резултатите и от двете популации потвърждават не по-малката ефикасност на лекарствения продукт в сравнение със SOC на базата на 7-дневна граница за не по-малка ефикасност.
Популация възрастни
Абсорбция
Експлораторни фармакокинетични анализи са извършени при една подгрупа пациенти, лекувани с този лекарствен продукт, които са участвали в проучване MW2010 (DETECT).
Доказателства за системна експозиция са наблюдавани при всички пациенти след локално приложение на този лекарствен продукт. Обикновено той изглежда се абсорбира бързо, с медиана на стойността на Tmax 4,0 часа (продължителност на приложението на лекарството). Експозиция на този лекарствен продукт с измерими серумни концентрации се наблюдава до 48 часа след приложението на дозата.
Резултатите за експозицията от проучване MW2010 са описани в таблицата по-долу.
Не всички пациенти имат стойности над 4 часа, като така стойностите на AUClast при някои пациенти покриват само 4-часова експозиция спрямо 48-часова експозиция при други пациенти.
Има статистически значима корелация между стойностите на серумната Cmax и AUC0-4 и дозата или % TBSA, предполагащи зависимо от дозата/третираната площ увеличаване на експозицията. Дълбочината на третираната с лекарствения продукт рана има пренебрежимо влияние върху системната експозиция.
Обобщение на ФК параметри*, измерени при всички пациенти от проучване MW2010
| ID на проучва- нето | N | TmaxМедиана (диапазон) (h) | Cmax (ng/ml) | Cmax/доза (ng/ml/g) | AUC0-4(h*ng/ml) | AUC0-4/доза (h*ng/ml/g) | AUClast (h*ng/ml) | AUClast/доза (h*ng/ml/g) |
| MW2010 | 21 | 4,0 (0,50 - 12) | 200±184(мин.=30,7)(макс.=830) | 16,4±11,9 | 516±546 | 39,8±29,7 | 2500±2330 | 215±202 |
*Стойностите са съобщени като средна стойност ± SD, с изключение на Tmax, съобщено като медиана (мин.-макс.).
AUClast=площ под кривата концентрация-време до последната времева точка на измерима стойност, AUC0-4=площ под кривата концентрация-време от нулевия момент до време 4 h, Cmax=максимална наблюдавана концентрация, Tmax=време, при което се наблюдава максимална концентрация
Разпределение
Според съобщение в литературата, приблизително 50% от бромелаина в плазмата се свързва с човешките плазмени антипротеинази α2-макроглобулин и α1-антихимотрипсин.
Елиминиране
Средните стойности на елиминационния полуживот варират между 12 и 17 часа, което потвърждава намалената наличност в серума на 72-ия час след третирането.
При оценката повечето пациенти нямат измерими концентрации след 72 часа. Педиатрична популация
Експлораторни фармакокинетични анализи са проведени при едно ФК подпроучване на проучване MW2012 (CIDS). Направени са анализи на серумната концентрация на лекарствения продукт спрямо времеви данни.
Кръвни проби за ФК анализ са събрани от 16 пациенти, лекувани с лекарствения продукт. Всички пациенти са лекувани с еднократно приложение.
Доказателства за системна серумна експозиция са наблюдавани при всичките 16 пациенти, за които има налични проби за ФК анализ. Концентрациите се увеличават относително бързо с
медиана на стойностите на Tmax между 2 до 4 часа, съответстващи на периода на локално приложение.
Системната експозиция на лекарствения продукт е в корелация с локално приложената доза. Резултатите от експозицията са дадени в таблицата по-долу.
| (Възр. група -години) | N* | Tmax (h) | Cmax (ng/ml) | Cmax/доза (ng/ml/g) | AUC 0-4(h*ng/ml) | AUC 0-4/доза(h*ng/ml/g) | AUCпосл. (h*ng/ml) | AUCпосл./доза (h*ng/ml/g) | ||
| < 2 | 2 | 2,00 | 200 | 66,7 | 476 | 159 | 876 | 292 | ||
| 4-11б | 5 | 4,0 (2,0-4,0) | 205±169 | 32,8±23,9 | 416±259 | 67,9±44,7 | 2240±2220 | 366±350 | ||
| 12-18в | 3 | 4,0 (2,0-4,0) | 180±114 | 19,2±7,50 | 499±315 | 53,3±20,4 | 1560±887 | 174±67,4 | ||
Обобщение на ФК параметри, измерени при пациенти от проучване MW2012
а
* Десет участници са включени в основните ФК анализи.
Елиминиране
При повечето пациенти няма измерими концентрации на лекарствения продукт след 48 часа, като при никой пациент няма измерими концентрации след 72 часа.
