Přípravek Ryzneuta je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení incidence febrilní neutropenie u dospělých pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu).

Léčba přípravkem Ryzneuta má být zahájena a sledována lékaři se zkušenostmi v onkologii a/nebo hematologii.

Dávkování

Na jeden cyklus chemoterapie se doporučuje jedna dávka 20 mg (jedna předplněná injekční stříkačka) přípravku Ryzneuta, podaná nejdříve 24 hodin po aplikaci cytostatik.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin, není doporučena.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ryzneuta u dětí nebyly dosud stanoveny a nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Ryzneuta je určen k subkutánnímu podání. Dodává se v předplněné injekční stříkačce pro manuální podání.

Injekce má být aplikována do stehna, břicha, hýždí nebo horní části paže.

Pokyny k zacházení s tímto léčivým přípravkem před jeho podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk

v podmínkách in vitro a podobné účinky mohou být ve stejných podmínkách pozorovány i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost efbemalenograstimu alfa dosud nebyly hodnoceny u pacientů

s myelodysplastickým syndromem, chronickou myeloidní leukemií a u pacientů s akutní myeloidní leukemií. Proto se u těchto pacientů nemá používat.

Bezpečnost a účinnost efbemalenograstimu alfa nebyly hodnoceny u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik. Tento léčivý přípravek se nemá používat ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad stanovené režimy dávkování.

Plicní nežádoucí příhody

Po podání G-CSF byly popsány plicní nežádoucí účinky, zejména případy intersticiální pneumonie. Pacienti, kteří v nedávné době před aplikací prodělali pneumonii nebo měli zjištěné plicní infiltráty, mohou být vystaveni vyššímu riziku (viz bod 4.8).

Výskyt známek plicního onemocnění, jako je kašel, horečka a dyspnoe spolu s radiologickými známkami plicních infiltrátů, zhoršením plicních funkcí a zvýšením počtu neutrofilů, může být předzvěstí syndromu akutní respirační tísně (ARDS). V těchto případech musí být léčba efbemalenograstimem alfa ukončena podle rozhodnutí lékaře a musí být zahájena odpovídající terapie (viz bod 4.8).

Glomerulonefritida

U pacientů, kteří dostávali G-CSF (např. filgrastim a pegfilgrastim), byla hlášena glomerulonefritida. Obecně se případy glomerulonefritidy po snížení dávky nebo po vysazení G-CSF upravily. Je doporučeno vyšetřovat moč.

Syndrom kapilárního úniku

Po podání G-CSF byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8).

Splenomegalie a ruptura sleziny

Po podání efbemalenograstimu alfa byly hlášeny obvykle bezpříznakové případy splenomegalie. Po podání G-CSF byly hlášeny případy ruptury sleziny, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). Velikost sleziny má být proto pečlivě sledována (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Na diagnózu ruptury sleziny je třeba myslet v případě, že si pacient stěžuje na bolesti v levém horním břišním kvadrantu nebo v oblasti horních partií ramene.

Trombocytopenie a anemie

Léčba samotným efbemalenograstimem alfa nezabrání trombocytopenii ani anemii, protože plnodávkovaná myelosupresivní chemoterapie je udržována v rámci předepsaného schématu. Doporučuje se pravidelné sledování počtu krevních destiček a hematokritu. Zvláštní opatrnosti je třeba při podávání chemoterapeutik v monoterapii nebo v kombinaci, pokud je o nich známo, že způsobují těžkou trombocytopenii.

Srpkovitá anemie

S podáváním G-CSF přenašečům srpkovité anemie nebo pacientům se srpkovitou anemií byly spojeny krize srpkovité anemie (viz bod 4.8). Lékař má proto přenašečům srpkovité anemie nebo pacientům se srpkovitou anemií předepisovat efbemalenograstim alfa s opatrností; musí pravidelně kontrolovat příslušný klinický nález a laboratorní parametry a věnovat pozornost případnému zvětšení sleziny

a výskytu vazookluzivní krize, jež by mohly terapii tímto přípravkem doprovázet. Leukocytóza

Počet leukocytů 100 × 10⁹/l a vyšší byl zaznamenán u pacientů léčených G-CSF. Žádné nežádoucí příhody přímo související s tímto stupněm leukocytózy nebyly hlášeny. Takové zvýšení počtu leukocytů je přechodného rázu, nastupuje typicky za 24 až 48 hodin po podání a je odrazem farmakodynamických účinků tohoto přípravku. V souladu s klinickými účinky tohoto přípravku

a možným rizikem vzniku leukocytózy je třeba počet leukocytů během léčby kontrolovat

v pravidelných intervalech. Pokud počet leukocytů překročí hodnotu 50 × 10⁹/l po dosažení očekávané nejnižší hodnoty, je třeba léčbu tímto přípravkem ihned přerušit.

Hypersenzitivita

U pacientů léčených G-CSF byla hlášena hypersenzitivita, včetně závažných anafylaktických reakcí, která se vyskytla při úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou je třeba léčbu efbemalenograstimem alfa trvale ukončit. Efbemalenograstim alfa nemá být podáván pacientům s hypersenzitivitou na efbemalenograstim alfa v anamnéze. Při použití efbemalenograstimu alfa u pacientů s anamnézou závažných alergických reakcí na jiné přípravky G-CSF je třeba postupovat opatrně, protože nelze vyloučit riziko zkřížené reakce. Za těchto okolností má být efbemalenograstim alfa podáván podle uvážení lékaře s odpovídajícím zhodnocením rizik a přínosů.

Při výskytu závažných alergických reakcí je třeba zahájit odpovídající léčbu s pečlivým sledováním pacienta po několik dní.

Stevensův-Johnsonův syndrom

V souvislosti s léčbou G-CSF byl vzácně hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), který může být život ohrožující nebo fatální. Pokud se u pacienta při používání efbemalenograstimu alfa vyvinul SJS, nesmí být léčba efbemalenograstimem alfa u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Imunogenita

Jako u všech bílkovinných léčivých přípravků může dojít k imunogenitě. Rychlost tvorby protilátek proti efbemalenograstimu alfa je obecně nízká. Vazebné protilátky se objevují stejně jako u všech biologických přípravků, momentálně však nevykazují neutralizační aktivitu.

Aortitida

Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s nádorovým onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřila horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií (CT) a po vysazení G-CSF obvykle odezněla (viz také bod 4.8).

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu a plic

Po použití některých G-CSF (např. pegfilgrastimu) v kombinaci s chemoterapií a/nebo radioterapií u pacientů s nádorovým onemocněním prsu a plic byl pozorován rozvoj myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukemie (AML) (viz bod 4.8). U pacientů s nádorovým onemocněním prsu a plic je třeba známky a příznaky MDS/AML monitorovat.

Další upozornění

Bezpečnost a účinnost přípravku Ryzneuta při mobilizaci krevních progenitorových buněk u pacientů nebo u zdravých dárců nebyly dostatečně zhodnoceny.

Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně jako odpověď na léčbu růstovým faktorem byla spojena s přechodně pozitivními nálezy při vyšetřeních kostí zobrazovacími metodami. Tuto skutečnost je třeba brát při interpretaci těchto vyšetření v úvahu.

Sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 20mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pryž - latex

Kryt jehly předplněné injekční stříkačky obsahuje suchou přírodní pryž (latex), která může způsobovat alergické reakce.

Z důvodu potenciální senzitivity rychle se dělících myeloidních buněk na cytotoxickou chemoterapii má být efbemalenograstim alfa podán nejdříve 24 hodin po aplikaci cytotoxické chemoterapie

a nejméně 14 dní před další dávkou chemoterapie. Bylo prokázáno, že současné podávání přípravku Ryzneuta s chemoterapií (tj. podávání ve stejný den) potencuje myelosupresi.

Možné interakce s ostatními hematopoetickými růstovými faktory a cytokiny nebyly v klinických hodnoceních specificky testovány.

Potenciální interakce s lithiem, jež rovněž podporuje uvolňování neutrofilů, nebyly specificky hodnoceny. Neexistuje však žádný důkaz, že by tato interakce měla nepříznivé účinky.

Bezpečnost a účinnost přípravku Ryzneuta nebyly hodnoceny u pacientů léčených chemoterapeutiky, jejichž podávání je doprovázeno pozdní myelosupresí, jako jsou například deriváty nitrosomočoviny.

Těhotenství

Údaje o podávání efbemalenograstimu alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. Přestože studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3), přípravek Ryzneuta se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Informace o vylučování efbemalenograstimu alfa do lidského mateřského mléka nejsou dostatečné; riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Ryzneuta.

Fertilita

Efbemalenograstim alfa neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu potkaních samců nebo samic při kumulativních týdenních dávkách přibližně 2,2krát vyšších, než je doporučená dávka u lidí (na základě plochy povrchu těla) (viz bod 5.3).

Ryzneuta nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla bolest kostí (velmi časté [≥ 1/10]). Často byly hlášeny bolest zad, artralgie a bolest končetin (≥ 1/100 až < 1/10). Muskuloskeletální bolest byla obecně mírná až středně těžká, přechodná a u většiny pacientů byla zvládnutelná standardními analgetiky.

Při následné léčbě efbemalenograstimem alfa se vyskytl těžký angioedém (méně časté [≥ 1/1 000 až < 1/100]).

Splenomegalie, obvykle asymptomatická, je méně častá. Po podání G-CSF byly hlášeny případy ruptury sleziny, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4)

Méně často se při léčbě efbemalenograstimem alfa vyskytly plicní nežádoucí účinky, jako je plicní edém. Po podání G-CSF byly hlášeny další plicní nežádoucí účinky, včetně intersticiální pneumonie, plicních infiltrátů a plicní fibrózy. Po podání G-CSF byly hlášeny případy respiračního selhání nebo ARDS, které mohou být fatální (viz bod 4.4).

U přenašečů srpkovité anemie nebo pacientů se srpkovitou anemií byly hlášeny ojedinělé případy krizí srpkovité anemie (viz bod 4.4).

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl hlášen po podání G-CSF u pacientů s nádorovým onemocněním podstupujících chemoterapii; viz bod 4.4 a část

„Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnost efbemalenograstimu alfa byla vyhodnocena na základě výsledků klinických studií. Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle tříd orgánových systémů MedDRA (System organ class, SOC) a podle frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi

vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů podstupujících chemoterapii byla často pozorována nauzea, zvracení, průjem, astenie, únava, horečka, vertigo a bolest hlavy.

Po léčbě efbemalenograstimem alfa byl jednou hlášen případ závažné kopřivky.

Po léčbě efbemalenograstimem alfa byl často hlášen zvýšený počet leukocytů. Po podání G-CSF byla hlášena leukocytóza (počet leukocytů > 100 × 10⁹/l) (viz bod 4.4).

Vzestup hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) byl často pozorován u pacientů po podání efbemalenograstimu alfa po cytotoxické chemoterapii. Tato zvýšení byla přechodná, s návratem k původním hodnotám.

Některé nežádoucí účinky nebyly dosud v klinických studiích efbemalenograstimu alfa pozorovány, ale obecně se uznává, že je lze připsat G-CSF a derivátům:

V epidemiologické studii u pacientů s nádorovým onemocněním prsu a plic bylo pozorováno zvýšené riziko MDS/AML po použití některých G-CSF v kombinaci s chemoterapií a/nebo radioterapií (viz bod 4.4).

Po podání G-CSF byly hlášeny hypersenzitivní reakce (viz bod 4.4).

Po podání G-CSF byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku, který je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Obecně se syndrom kapilárního úniku vyskytl u pacientů s pokročilým stadiem zhoubného onemocnění, se sepsí a u pacientů užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

Po podání G-CSF se může vyskytnout aortitida (viz bod 4.4).

Po podání G-CSF se může vyskytnout Stevensův-Johnsonův syndrom a Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní dermatóza) (viz bod 4.4).

Po podání G-CSF se může vyskytnout glomerulonefritida (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

U jednoho subjektu, kterému bylo během chemoterapeutického cyklu podáváno 40 mg efbemalenograstimu alfa (20mg injekce v po sobě jdoucích dnech), byly hlášeny nežádoucí příhody podobné těm, které se vyskytly u jedinců dostávajících nižší dávky efbemalenograstimu alfa.