Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор е показан за лечение на пациенти с колоректален карцином в напреднал стадий:

• в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина при пациенти без предходна химиотерапия по повод напреднало заболяване;

• като монотерапия при пациенти, иеповлияни от стандартен терапевтичен режим с 5- флуороурацил.

Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор в комбинация с цетуксимаб е показан за лечение на пациенти с метастатичен колоректален карцином с немутирал (wild-type) KRAS ген, с експресия на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR), които не са били подложени на предварително лечение по повод мегастатично заболяване или след неуспех на включваща иринотекан цитотоксична терапия (вж. точка 5 Л).

Иринотекан Акорд в комбинация с 5-флуороурацил, фолинова киселина и бевацизумаб е показан като първа линия на лечение при пациенти с метастатичен карцином на колона или ректума.

Иринотекан Акорд в комбинация с калецитабин със или без бевацизумаб е показан като първа линия на лечение при пациенти с метастатичен колоректален карцином.

Само за възрастни. Иринотекан Акорд трябва да се въвежда чрез инфузия в периферен или централен венозен път.

Препоръчителна дозировка:

Монотерапия (за лекувани преди това пациенти):

Препоръчителната доза Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор е 350 mg/m², приложена като интравенозна инфузия с продължителност от 30 до 90 минути веднъж на всеки три седмици (вж. точки 4.4 и 6.6).

Комбинирана терапия (за нелекувани преди това пациенти):

Безопасността и ефикасността на иринотекан хидрохлорид 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор в комбинация с 5-флуороурацил (5FU) и фолинова киселина (FA) са определяни в следните терапевтични схеми (вж. точка 5.1):

• Иринотекан хидрохлорид 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор плюс 5FU/FA на всеки две седмици.

Препоръчваната доза Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор е 180 mg/m², приложена еднократно на всеки 2 седмици като интравенозна инфузия с продължителност от 30 до 90 минути, последвана от инфузия на фолинова киселина и 5- флуороурацил.

За дозировката и начина на приложение на комбинацията с цетуксимаб, вижте кратката характеристика на продукта на този лекарствен продукт.

Обикновено се използва същата доза иринотекан като приложената в последните цикли на предходната съдържаща иринотекан схема. Иринотекан не трябва да се прилага по-рано от 1 час след края на инфузията на цетуксимаб.

За дозировката и начина на приложение на бевацизумаб, вижте кратката характеристика на продукта на бевацизумаб.

За дозировката и начина на приложение на комбинацията с калецитабин, вижте точка 5.1 и съответните раздели в кратката характеристика на продукта на калецитабин.

Корекции на дозата:

Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага след адекватно възстановяване от всички нежелани реакции до степен 0 или 1 по скалата NCI-CTC (Общи критерии за токсичност на Националния онкологичен институт) и когато свързаната с лечението диария е напълно овладяна.

При започване на последваща инфузия от терапевтичната схема, при нужда дозата на Иринотекан Акорд и 5FU трябва да се намали в съответствие с най-тежката степен на нежелани реакции, наблюдавани при предходната инфузия. Лечението трябва да се отложи с 1 до 2 седмици, за да се позволи възстановяване от свързаните с него нежелани реакции.

При наличие на следните нежелани реакции, трябва да се предприеме намаляване на дозата с 15 до 20% за Иринотекан Акорд и/или 5FU, когато е приложимо:

• хематологична токсичност (неутропения степен 4, фебрилна неутропения (неутропения степен 3-4 и температура степен 2-4), тромбоиитопения и левкопения (степен 4)),

• нехематологична токсичност (степен 3-4).

Препоръките за промяна на дозата на цетуксимаб, когато се прилага в комбинация с иринотекан, трябва да се спазват съгласно продуктовата информацията за този лекарствен продукт.

В случай на приложение на бевацизумаб в комбинация с Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор /5FU/FA, вижте кратката характеристика на продукта за бевацизумаб за промяна на дозировката му.

При комбинация с капецитабин при пациенти на възраст над 65 години, се препоръчва намаляване на началната доза на капецитабин до 800 mg/m² два пъти дневно, в съответствие с кратката характеристика на капецитабин. Вижте също и препоръките за промяна на дозата при комбинирано лечение, дадени в кратката характеристика на продукта капецитабин.

Продължителност на лечението:

Лечението с Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор трябва да продължи до появата на обективна прогресия на заболяването или на недопустима токсичност.

Специални популация:

Пациенти с нарушена чернодробна функция:

При монотерапия: Началната доза на Иринотекан Акорд трябва да се определи съобразно стойността на билирубин в кръвта (до 3 пъти над горната граница на нормата (ULN)) при пациенти с функционален статус ≤ 2. При тези пациенти с хипербилирубинемия и протромбиново време, удължено с над 50%, клирънсът на иринотекан е понижен (вж. точка 5.2) и следователно рискът от хематологична токсичност е повишен. Поради това при тази група пациенти трябва да се извършва ежеседмично проследяване на пълната кръвна картина.

• При пациенти с билирубин до 1,5 пъти над горната граница на нормата (ULN), препоръчителната доза Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор е 350 mg/m²,

• При пациенти с билирубин, варираш от 1,5 до 3 пъти ULN, препоръчителната доза Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор е 200 mg/m²,

• Пациенти с билирубин над 3 пъти ULN не трябва да бъдат лекувани с Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор (вж. точки 4.4).

Няма налични данни за пациенти с увреждане на черния дроб, лекувани с иринотекан в комбинирана терапия.

Пациенти с нарушена бъбречна Функция:

Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор не се препоръчва за употреба при пациенти с нарушена функция на бъбреците, тъй като не са провеждани проучвания в тази популация (вж. точки 5.2).

Пациенти в старческа възраст:

Не са провеждани специфични фармакокинетични проучвания при пациенти в старческа възраст. Въпреки това, в тази група дозата трябва да бъде внимателно подбрана, поради по- голямата честота на понижение на биологични функции при тях. Тази популация трябва да бъде подложена на по-интензивно наблюдение (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на иринотекан при деца все още не са установени. Няма налични данни.

Начин на приложение

Преди работа или приложение на лекарствения продукт трябва да бъдат взети предпазни мерки.

Иринотекан концентрат за инфузионен разтвор е цитотоксичен. За информация относно разреждане и специални предпазни мерки при изхвърляне и работа вижте точка 6.6.

• Хронично възпалително заболяване на червата и/или чревна непроходимост (вж. точка 4.4).

• Реакции на свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Кърмене (вж. точка 4.6).

• Билирубин > 3 пъти горната граница на нормата (вж. точка 4.4).

• Тежка костномозъчна недостатъчност.

• Физикален статус по СЗО > 2.

• Едновременно приложение с жълт кантарион (вж. точка 4.5).

• Живи атенюирани ваксини (вж. точка 4.5).

За допълнителни противопоказания на цетуксимаб, бевацизумаб или капецитабин вижте продуктовата информация на тези лекарствени продукти.

Употребата на Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор трябва да бъде ограничена до отделения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия и трябва да се извършва само под надзора на лекар, квалифициран в приложението на противоракова химиотерапия.

Като се има предвид естеството и честотата на нежеланите реакции, Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор трябва да се предписва само ако очакваните ползи превишават възможните терапевтични рискове в следните случаи:

• при пациенти с рисков фактор, особено тези с функционален статус по СЗО = 2.

• в някои редки случаи, когато се прецени, че е малко вероятно пациентите да спазват препоръките по отношение на поведението при настъпване на нежелани реакции (необходимостта от незабавно и продължително антидиарийно лечение, комбинирано с прием на много течности в началото на късната диария). При тези пациенти се препоръчва внимателно наблюдение в болнични условия.

Когато Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор се прилага като монотерапия, обичайната схема на лечение е веднъж на 3 седмици. При пациенти, които изискват по-стриктно проследяване или които са изложени на риск от тежка неутропения, може обаче да се има предвид ежеседмичен режим иа дозиране (вж. точка 5,1).

Късна диария

Пациентите трябва да бъдат наясно с риска от появата на късна диария, настъпваща след повече от 24 часа след приложение на Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор, както и по всяко време преди следващия цикъл. При монотерапия средното време за появата на първите воднисти изпражнения е на 5-ия ден след инфузия на иринотекан. Пациентите трябва бързо да информират лекаря за възникването й и незабавно да се започне подходящо лечение.

Пациенти с повишен риск от диария са тези, при които е провеждана предходна лъчетерапия иа корем/таз, тези с изходна левкоцитоза, както и тези с функционален статус > 2 и жени. Ако не се лекува правилно, диарията може да бъде опасна за живота, особено ако пациентът е със съпътстваща неутропения.

При поява на първите воднисти изпражнения, пациентът трябва веднага да започне да приема големи количества напитки, съдържащи електролити, както и подходящо антидиарийно лечение. Това антидиарийно лечение ще бъде предписано от отделението, в което се провежда лечението с иринотекан. След изписване от болницата, пациентите трябва да се снабдят с предписаните лекарствени продукти, така че да могат да лекуват диарията веднага след възникването й. Освен това те трябва да информират лекуващия си лекар или отделението, в което се извършва лечението с иринотекан, когато/ако се появи диария.

Препоръчваното понастоящем антидиарийно лечение се състои от високи дози лоперамид (4 mg за първи прием и след това 2 mg на всеки 2 часа). Това лечение трябва да продължи 12 часа след последните воднисти изпражнения и не трябва да бъде променяно. В никакъв случай лоперамид не трябва да се прилага за повече от 48 последователни часа при тези дози, поради риск от паралитичен илеус, нито за по-малко от 12 часа.

В допълнение към противодиарийното лечение трябва да се назначи профилактично широкоспектърен антибиотик, когато диарията е свързана с тежка неутропения (брой на неутрофилите <500 клетки/mm³).

В допълнение към антибиотичното лечение се препоръчва хоспитализация за овладяване на диарията в следните случаи:

• Диария, свързана свисока температура;

• Тежка диария (изискваща интравенозна хидратация);

• Диария, продължаваща повече от 48 часа след започване на лечение с високи дози лоперамид.

Лоперамид не трябва да се дава профилактично дори при пациенти, които са получили късна диария при предходни цикли.

При пациенти, прекарали тежка диария, се препоръчва намаляване на дозата за следващите цикли (вж. точка 4.2).

Хематология

В клинични проучвания, честотата на неутропения степен 3 и 4 по NCI СТС е била значително по-висока при пациентите, които са били подложение на предходна лъчетерапия на корема/таз,

отколкото при тези, които не са получили такова облъчване. Пациенти с изходен серумен общ билирубин от 1,0 mg/dL или повече също са имали значително по-голяма вероятност от поява на неутропения от степен 3 или 4 при първия цикъл, отколкото тези с нива на билирубин, които са били по-ниски от 1,0 mg/dl.

По време на лечение с Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор, се препоръчва ежеседмично мониториране на пълната кръвна картина. Пациентите трябва да бъдат наясно с риска от неутропения и значението на повишената температура, Фебрилна неутропения (температура > 38°С и брой на неутрофилите < 1000 клетки/mm³) трябва спешно да се лекува в болница с интравенозно приложение на широкоспектърни антибиотици.

При пациенти, които са получили тежки хематологични реакции, се препоръчва намаляване на дозата за следващите цикли (вж. точка 4.2).

Налице е повишен риск от инфекции и хематологична токсичност при пациенти с тежка диария. При пациенти с тежка диария е необходимо да се изследва пълната кръвна картина.

Увреждане на черния дроб

Изследване на функцията на черния дроб трябва да се извършват преди започване на лечението и преди всеки цикъл.

Изисква се ежеседмично мониториране на пълната кръвна картина при пациенти с билирубин, вариращи от 1,5 до 3 пъти ULN, поради намаляване на клирънса на иринотекан (вж. точка 4.3.

Гадене и повръщане

Преди всяко лечение с Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор се препоръчва профилактично прилагане на антиеметици. Гаденето и повръщането са често съобщавани симптоми. Пациенти с повръщане, свързано с късна диария, трябва да бъдат хоспитализирани възможно най-рано за лечение.

Остър холинергнчен синдром

Ако възникне остър холинергнчен синдром (дефиниран като ранна диария и различни други признаци и симптоми като изпотяване, коремни спазми, сълзене, миоза и слюноотделяне), е необходимо да се приложи атропин сулфат (0,25 mg подкожно),освен ако не е клинично противопоказан (вж. точка 4.8).

Тези симптоми могат да се наблюдават по време на или непосредствено след инфузията на иринотекан, и се смята, че са свързани с антихолинестеразната активност на иринотекан, като се очаква да се появяват по-често при по-високи дози иринотекан.

Към пациенти с астма трябва да се подхожда внимателно. При пациенти, които са получавали остър и тежък холинергнчен синдром, се препоръчва профилактично приложение на атропин сулфат с последващите дози Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор.

Дихателни нарушения

Интерстициална белодробна болест, изявяваща се като белодробни инфилтрати, не се среща често по време на лечението с иринотекан. Интерстициалната белодробна болест може да бъде фатална. Рисковите фактори, вероятно свързани с развитието на интерстициалната белодробна болест, включват използването на пневмотоксични лекарствени продукти, лъчетерапия и колонии-стимулиращи фактори. Пациенти с рискови фактори трябва да бъдат внимателно наблюдавани за дихателни симптоми преди и по време на лечението с иринотекан.

Екстравазация

Въпреки че иринотекан не е изразен везикант, трябва да бъдат взети мерки, за да се избегне екстравазация, и мястото на инфузията трябва да бъде наблюдаван за симптоми на екстравазация. Ако възникне екстравазация, се препоръчва промиване на участъка и прилагане на лед.

Старческа възраст

Поради по-високата честота на понижени биологични функции, по-специално функцията на черния дроб, при пациенти в старческа възраст, изборът на доза Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прави с повишено внимание в тази популация (вж. точка 4.2).

Хронично възпалително заболяване на червата и/или запушване на червата

Пациентите не трябва да бъдат лекувани с Иринотекан Акорд, докато не се преодолее чревната непроходимост (вж. точка 4.3).

Бъбречна функция

Наблюдавани са покачване на серумния креатинин или уреята в кръвта . Има случаи на остра бъбречна недостатъчност. Тези събития обикновено се дължат на усложнения на инфекция или дехидратация, свързани с гадене, повръщане или диария. Също са били докладвани редки случаи на нарушена бъбречна функция, поради синдром на туморен лизис.

Лъчетерапия

Пациенти, които преди това са били подложение на лъчетерапия на таза/коремната област са изложени на повишен риск от миелосулресия след приложението на иринотекан. Лекарите трябва да са внимателни при лечение на пациенти с предварително облъчване (например > 25% облъчване на костния мозък и в рамките на 6 седмици преди да започване на лечението с иринотекан). За тази популация може да се приложи адаптиране на дозата (вж точка 4.2).

Сърдечни нарушения

След лечение с иринотекан са били наблюдавани миокардни исхемични събития, предимно при пациенти с подлежащо сърдечно заболяване, други известни рискови фактори за сърдечно заболяване или предходна цитотоксична химиотерапия (вж. точка 4.8).

Следователно пациентите с известни рискови фактори трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да бъдат предприети действия, за да се направи опит да се сведат до минимум всички подлежащи на промяна рискови фактори (т.е. тютюнопушене, хипертония и хиперлипидемия).

Съдови нарушения

Иринотекан рядко е бил свързан с тромбоемболични събития (белодробна емболия, венозна тромбоза, и артериална тромбоемболия) при пациенти с множество рискови фактори, в допълнение към подлежащото раково заболяване.

Други

Наблюдавани са нечести случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или циркулаторна недостатъчност при пациенти с епизоди на дехидратация, свързана с диария и/или повръщане, или сепсис.

Жените с детероден потенциал и мъжете трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 1, съответно 3 месеца след спиране на лечението.

Едновременното приложение на иринотекан със силен инхибитор (напр. кетоконазол) или индуктор (напр. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) на CYP3A4 може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий за ml, т.е. по същество не съдържа натрий.

Пациентите с редки наследствени проблеми на фруктозна непоносимост, не трябва да използват това лекарство.

Едновременната употреба е противопоказана (вж, точка 4.3)

Ваксина срехцу жълта треска: Риск от фатална генерализирана реакция към ваксините.

Жълт кантарион: Намаляване на плазмените нива на активния метаболит на иринотекан, SN- 38. В малко фармакокинетично проучване (n = 5), при което иринотекан 350 mg/m² се прилага едновременно с жълт кантарион (Hypericum perforatum) 900 mg, се наблюдава 42% понижаване на плазмените концентрации на активния метаболит на иринотекан, SN-38. Поради това, жълтият кантарион не трябва да се прилага с иринотекан.

Живи атенюирани ваксини: Опасност от генерализирана реакция към ваксини, възможно фатална. Едновременната употреба е противопоказана по време на лечение с иринотекан и в продължение на 6 месеца след преустановяване на химиотерапията. Убити или инактивирани ваксини могат да се прилагат, обаче отговорът към такива ваксини може да бъде намален.

Едновременната употреба не се препоръчва

Едновременното приложение на иринотекан със силни инхибитори или индуктори на цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4) може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. точка 4.4):

Лекарствени продукти, силно индуциращиCYP3A4н/илиUGT1A1 (напр. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин):

Риск от намалена експозиция на иринотекан, SN-38 и SN-38 глюкуронид и редуцирани фармакодинамични ефекти. Няколко проучвания са показали, че едновременното прилагане на СYРЗА4-индуциращи антиконвулсанти води до понижена експозиция на иринотекан, SN-38 и SN-38 глюкуронид, и редуцирани фармакодинамични ефекти. Ефектите на такива антиконвулсанти се отразяват чрез намаляване на AUC на SN-38 и SN-38G с 50% или повече. В допълнение към индукцията на CYP3A4 ензими, повишената глюкуронизация и повишената жлъчна екскреция могат да играят роля при намаляване на експозицията на иринотекан и неговите метаболити. Допълнително с фенитоин: Риск от обостряне на гърчове в резултат на намаляването на резорбцията на фенитоин в храносмилателния тракт от цитотоксични лекарствени продукти.

Силни инхибитори наCYP3A4: (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, протеазни инхибитори, кларитромицин, еритромицин, телитромицин):

Едно проучване показва, че едновременното приложение на кетоконазол води до намаляване на AUC на АРС от 87% и повишение на AUC на SN-38 с 109%, в сравнение със самостоятелно приложен иринотекан.

Инхибитори наUGT1А1 (напр. атазанавир, кетоконазол, регофениб):

Риск от увеличаване на системната експозиция на SN-38, активния метаболит на иринотекан. Лекарите трябва да вземат това предвид, ако комбинацията е неизбежна.

Други инхибитори наCYP3A4: (напр. кризотиниб, иделализмб):

Риск от увеличаване на токсичността на иринотекан, дължащ се на понижаване на метаболизма на иринотекан от кризотиниб или иделализиб.

Повишено внимание при употреба

Антагонисти на витамин К: Повишен риск от хеморагия и тромботични събития при туморни заболявания. Ако е показан антагонист на витамин К, се изисква повишена честота при мониторинга на INR (Международно нормализирано отношение).

Едновременна употреба, която трябва да се вземе предвид

Имунодепресанти: (напр. циклоспорин, такролимус); Прекомерна имуносупресия с риск от л имфопрол иферация.

Невромускулниблокери: Не може да се изключи взаимодействието между иринотекан и невромускулни блокери. Тъй като Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор има антихолинестеразна активност, лекарствените продукти с антихолинестеразна активност могат да удължат невромускулните блокиращи ефекти на суксаметониума и нервномускулната блокада на недеполяризиращите лекарствени продукти може да бъде антагонизирана.

Други комбинации

S-флуороурацил/фолинова киселина: Едновременното приложение на 5-флуороурацил/ фолинова киселина в комбинирания режим, не променя фармакокинетиката на иринотекан.

Бевацизумаб: Резултатите от проучване, изследващо лекарствените взаимодействия, не показват значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетиката на иринотекан и активния му метаболит SN-38. Все пак, това не изключва възможността за евентуално повишаване на токсичността, поради фармакологичните им свойства.

Цетукснмаб: Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб или обратното.

Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени

Жените с детероден потенциал и мъжете трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 1 месец, и съответно 3 месеца след лечението.

Няма данни за употребата на иринотекан при бременни жени. Иринотекан е доказано ембриотоксичен и тератогенен при животни (вж. точка 5.3). Ето защо, въз основа на резултатите от проучвания при животни н механизма на действие на иринотекан, това вещество не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо.

При кърмещи плъхове в кърмата е бил открит иринотекан, белязан с ¹⁴С. Не е известно дали иринотекан се отделя в човешката кърма. Следователно, поради потенциала за нежелани реакции при кърмачетата, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с иринотекан (вж. точка 4.3).

Няма данни за влиянието на иринотекан върху фертилитета при хора. При животни са документирани нежелани реакции на иринотекан върху фертилитета на потомството (вж. точка 5.3).

Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор има умерено влияние върху способността за шофиране и работо с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за възможността от възникване на замаяност или зрителни нарушения, които може да се появят в рамките на 24 часа след приложението на Иринотекан Акорд и трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с машини при поява на подобни симптоми.

КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ

Данните за нежеланите реакции са били екстензивно събрани от проучвания при метастатичен колоректален карцином; честотите са представени по-долу. Нежеланите реакции при други показания се очаква да бъдат подобни на тези при колоректален корцином.

Най-честите (≥ 1/10), дозолимитиращи нежелани реакции на иринотекан, са късна диария (появяваща се повече от 24 часа след приложението) и кръвни нарушения, включително неугропения, анемия и тромбоцитопения.

Неутропенията е дозолимитиращ токсичен ефект. Неутропенията е обратима и некумулативна; средният период на най-ниската стойност е 8 дни, както при монотерапия, така и при комбинирана терапия.

Много често се наблюдава тежък преходен остър холинергичен синдром. Основните симптоми са дефинирани като ранна диария и различни други симптоми като коремна болка, изпотяване, миоза и повишено слюноотделяне по време на или в рамките на първите 24 часа след инфузията на иринотекан . Тези симптоми изчезват след приложение на атропин ( виж точка 4.4).

МОНОТЕРАПИЯ И ПОСТМАРКЕТИНГОВО НАБЛЮДЕНИЕ

Следните нежелани реакции, приети за възможно или вероятно свързани с приложението на иринотекан са били докладвани от 765 пациенти, в препоръчваната доза от 350 mg/m²като монотерапия в клинични проучвания и/или по време на постмаркетинговото наблюдение. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта. Честотите са дефинирани като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), и много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

^а Напр. пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, бронхопулмонална аспергилоза, системна кандидоза.

⁶ Напр, херпес зостер, грип, реактивация на хепатит В, цитомегаловирусен колит.

* Нечести случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или кардио-циркулаторна недостатъчност са наблюдавани при пациенти, които са имали епизоди на дехидратация, свързана с диария и/или повръщане, или сепсис.

Описание на избрани нежелани реакции (монотерапия)

Тежка диария е наблюдавана при 20% от пациентите, които са следвали препоръките за контрол на диарията. От оценяваните цикли, в 14% е наблюдавана тежка диария. Медианата на времето на настъпване на първото течно изхождане е на 5-ия ден след инфузията на иринстекан.

Гаденето и повръщането са били тежки при приблизително 10% от пациентите, лекувани с антиеметици.

Запек е наблюдаван при по-малко от 10% от пациентите.

Неутропення е наблюдавана при 78,7% от пациентите и е била тежка (брой на неутрофилите <500 клетки/mm³) при 22,6% от пациентите. От оценяваните цикли, 18% са имали брой на неутрофилите под 1000 клегки/mm³, включително 7,6% с брой на неутрофилите <500 клетки/mm³. До 22-рия ден обикновено е постигано цялостно възстановяване.

Фебрилна неутропення е съобщавана при 6,2% от пациентите и при 1,7% от циклите. Инфекции са възникнали при около 10,3% от пациентите (2,5% от циклите) и са свързани с тежка неутропення при около 5,3% от пациентите (1,1% от циклите), и са довели до смърт в 2 случая.

Анемия е съобщена при около 58,7% от пациентите (8% с хемоглобин <8 g/dl и 0,9% с хемоглобин <6,5 g/dl).

Тромбоцитопения (<100 000 клетки/mm³) е наблюдавана при 7,4% от пациентите и 1,8% от циклите, при 0,9% с брой на тромбоцитите <50,000 клетки/mm³ и 0,2% от циклите. Почти всички пациенти са показали възстановяване до ден 22.

Остър холинергичен синдром

Тежък преходен остър холинергичен синдром е наблюдаван при 9% от пациентите, лекувани с монотерапия.

Астенията е била тежка за по-малко от 10% от пациентите, лекувани с монотерапия. Причинната връзка с иринотекан не е била ясно установена. Пирексия при отсъствие на инфекция и без съпътстваща тежка неутропения е настъпила при 12% от пациентите, лекувани с монотерапия.

Лабораторни изследвания

Преходни и леки до умерени повишения на серумните нива на трансаминазите, алкалната фосфатаза или билирубина са били наблюдавани при съответно 9,2%, 8,1% и 1,8% от пациентите, в отсъствие на прогресивни чернодробни метастази.

Преходни и леки до умерени повишения на серумните нива на креатинина са наблюдавани при 7,3% от пациентите.

КОМБИНИРАНА ТЕРАПИЯ

Нежеланите реакции, описани подробно в този раздел, се отнасят за иринотекан. Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб или обратното. В комбинация с цетуксимаб, съобщаваните допълнителни нежелани лекарствени реакции са тези, очаквани с цетуксимаб (като акнеформен дерматит 88%). За информация относно нежеланите лекарствени реакции на иринотекан в комбинация с цетуксимаб вижте и съответната кратка характеристика на продукта.

Нежеланите лекарствени реакции, съобщавани при пациенти, лекувани с капецитабин в комбинация с иринотекан, в допълнение към тези, наблюдавани при монотерапия с капецитабин или наблюдавани с по-висока честота в сравнение с монотерапия с капецитабин, включват: Много често, нежелани реакции от всички степени: тромбоза/емболия; Често, нежелани реакции от всички степени: реакция на свръхчувствителност, миокардна исхемия/инфаркт; Често, нежелани реакции от степен 3 и 4: фебрилна неутропения. За пълна информация за нежеланите лекарствени реакции на капецитабин вижте кратката характеристика на продукта за капецитабин.

Нежеланите лекарствени реакции от степен 3 и 4, съобщавани при пациенти, лекувани с капецитабин в комбинация с иринотекан и бевацизумаб, в допълнение към тези, наблюдавани при монотерапия с капецитабин или наблюдавани с по-висока честота в сравнение с монотерапия с капецитабин, включват; Често, нежелани реакции от степен 3 и 4: неутропення, тромбоза/емболия, хипертония и сърдечна исхемия/инфаркт. За пълна информация относно нежелани лекарствени реакции на капецитабин и бевацизумаб вижте кратката характеристика на продукта за капецитабин и бевацизумаб.

Хипертония от 3-та степен е основния значим риск, свързан с добавянето на бевацизумаб към болус иринотекан/5-FU/FA. В допълнение, е наблюдавано слабо повишение при нежеланите реакции, свързани с химиотерапия от степен %, като диария и левкопения при този режим, в сравнение с пациентите , получаващи само болус иринотекан/5-FU/FA. За друга информация относно нежеланите реакции в комбинация с бевацизумаб, отнесете се към кратката характеристика на продукта за бевацизумаб.

Иринотекан е проучван в комбинация с 5-FU и FA за метастатичен рак на дебелото черво. Данните за безопасност от нежелани лекарствени реакции от клинични проучвания показват много често наблюдавани възможно или вероятно свързани нежелани реакции NCI степен 3 или 4, в следните системо-органни класове по MedDRA: нарушения на кръвта и лимфната система, стомашно-чревни нарушения, нарушения на кожата и подкожната тъкан.

Следните нежелани лекарствени реакции, приети за възможно или вероятно свързани с приложението на иринотекан са били докладвани от 145 пациенти, лекувани в схема с иринотекан в комбинирана терапия с 5-FU/FA вна всеки 2 седмици в препоръчваната доза от 180 mg/m².

Описание на избрани нежелани реакции (комбинирана терапия)

Тежка диария е наблюдавана при 13,1 % от пациентите, които са следвали препоръките за контрол на диарията. От оценяваните цикли, в 3,9 % е наблюдавана тежка диария.

Наблюдавана е по-ниска честота на тежко гадене и повръщане (съответно при 2,1% and 2,8 % от пациентите).

Запек, свързан с иринотекан и лоперамид е наблюдаван при 3,4 %от пациентите.

Неутропения е наблюдавана при 82,5 % от пациентите и е била тежка (брой на неутрофилите <500 клетки/mm³) при 9,8 % от пациентите. От оценяваните цикли, 673 % са имали брой на неутрофилите под 1000 клетки/mm³, включително 2,7 %с брой на неутрофилите <500 клетки/mm³. До 7-8 ден обикновено е постигано цялостно възстановяване.

Фебрнлна неутропения е съобщавана при 3,4 % от пациентите и при 0.9 % от циклите.

Инфекции са възникнали при около 2 % от пациентите (0,5% от циклите) и са свързани с тежка неутропения при около 2,1% от пациентите (0,5% от циклите), и са довели до смърт в 1 случай.

Анемия е съобщена при 97,2 % от пациентите (2,1 % с хемоглобин <8 g/dl).

Тромбоцнтопення (<100 000 клетки/mm³) е наблюдавана при 32,6 % от пациентите и 21,8 % от циклите. Не е наблюдавана тежка тромбоцигопеиия (<50,000 клетки/mm³).

Остър холинергнчен синдром

Тежък преходен остър холинергичен синдром е наблюдаван при 1,4 % от пациентите, лекувани с комбинирана терапия.

Астенията е била тежка при 6,2 %от пациентите, лекувани с комбинирана терапия. Причинната връзка с иринотекан не е била ясно установена.

Пирексия при отсъствие на инфекция и без съпътстваща тежка неутропения е възникнала при 6,2 % от пациентите, лекувани с комбинирана терапия.

Лабораторни изследвания

Преходни повишения на серумните нива (степен 1 и 2) на SGOT или SGPT, алкалната фосфатаза или билирубина са били наблюдавани при съответно 15 %, 11 %, 11 % и 10 % от пациентите, в отсъствие на прогресивни чернодробни метастази.

Преходни повишения от 3-та степен са наблюдавани при съответно 0%, 0%, 0% and 1% от пациентите. Не са били наблюдавани повишения то 4-та степен.

Много рядко са съобщавани повишения на амилаза и/или липаза.

Съобщавани са редки случаи на хипокалиемия и хипонатриемия, най-вече свързани с диария и повръщане.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата,

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

тел.; 02 8903417

уебсайт: www.bda.bg

Има съобщения за предозиране с дози, които са били приблизително до два пъти по високи от препоръчваната терапевтична доза, което може да е фатално. Най-значимите съобщавани нежелани реакции са били тежка неутропения и тежка диария.

Не е известен антидот на Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор. Трябва да се положат максимални усилия, за да се предотврати дехидратацията, дължаща се на диария, и за лечение на инфекциозните усложнения.