Natpar 50 μg - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Natpar 50 μg
Natpar е показан като допълнително лечение на възрастни пациенти с хроничен хипопаратиреоидизъм, при които няма адекватен контрол само със стандартната терапия.
Общи
Лечението трябва да се осъществява под контрола на лекар или друг квалифициран медицински специалист с опит в лечението на пациенти с хипопаратиреоидизъм.
Целта на лечението с Natpar е да се постигне контрол на калциемията и така да се намалят симптомите (вж. също точка 4.4). Оптимизацията на параметрите на калций-фосфатния метаболизъм трябва да съответства на настоящите терапевтични указания за лечение на хипопаратиреоидизъм.
Преди началото и по време на лечението с Natpar:
-
Потвърдете, че запасите от 25-OH витамин D са достатъчни.
-
Потвърдете, че серумният магнезий е в рамките на референтните граници.
Дозировка
Начало на приложението на Natpar
-
Започнете лечение с 50 микрограма веднъж дневно като подкожна инжекция в бедрото (редувайте бедрата всеки ден). Ако преди приложение на дозата серумният калций
е >2,25 mmol/l, може да се обмисли начална доза от 25 микрограма.
-
При пациенти, използващи активен витамин D, намалете дозата на активния витамин D с 50 %, ако преди приложение на дозата серумният калций е над 1,87 mmol/l.
-
При пациенти, използващи калциеви добавки, поддържайте дозата на калциевата добавка.
-
Измервайте концентрацията на серумния калций преди дозата в рамките на 2 до 5 дни. Ако преди приложение на дозата серумният калций е под 1,87 mmol/l или над 2,55 mmol/l измерването трябва да се повтори на следващия ден.
-
Коригирайте дозата на активния витамин D или на калциевата добавка, или и на двете въз основа на стойността на калция в серума и клиничната оценка (т.е. признаци и симптоми на хипокалциемия или хиперкалциемия). По-долу са предоставени примерни корекции на Natpar, активния витамин D и калциевите добавки въз основа на серумните нива на калций:
Коригирайте на първо място Коригирайте на второ място Коригирайте на трето място Серумен калций преди дозата Natpar Форми на активен витамин D Калциева добавка Над горната граница на нормата (ULN)(2,55 mmol/l)* Разгледайте възможността да намалите или да преустановите Natpar и да оцените отново чрезизмерване на серумния калций Намалете или преустановете** Намалете Повече от 2,25 mmol/l и под горната граница на нормата (2,55 mmol/l)* Разгледайте възможността за намаляване Намалете или преустановете** Без промяна или намалете, ако активният витамин D вече е бил преустановенпреди тази стъпка за титриране По-малко или равно на 2,25 mmol/l инад 2 mmol/l Без промяна Без промяна Без промяна По-малко от 2 mmol/l Разгледайте възможността за увеличаванеслед 2-4 седмици при стабилна доза Увеличете Увеличете * Стойността на ULN може да варира според лабораторията**Преустановете при пациенти, които приемат най-ниската налична доза -
Повторете стъпки 4 и 5 докато целевата концентрация на серумния калций преди дозата не достигне диапазона от 2,0-2,25 mmol/l, активният витамин D не се преустанови, а добавянето на калций не стане достатъчно за покриване на всекидневните нужди.
Коригиране на дозировката на Natpar след началния период
Концентрацията на серумния калций трябва да се наблюдава по време на титрирането (вж. точка 4.4).
Дозата на Natpar може да се увеличава на стъпки по 25 микрограма приблизително на всеки 2 до 4 седмици до максимална дневна доза 100 микрограма. Низходящо титриране до минимум 25 микрограма е възможно по всяко време.
Препоръчително е да се измери албумин-коригираният серумен калций 8-12 часа след прилагане на Natpar. Ако серумният калций след приема е > ULN, тогава първо намалете активния витамин D и калциевите добавки и наблюдавайте развитието. Измерването на серумния калций преди и след приложение трябва да се повтори и да се потвърди, че е в допустимите граници, преди да се разгледа титриране на по-висока доза Natpar. Ако след приложение на дозата серумният калций остава > ULN, пероралното добавяне на калций трябва да бъде допълнително намалено или преустановено (вж. също таблица с коригиране в Начало на приложението на Natpar).
При всяко дозово ниво на Natpar, ако след приложение на дозата албумин-коригираният серумен калций надвишава ULN и целият активен витамин D и пероралният калций са спрени, или са налице симптоми, предполагащи хиперкалциемия, дозата на Natpar трябва да се намали (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
В случай на пропусната доза, Natpar трябва да се приложи веднага след като това е практически възможно и трябва да се приемат допълнителни екзогенни източници на калций и/или активен витамин D въз основа на симптомите на хипокалциемия.
Прекъсване или преустановяване на лечението
Рязкото прекъсване или преустановяване на Natpar може да доведе до тежка хипокалциемия. Временното или окончателно преустановяване на лечението с Natpar трябва да бъде съпроводено от наблюдение на серумните нива на калций и коригиране, при необходимост, на екзогенния калций и/или активения витамин D (вж. точка 4.4).
Специални популации Старческа възраст Вижте точка 5.2.
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс от 30 до 80 mL/min). Липсват данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (общ резултат по скалата на Child-Pugh от 7 до 9). Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Natpar при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Natpar е подходящ за самостоятелно приложение от пациентите. Пациентите трябва да бъдат обучени от предписващия лекар или медицинска сестра на правилна техника на инжектиране, особено в началото на употребата.
Всяка доза трябва да се приложи като подкожна инжекция веднъж дневно, с редуване на бедрата.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение и за употреба на писалката за инжектиране вижте точка 6.6 и указанията, включени в листовката.
Natpar не трябва да се прилага венозно или мускулно.
-
Natpar е противопоказан при пациенти:
-
със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
на които се прилага или по-рано е прилагана лъчева терапия на скелета
-
със злокачествени заболявания на скелета или костни метастази
-
които на изходното ниво са в повишен риск от остеосарком, като пациенти с болестта на Paget на костите или наследствени нарушения
-
с необясними повишения на костно-специфичната алкална фосфатаза
-
с псевдохипопаратиреоидизъм.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Целта на лечението с Natpar е постигането на концентрация на серумния калций преди приема на дозата от 2,0 до 2,25 mmol/l и концентрация на серумния калций 8-12 часа след приема на дозата, <2,55 mmol/l.
Наблюдение на пациентите по време на лечение
Серумните нива на калций преди приложение на дозата, а в някои случаи и след приложение, трябва да се следят по време на лечението с Natpar (вж. точка 4.2).
Хиперкалциемия
В клинични изпитвания с Natpar се съобщава за хиперкалциемия. Хиперкалциемия възниква често през периода на титриране, по време на който се коригират дозите калций за перорално приложение, активен витамин D и Natpar. Хиперкалциемията може да се сведе до минимум чрез спазване на препоръчителните дози, информацията относно наблюдението и задаване на въпроси на пациентите за наличие на някакви симптоми на хиперкалциемия. При развитие на тежка хиперкалциемия (>3,0 mmol/l или над горната граница на нормата, придружено със симптоми) се препоръчва хидратация и временно спиране на Natpar, калция и активния витамин D до връщане на серумния калций в нормалния диапазон. След това обмислете продължаване на приложението на Natpar, калций и активен витамин D в по-ниски дози (вж. точки 4.8).
Хипокалциемия
В клинични изпитвания с Natpar се съобщава за хипокалциемия, често клинично проявление на хипопаратиреоидизъм. Повечето събития на хипокалциемия, възникващи в клиничните изпитвания, са леки до умерени по тежест. В постмаркетингови условия се съобщава за случаи на симптоматична хипокалциемия, включително случаи водещи до гърчове, при пациенти, лекувани с Natpar. Рискът от сериозна хипокалциемия е най-висок след спиране, пропускане или внезапно прекратяване на Natpar, но може да се появи по всяко време. Временното или окончателно преустановяване на лечението с Natpar трябва да бъде съпроводено от следене на серумните нива на калций и увеличаване, според необходимостта, на екзогенните източници на калций и/или активен витамин D. Хипокалциемията може да се сведе до минимум чрез спазване на препоръчителните дози, информацията от наблюдението и задаване на въпроси на пациентите за някакви симптоми на хипокалциемия (вж. точки 4.8).
Съпътстващо приложение на сърдечни гликозиди
Хиперкалциемията по всякаква причина може да предразположи към дигиталисова токсичност. При пациентите, които използват Natpar, съпътстващо със сърдечни гликозиди (като дигоксин или дигитоксин), проследявайте нивата на серумния калций и сърдечните гликозиди, и наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми на дигиталисова токсичност (вж. точка 4.5).
Тежко бъбречно или чернодробно заболяване
Natpar трябва да се използва внимателно при пациенти с тежко бъбречно или чернодробно заболяване, тъй като те не са оценявани в клинични изпитвания.
Употреба при млади възрастни
Natpar трябва да се използва внимателно при млади възрастни пациенти с отворена епифиза, тъй като тези пациенти може да са с повишен риск от развитие на остеосарком (вж. точка 4.3).
Употреба при пациенти в старческа възраст
Клиничните проучвания на Natpar не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 години или по-възрастни, за да се определи дали отговорът при тях е различен от този при по-млади участници.
Тахифилаксия
Ефектът на повишаване на калций при Natpar може да намалява с течение на времето при някои пациенти. Отговорът по отношение на концентрацията на серумния калций при приложението на Natpar трябва да се проследява на интервали, за да се установи това, и да се прецени дали се касае за диагноза тахифилаксия.
Ако серумната концентрация на 25-ОН витамин D е ниска, тогава чрез подходящи добавки може да се възстанови отговорът на серумния калций към Natpar (вж. точка 4.2).
Уролитиаза
Natpar не е проучван при пациенти с уролитиаза. Natpar трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с активна или скорошна уролитиаза поради потенциала за обостряне на това заболяване.
Свръхчувствителност
Получени са постмаркетингови съобщения за реакции на свръхчувствителност при пациенти, приемащи Natpar. Реакциите на свръхчувствителност може да включват анафилаксия, диспнея, ангиоедем, уртикария, обрив и т.н. При поява на признаци и симптоми на сериозна реакция на свръхчувствителност лечението с Natpar трябва да се прекрати и реакцията на свръхчувствителност трябва да се лекува съгласно стандартните грижи. Пациентите трябва да се проследяват до отзвучаване на признаците и симптомите (вж. точки 4.2).
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Инотропният ефект на сърдечните гликозиди се влияе от нивото на серумния калций. Комбинираната употреба на Natpar и сърдечни гликозиди (напр. дигоксин или дигитоксин) може да предразположи пациентите към дигиталисова токсичност, ако се развие хиперкалциемия. Не е провеждано проучване за лекарствено взаимодействие на сърдечни гликозиди с Natpar (вж. точка 4.4).
При всяко лекарство, което оказва влияние върху серумните нива на калций (напр. литий, тиазиди), при пациентите серумните нива на калций трябва да се проследяват.
Едновременното приложение на алендронова киселина и Natpar води до намаляване на запазващия калция ефект, което може да попречи на нормализирането на серумния калций. Съпътстващо приложение на Natpar с бисфосфонати не се препоръчва.
Natpar е протеин, който не се метаболизира от и не инхибира чернодробните микрозомни лекарство-метаболизиращи ензими (напр. цитохром P450 изоензимите). Natpar не се свързва с протеините и има нисък обем на разпределение.
Бременност
Липсват данни от употребата на Natpar при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за бременната жена или развиващия се плод. Трябва да се вземе решение дали лечението с Natpar да започне или да се преустанови по време на бременност, като се вземат предвид известните рискове от терапията спрямо ползата за жената.
Кърмене
Не е известно дали Natpar се екскретира в кърмата.
Наличните фармакологични данни при животни показват екскреция на Natpar в млякото (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Natpar, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни относно ефектите на Natpar върху човешкия фертилитет. Данните при животни не показват увреждане на фертилитета.
Natpar не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Тъй като неврологичните симптоми може да са признак за неконтролиран хипопаратиреоидизъм, на пациентите с нарушения в когнитивните способности или вниманието трябва да се препоръча да се въздържат от шофиране или работа с машини до отзвучаване на симптомите.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при пациенти, лекувани с Natpar са хиперкалциемия, хипокалциемия, и свързаните с тях клинични прояви, включително главоболие, диария, повръщане, парестезии, хипоестезия и хиперкалциурия. В клиничните проучвания тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест и преходни, като справяне с тях се постига чрез коригиране на дозите Natpar, калция и/или активния витамин D (вж. точки 5.1).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции при пациенти, лекувани с Natpar в плацебо-контролираното проучване и при постмаркетинговия опит, са изброени по-долу по системо-органен клас и честота по MedDRA. Честотите са дефинирани като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Всички нежелани реакции, идентифицирани при постмаркетинговия опит, са посочени в курсив.
| Системо-органен клас | Много чести (≥1/10) | Чести (≥1/100 до <1/10) | С неизвестна честота (отналичните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствител-но ст (диспнея,ангиоедем,уртикария, обрив) | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | хиперкалциемия, хипокалциемия | хипомагнезиемия†, тетания† | |
| Психични нарушения | безпокойство†, безсъние* | ||
| Нарушения на нервната система | главоболие*†, хипоестезия†,парестезия† | сънливост* | |
| Сърдечни нарушения | сърцебиене*,† |
| Съдови нарушения | хипертония* | ||
| Респираторни, гръднии медиастинални нарушения | кашлица† | ||
| Стомашно-чревни нарушения | диария*,†, гадене*, повръщане* | болка в горната част на корема* | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | артралгия*, мускулни спазми† | мускулно потрепване†, мускулно-скелетни болки†, миалгия†, болка във врата†, болки вкрайниците | |
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | хиперкалциурия*, полакиурия† | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения*, болка в гърдите†, умора, реакции на мястото наинжектиране, жажда* | ||
| Изследвания | положителен резултат за анти-PTH антитела, понижени стойности на 25-хидроксихолекал циферол†, пониженистойности на витамин D |
* Признаци и симптоми, които потенциално се свързват с хиперкалциемия, наблюдавани в клинични изпитвания.
† Признаци и симптоми, които потенциално се свързват с хипокалциемия, наблюдавани в клинични изпитвания
Описание на избрани нежелани реакции
Хиперкалциемия и хипокалциемия са често срещани по време на периода на титриране на дозата. Рискът от сериозна хипокалциемия е най-голям след спиране на Natpar. При постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на хипокалциемия, водещи до гърчове (вж. точка 4.4).
Реакции на мястото на инжектиране
В плацебо-контролирано проучване при 9,5 % (8/84) от пациентите, лекувани с Natpar и при 15 % (6/40) от пациентите, лекувани с плацебо, възникват реакции на мястото на инжектиране, като всички те са леки до умерени по тежест.
Имуногенност
В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи пептиди, приложението на Natpar може да стимулира образуването на антитела. В
плацебо-контролирано проучване при възрастни с хипопаратиреоидизъм честотата на образуване на антитела срещу паратиреоидния хормон (PTH) е 8,8 % (3/34) и 5,9 % (1/17), съответно при пациентите, на които подкожно е прилагано от 50 до 100 микрограма Natpar или плацебо, веднъж дневно за 24 седмици.
Във всички клинични проучвания при пациенти с хипопаратиреоидизъм след лечение
до 7,4 години с Natpar, честотата на случаите на имуногенност е 16/87 (18,4%) и изглежда не се повишава с течение на времето. Тези 16 пациенти имат нисък титър на антитела срещу PTH и впоследствие при 12 от тях резултатите за антитела стават отрицателни. Очевидният преходен характер на наличието на антитела към PTH вероятно се дължи на ниския титър. При двама от тези пациенти антителата са с неутрализираща активност. Тези пациенти поддържат клиничен отговор без доказателства за имуносвързани нежелани реакции.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането може да доведе до хиперкалциемия, симптомите на която може да включват сърцебиене, ЕКГ промени, хипотония, гадене, повръщане, замайване и главоболие. Тежката хиперкалциемия може да е животозастрашаващо заболяване, което изисква незабавни медицински грижи и внимателно наблюдение (вж. точка 4.4).
Фармакологични свойства - Natpar 50 μg
Фармакотерапевтична група: Калциева хомеостаза, паратиреоидни хормони и аналози, ATC код: H05AA03
Механизъм на действие
Ендогенният паратиреоиден хормон се секретира от паращитовидните жлези като полипептид от 84 аминокиселини. PTH осъществява действието си чрез рецептори за паратиреоиден хормон, разположени върху повърхност на клетките в костите, бъбреците и нервната тъкан.
Рецепторите на паратхормона принадлежат към семейството на G-свързаните протеинови рецептори.
PTH има разнообразни физиологични функции, които са от съществено значение и включват неговата централна роля в регулирането на нивата на серумния калций и фосфатите в рамките на строго определени нива, регулирайки бъбречната екскреция на калций и фосфати, активирайки витамин D, и поддържайки нормалната костна обмяна.
Natpar се получава в E.coli като се използва рекомбинантна ДНК технология, и е идентичен на ендогенния човешки паратиреоиден хормон с последователността от 84 аминокиселини.
Фармакодинамични ефекти
PTH (1-84) е основният регулатор на плазмената калциева хомеостаза. В бъбреците PTH(1-84) повишава бъбречната тубулна реабсорбция на калций и стимулира екскрецията на фосфати.
Цялостният ефект на PTH се състои в повишаване на серумната концентрация на калций, намаляване на екскрецията на калций с урината и понижаване на серумната концентрация на фосфати.
Natpar има същата първична аминокиселинна последователност, като ендогенния паратиреоиден хормон, и може да се очаква да има същите физиологични действия.
Клинична ефикасност и безопасност
Данните за безопасност и клинична ефикасност на Natpar при възрастни с хипопаратиреоидизъм са получени от едно рандомизирано, плацебо-контролирано проучване и едно отворено разширено проучване. В тези проучвания Natpar се прилага самостоятелно от пациентите, като дневните дози варират от 25 до 100 микрограма на подкожна инжекция.
Проучване 1 – REPLACE
Целта на това изпитване е поддържане на серумния калций при прием на Natpar, като същевременно калцият за перорално приложение и активният витамин D се намаляват или
заменят. Проучването представлява 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо,
плацебо-контролирано, многоцентрово изпитване. В това изпитване пациентите с хроничен хипопаратиреоидизъм, приемащи калций и активни форми на витамин D (метаболит или аналози на витамин D), са рандомизирани на Natpar (n=84) или плацебо (n=40). Средната възраст е 47,3 години (в диапазон от 19 до 74 години), 79 % са жени. Пациентите страдат от хипопаратиреоидизъм в продължение на средно 13,6 години.
При рандомизирането, активните форми на витамин D са намалени с 50 % и пациентите са разпределени на Natpar 50 микрограма дневно или плацебо. Рандомизирането е последвано от 12-седмична фаза на титриране на Natpar и 12-седмична фаза на поддържане на дозата Natpar.
Деветдесет процента от пациентите, които са рандомизирани, завършват 24-седмичното лечение.
За целите на анализа за ефикасност, участници с отговор се считат тези участници, които изпълняват трите компонента от състоящия се от три части критерий за отговор. Участник с отговор се определя като се използва съставната първична крайна точка за ефикасност, изразяваща се в най-малко 50 % намаление спрямо изходно ниво на дозата активен витамин D И най-малко 50 % намаление спрямо изходно ниво на калция за перорално приложение, И поддържане или нормализиране на албумин-коригираната обща серумна концентрация на калций в сравнение със стойността на изходното ниво (≥1,875 mmol/L), без да се надвишава горната граница на нормалния лабораторен диапазон.
В края на лечението 46/84 (54,8 %) от пациентите, лекувани с Natpar, достигат първичната крайна точка спрямо 1/40 (2,5 %) от пациентите, лекувани с плацебо (p<0,001).
На седмица 24 при пациентите, които завършват проучването, 34/79 (43 %), от тези които са на Natpar не са зависими от лечението с активен витамин D и приемат не повече от 500 mg калциев цитрат в сравнение с 2/33 (6,1 %) при пациентите на плацебо (p<0,001).
При шестдесет и девет процента (58/84) от пациентите, рандомизирани на Natpar, е налице намаление ≥50 % на калция за перорално приложение в сравнение със 7,5 % (3/40) от пациентите, рандомизирани на плацебо. Средната процентна промяна спрямо изходно ниво в приемания през устата калций е -51,8 % (SD 44,6) при пациентите, които получават Natpar, спрямо 6,5 % (SD 38,5) в групата на плацебо (p<0,001). Освен това при 87 % (73/84) от пациентите, лекувани с Natpar, е налице намаление ≥50 % на активния витамин D, приеман през устата, в сравнение с 45 % (18/40) в групата с плацебо.
Проучване 2 – RACE
Проучване 2 е шестгодишно дългосрочно, отворено, разширено проучване на ежедневно подкожно приложение на Natpar при участници с хипопаратиреоидизъм, които са завършили предходните проучвания с Natpar.
В проучването са включени общо 49 участници. Участниците приемат дози
по 25 микрограма, 50 микрограма, 75 микрограма или 100 микрограма/ден за приблизително до 72 месеца (средно 2 038 дни [~5,6 години]). Минималният период на експозиция на Natpar
е 41 дни, а максималният – 2 497 дни (~6,8 години).
61,2% (30/49) от участниците достигат първичната крайна точка за ефикасност в края на лечението, дефинирана като албумин-коригирана обща серумна концентрация на калций, която е нормализирана или поддържана в сравнение с изходната стойност и не надвишава горната граница на нормалните стойности; ≥50% намаление от изходното ниво или ≤500 mg дневно добавяне на калций; или ≥50% намаление от изходното ниво или ≤0,25 μg дневно добавяне на калцитриол.
Резултатите показват устойчивост на физиологичните ефекти на Natpar в течение на 72 месеца, включително поддържане на средните, албумин-коригирани серумни нива на калций
(n=49, 2,09 (SD 0,174) mmol/l на изходно ниво; n=38, 2,08 (SD 0,167) mmol/l на 72 месеца), намаление на серумния фосфат (n=49, 1,56 (SD 0,188) mmol/l на изходно ниво;
n=36, 1,26 (SD 0,198) mmol/l на 72 месеца) и поддържане на нормално ниво на
калциево-фосфатни продукти (<4,4 mmol2/l2) за всички участници (n=49 на изходно ниво, n=36 на 72 месеца).
Дългосрочните ефекти включват намаление на средната екскреция на калций с урината до нормалния диапазон (n=48, 8,92 (SD 5,009) mmol/ден на изходно ниво;
n=32, 5,63 (SD 3,207) mmol/ден на 72 месеца) и стабилизиране на нормалните средни серумни нива на креатинин (n=49, 84,7±18,16 µmol/l на изходно ниво; n=38, 78,2 (SD 18,52) µmol/l
на 72 месеца). Допълнително се наблюдава поддържане на нормална костно-минерална плътност.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Natpar в една или повече подгрупи на педиатричната популация при хипопаратиреоидизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще прави преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП ще се актуализира при необходимост.
Фармакокинетиката на Natpar след подкожно приложение в бедрото при участници с хипопаратиреоидизъм съответства на тази, наблюдавана при здрави жени в менопауза, на които е приложен паратхормон в бедрото и корема.
Абсорбция
Natpar, приложен подкожно, има абсолютна бионаличност 53 %.
Разпределение
След интравенозно приложение Natpar има обем на разпределение в стационарно състояние 5,35 L.
Биотрансформация
Проучвания in vitro и in vivo показват, че клирънсът на Natpar е основно чернодробен процес, като бъбреците играят по-малка роля.
Елиминиране
В черния дроб паратиреоидният хормон се разцепва от катепсините. В бъбреците паратиреоидният хормон и C-терминалните фрагменти се очистват чрез гломерулна филтрация.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
Паратхормон (рДНК) се оценява в отворено ФК/ФД проучване, в което 7 пациенти с хипопаратиреоидизъм приемат единични подкожни дози по 50 и 100 микрограма със 7 дни период на очистване между дозите.
Пикови плазмени концентрации (средно Tmax) на Natpar се достигат в рамките
на 5 до 30 минути, а втори, обикновено по-малък пик, се получава след 1 до 2 часа. Привидният терминален полуживот (t1/2) е 3,02 и съответно 2,83 часа за дози 50 и 100 микрограма.
Максималното средното повишение на серумния калций, настъпило за 12 часа, е
приблизително 0,125 mmol/l и 0,175 mmol/l при доза 50 микрограма и съответно 100 микрограма.
Ефект върху минералния метаболизъм
Лечението с Natpar повишава концентрацията на серумния калций при пациенти с хипопаратиреоидизъм, като това повишение се получава по дозозависим механизъм. След еднократно инжектиране на паратхормон (р-ДНК), средният общ серумен калций достига своя пик между 10 и 12 часа. Калциемичният отговор се поддържа в продължение на повече
от 24 часа след приложението.
Екскреция на калций с урината
Лечението с Natpar предизвиква намаление на екскрецията на калций с урината с 13 и 23 % (доза 50 и съответно 100 микрограма) до най-ниски стойности във времевия интервал
от 3 до 6 часа, която се връща на нивата преди приложение на дозата след 16 до 24 часа.
Фосфати
След инжектиране на Natpar, серумните нива на фосфатите намаляват пропорционално до нивата на PTH(1-84) през първите 4 часа и се запазват в продължение на 24 часа след инжектирането.
Активен витамин D
Серумният 1,25-(OH)2D се повишава след единична доза Natpar до максималните нива за около 12 часа с връщане близо до изходните нива за 24 часа. По-голямо повишение на нивата на 1,25-(OH)2D в серума се наблюдава при доза 50 микрограма, отколкото при
доза 100 микрограма, което вероятно се дължи на прякото инхибиране на бъбречния ензим 25-хидроксивитамин D-1-хидроксилаза от серумния калций.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Проведено е фармакокинетично проучване при 6 участници от мъжки пол и 6 участници от женски пол с умерено чернодробно увреждане (класификация 7-9 по Child-Pugh [степен B]), които не страдат от хипопаратиреоидизъм, в сравнение с еквивалентна група от 12 участници с нормална чернодробна функция. След единична подкожна доза 100 микрограма, средната стойност на Cmax и коригираната спрямо изходното ниво стойност на Cmax е от 18 % до 20 %
по-висока при пациентите с умерено увреждане в сравнение с участниците с нормална функция. Липсват очевидни разлики в профилите на концентрацията на общия серумен калций/време между тези 2 групи с различна чернодробна функция. Не се препоръчва корекция на дозата Natpar при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Липсват данни при пациенти с тежки чернодробни увреждания.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката след единична подкожна доза 100 микрограма Natpar се оценява
при 16 участници без увреждане (креатининов клирънс (CLcr) > 80 mL/min) и при 16 участници с бъбречно увреждане. Средната максимална концентрация (Cmax) на PTH след 100 микрограма паратиреоиден хормон (рДНК) при участници с леко до умерено бъбречно увреждане
(CLcr 30 до 80 mL/min) е приблизително 23 % по-висока от наблюдаваната при участници с нормална бъбречна функция. Експозицията на PTH, измерена чрез AUC0-last и коригираната спрямо изходното ниво AUC0-last е съответно с 3,9 % и 2,5 % по-висока от наблюдаваната при участници с нормална бъбречна функция.
Въз основа на тези резултати не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (CLcr 30 до 80 mL/min). Не са провеждани проучвания при пациенти на бъбречна диализа. Липсват данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Липсват фармакокинетични данни при педиатрични пациенти.
Старческа възраст
Клиничните проучвания на Natpar не включват достатъчен брой участници на
възраст 65 години или по-възрастни, за да се определи дали отговорът при тях е различен от този при по-млади участници.
Пол
В проучването REPLACE не се наблюдават клинично значими разлики по отношение на пола.
Тегло
Не е необходима корекция на дозата въз основа на теглото.
