LÉKOVÉ FORMY A SÍLA

Každá injekční lahvička přípravku RAPIVAB obsahuje 200 mg na 20 ml (10 mg na ml) jako čirý, bezbarvý roztok [viz bod Jak se přípravek dodává/Udržování a zacházení s ním (16)].

UPOZORNĚNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ

1. Závažné kožní reakce / reakce z přecitlivělosti

   V klinických studiích a v rámci zkušeností po uvedení přípravku RAPIVAB na trh byly hlášeny vzácné případy závažných kožních reakcí, včetně erythema multiforme. V rámci zkušeností po uvedení přípravku na RAPIVAB na trh byly hlášeny případy anafylaxe a Stevens-Johnsonova syndromu. Pokud dojde k anafylaxi nebo závažné kožní reakci nebo je na ni podezření, přerušte podávání přípravku RAPIVAB a nasaďte vhodnou léčbu. Použití přípravku RAPIVAB je kontraindikováno u pacientů, kteří trpí závažnou přecitlivělostí nebo anafylaxí na přípravek RAPIVAB [viz Kontraindikace (4), Nežádoucí účinky (6.2)].

2. Neuropsychiatrické příhody

   Chřipka může být spojena s řadou neurologických a behaviorálních příznaků, které mohou zahrnovat například halucinace, delirium a abnormální chování, v některých případech s fatálními následky. Tyto příhody se mohou vyskytnout při encefalitidě nebo encefalopatii, ale mohou se vyskytnout i u chřipky bez komplikací.

   Po uvedení na trh se u pacientů trpících chřipkou, kteří dostávali inhibitory neuraminidázy, včetně přípravku RAPIVAB, objevila hlášení o blouznění a abnormálním chování vedoucím k poranění. Vzhledem k tomu, že tyto příhody byly hlášeny dobrovolně během klinického používání, nelze odhadnout jejich četnost, ale zdá se, že nejsou časté. Tyto příhody byly hlášeny především u dětských pacientů a často měly náhlý začátek a rychlé odeznění. Podíl přípravku RAPIVAB na těchto událostech nebyl stanoven. Pacienti trpící chřipkou by měli být pečlivě sledováni kvůli příznakům abnormálního chování.

3. Riziko bakteriálních infekcí

   Neexistují žádné důkazy o účinnosti přípravku RAPIVAB u jiných onemocnění způsobených jinými původci než chřipkovými viry. Závažné bakteriální infekce mohou začínat příznaky podobnými chřipce nebo se mohou vyskytovat současně s chřipkou či jako komplikace v jejím průběhu. Nebylo prokázáno, že by přípravek RAPIVAB těmto komplikacím předcházel.

   Lékaři, kteří tento přípravek předepisují, by si měli dávat pozor na možnost sekundárních bakteriálních infekcí a podle potřeby je léčit antibiotiky.

LÉKOVÉ INTERAKCE

Tento oddíl popisuje klinicky významné lékové interakce s přípravkem RAPIVAB. Studie interakcí mezi léky jsou popsány na jiném místě v Úplné preskripční informace [viz Klinická farmakologie (12.3)].

1. Vakcíny proti chřipce

   Inaktivovanou vakcínu proti chřipce lze podat kdykoli v souvislosti s použitím přípravku RAPIVAB. U vakcíny obsahující živé oslabené viry proti chřipce (LAIV) mohou antivirotika inhibovat replikaci viru, a tím snižovat účinnost vakcíny. Současné použití přípravku RAPIVAB s intranazálním přípravkem LAIV nebylo hodnoceno.

   Vzhledem k možnému vzájemnému ovlivňování těchto dvou přípravků se vyhněte použití LAIV v období 2 týdnů před nebo 48 hodin po podání přípravku RAPIVAB, pokud lékař nerozhodne jinak.

POUŽITÍ U SPECIFICKÝCH SKUPIN POPULACE

1. Těhotenství

   Shrnutí rizik

   Omezené dostupné údaje o užívání přípravku RAPIVAB u těhotných žen nejsou dostatečné pro stanovení rizika nepříznivých vývojových výsledků spojených s užíváním přípravku. S chřipkou v těhotenství jsou spojena rizika pro matku a plod [viz Klinická hlediska]. V reprodukčních studiích na zvířatech nebyly u potkanů pozorovány žádné nežádoucí účinky na vývoj, pokud byl peramivir podáván intravenózní bolusovou injekcí během organogeneze v maximální možné dávce, což vedlo k systémové expozici léčivu (AUC) přibližně 8krát vyšší než u lidí při doporučené dávce. Při podávání peramiviru potkanům kontinuální intravenózní infuzí během stejného období březosti však byly pozorovány abnormality plodu v podobě zmenšené ledvinové papily a rozšířených močovodů. U

   králíků vedlo podávání peramiviru během organogeneze při expozicích osminásobně vyšších než u lidí v doporučené dávce k vývojové toxicitě (potrat nebo předčasný porod) při dávce toxické pro matku [viz údaje].

   Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratů pro uvedenou populaci není známo. U všech těhotenství je v pozadí riziko vrozené vady, potratu nebo jiných nepříznivých výsledků. Odhadované riziko závažných vrozených vad a potratů v klinicky rozpoznaných těhotenstvích v běžné populaci USA je 2 až 4 %, resp. 15 až 20 %.

   Klinická hlediska

   Riziko spojené s onemocněním matky a/nebo embrya/plodu

   Těhotné ženy jsou vystaveny vyššímu riziku závažných komplikací způsobených chřipkou, které mohou vést k nepříznivým následkům těhotenství a/nebo plodu, včetně úmrtí matky, narození mrtvého dítěte, vrozených vad, předčasného porodu, nízké porodní hmotnosti a malého gestačního věku.

   Údaje

   Údaje o zvířatech

   Studie reprodukční toxicity byly provedeny na potkanech a králících. Potkanům byl peramivir podáván jednou denně intravenózní bolusovou injekcí v dávkách 200, 400 a 600 mg/kg/den v 6. až 17. gestačním dni. Při podávání peramiviru intravenózní bolusovou injekcí v maximální možné dávce 600 mg/kg, která při doporučeném dávkování představuje přibližně osminásobek expozice u lidí, nebyla pozorována žádná toxicita pro plod související s léčbou.

   Peramivir byl rovněž podáván potkanům kontinuální intravenózní infuzí v denních dávkách 50, 400 a 1000 mg/kg/den v 6. až 17. gestačním dni. Při dávkách 400 a 1000 mg/kg/den bylo pozorováno zvýšení výskytu abnormalit plodu, tj. zmenšené ledvinové papily a dilatace močovodů, v závislosti na dávce. Systémová expozice léčivu u potkanů při dávce bez účinků na plod byla nižší než expozice u lidí při doporučené dávce.

   Králíkům byl peramivir podáván jednou denně intravenózní bolusovou injekcí v dávkách 25, 50, 100 a 200 mg/kg/den v 7. až 19. gestačním dni. Vývojová toxicita (potrat nebo předčasný porod) byla pozorována při dávkách toxických pro matku (100 a 200 mg/kg/den), což vedlo k expozici přibližně osminásobně vyšší než u lidí při doporučené dávce. Expozice u králíků při dávkách bez vývojové toxicity byla nižší než expozice u lidí při doporučené dávce.

   Studie pre/postnatální vývojové toxicity byla provedena na březích potkanech, kterým byl peramivir podáván jednou denně intravenózní infuzí v dávkách 50, 200, 400 a 600 mg/kg/den od 6. dne těhotenství do 20. dne laktace. U kojených mláďat nebyly pozorovány žádné významné účinky peramiviru na vývoj až do nejvyšší testované dávky.

2. Laktace

POPIS

Přípravek RAPIVAB (peramivir) je inhibitor neuraminidázy chřipkového viru. Chemický název je trihydrát (1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-(karbamimidoylamino)-2- hydroxycyklopentankarboxylové kyseliny. Chemický vzorec je C15H28N4O4∙3H2O, s molekulovou hmotností 382,45. Molekulární struktura je následující:

Přípravek RAPIVAB v injekci je čirý, bezbarvý, sterilní, izotonický roztok (200 mg na 20 ml) ve skleněných lahvičkách opatřených pryžovými zátkami a výrazně modrými uzávěry s odnímatelnou plombou. Každý ml obsahuje 10 mg peramiviru (bezvodý základ) v 0,9% roztoku chloridu sodného. pH může být upraveno hydroxidem sodným, USP a/nebo kyselinou chlorovodíkovou, USP. Hodnota pH je 5,5 až 8,5.

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

1. Mechanismus účinku

   Peramivir je antivirotikum s účinkem proti viru chřipky [viz Mikrobiologie (12.4)].

2. Srdeční elektrofyziologie

   Při dvojnásobku maximální doporučené dávky RAPIVAB neprodlužoval QTc interval v klinicky relevantním rozsahu.

3. Farmakokinetika

   Farmakokinetika přípravku RAPIVAB byla hodnocena ve studiích fáze 1 u dospělých. Farmakokinetické parametry po intravenózním podání přípravku RAPIVAB (0,17 až 2násobek doporučené dávky) vykazovaly lineární vztah mezi dávkou a expozičními parametry (Cmax a AUC).

   Po intravenózním podání jedné dávky přípravku RAPIVAB 600 mg během 30 minut bylo na konci infuze dosaženo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 46 800 ng/ml (46,8 µg/ml). Hodnoty AUC0-

   ∞ byly 102 700 ng•hod/ml. Distribuce

   In vitro je vazba peramiviru na lidské plazmatické bílkoviny <30 %.

   Na základě populační farmakokinetické analýzy byl centrální distribuční objem 12,56 l.

   Metabolismus a vylučování

   Peramivir není metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP), neovlivňuje glukuronidaci a není substrátem ani inhibitorem transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem.

   Peramivir není u člověka významně metabolizován.

   Eliminační poločas přípravku RAPIVAB po intravenózním podání 600 mg v jedné dávce u

   zdravých osob je přibližně 20 hodin. Hlavní cestou vylučování přípravku RAPIVAB jsou ledviny. Renální clearance nezměněného peramiviru představuje přibližně 90 % celkové clearance. Po podání více dávek jednou nebo dvakrát denně po dobu až 10 dnů byla pozorována zanedbatelná akumulace.

   Specifické skupiny populace

   Rasa: Farmakokinetika peramiviru byla hodnocena především u bělošské a asijské populace. Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující rasu jako kovariát byl distribuční objem závislý na hmotnosti a asijské rase. Na základě hmotnosti nebo asijské rasy není nutná žádná úprava dávky.

   Pohlaví: Farmakokinetika peramiviru byla u mužů a žen podobná.

   Dětští pacienti: Farmakokinetika peramiviru byla hodnocena ve studii u dětí ve věku 6 měsíců až 17 let s akutní nekomplikovanou chřipkou. Odběr farmakokinetických vzorků v této studii byl omezen na přibližně 3 hodiny po podání peramiviru. Geometrický průměr (GM) parametrů je uveden v tabulce 5.

   Tabulka 5. Geometrický průměr (%CV) Cmax a AUC0-3 podle věkové skupiny ve srovnání s dospělými

   Věková skupina	GM Cmax (ng/ml) (%CV)	GM AUC0-3 (ng.h/ml) (%CV)
   6 měsíců až < 2 roky	38,000 (73,7)	46,200 (35,8)
   2 až < 7 let	47,400 (48,4)	62,700 (39,7)
   7 až < 13 let	61,200 (53)	76,300 (43,1)
   13 až < 18 let	51,500 (33)	65,500 (28,1)
   Zdraví dospělí (studie 113)	45,700 (21,5)	68,500 (19,1)

   Farmakokinetika peramiviru u osob ve věku 2 až 17 let byla podobná jako u dospělých. U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 2 let byly hodnoty GM AUC0-3 a Cmax nižší než u zdravých dospělých subjektů, s poměrem GM (90% CI) 0,68 (0,52 až 0,88), resp. 0,83 (0,59 až 1,18). Rozdíl v expozici není považován za klinicky významný.

   Senioři: Farmakokinetika peramiviru u starších osob byla podobná jako u osob mladších věkových skupin. Vrcholové koncentrace peramiviru po jednorázové intravenózní dávce 4 mg/kg byly u starších osob přibližně o 10 % vyšší než u mladých dospělých (22 647 vs. 20 490 ng/ml). Expozice (AUC0-12) peramiviru v ustáleném stavu byla zhruba o 34 % vyšší u starších osob ve srovnání s mladými dospělými (61 572 vs. 46 000 ng•hod/ml). U starších pacientů není nutná úprava dávky.

   Pacienti s poruchou funkce ledvin: Byla provedena studie u dospělých osob s různým stupněm poškození ledvin. Při srovnání se souběžnou kohortou s normální funkcí ledvin nebyla pozorována žádná změna průměrné Cmax (6 subjektů v kohortě). Průměrná hodnota AUC 0-∞ po jednorázové intravenózní dávce 2 mg/kg se však zvýšila o 28 %, o 302 % a o 412 % u subjektů s clearance kreatininu 50 až 79, 30 až 49, resp. 10 až 29 ml/min.

   Hemodialýza byla účinná při snižování systémové expozice peramiviru o 73 % až 81 %.

   U dospělých a dospívajících pacientů ve věku 13 let a starších s clearance kreatininu <50 ml/min se doporučuje snížená dávka přípravku RAPIVAB [viz Dávkování a způsob podávání (2.2)].

   Farmakokinetika peramiviru nebyla u dětí s poruchou funkce ledvin studována. Vzhledem k tomu, že farmakokinetika u dětských subjektů s normální funkcí ledvin je srovnatelná s farmakokinetikou pozorovanou u dospělých, doporučuje se u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin ve věku

   > 2 roky stejné poměrné snížení dávky [viz Dávkování a způsob podávání (2.2)].

   U dětských pacientů s poruchou funkce ledvin mladších 2 let nelze vzhledem k vývojové nezralosti funkce ledvin v této věkové skupině doporučit snížení dávky [viz Dávkování a způsob podávání (2.2)].

   Pacienti s poruchou funkce jater: Farmakokinetika peramiviru u osob s poruchou funkce jater nebyla studována. U pacientů s poruchou funkce jater se na základě způsobu eliminace peramiviru neočekávají žádné klinicky relevantní změny farmakokinetiky peramiviru.

   Hodnocení lékových interakcí

   Potenciál interakcí zprostředkovaných CYP zahrnující přípravek RAPIVAB s jinými léčivy je nízký na základě známé eliminační cesty přípravku RAPIVAB a údajů ze studií in vitro, které naznačují, že RAPIVAB neindukuje ani neinhibuje CYP P450.

   Při podávání přípravku RAPIVAB s perorálním rimantadinem, oseltamivirem nebo perorální antikoncepcí obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel nebo při intramuskulárním podávání peramiviru s perorálním probenecidem nebyly prokázány žádné lékové interakce.

   Přípravek RAPIVAB se primárně vylučuje močí glomerulární filtrací.

4. Mikrobiologie

   Mechanismus účinku

   Peramivir je inhibitor neuraminidázy chřipkového viru, enzymu, který uvolňuje virové částice z plazmatické membrány infikovaných buněk. Medián inhibičních aktivit neuraminidázy (hodnoty IC50) peramiviru v biochemických testech proti klinickým izolátům viru chřipky A/H1N1, viru chřipky A/H3N2 a viru chřipky B byl 0,16 nM (n = 44; rozmezí: 0,01 až 1,77 nM), 0,13 nM (n = 32; rozmezí: 0,05 až 11 nM) a 0,99 nM (n = 39; rozmezí: 0,04 až 54,2 nM) v tomto pořadí v neuraminidázovém testu s fluorescenčně značeným substrátem MUNANA.

   Antivirová aktivita

   Antivirová aktivita peramiviru proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům chřipkového viru byla hodnocena v buněčné kultuře. Koncentrace peramiviru potřebné pro inhibici viru chřipky v buněčné kultuře se lišily v závislosti na použité metodě testu a testovaném viru. Medián 50% účinných koncentrací (hodnoty EC50) peramiviru v testech na buněčných kulturách byl 2,6 nM (n = 13; rozmezí: 0,09 až 21 nM), 0,08 nM (n = 17; rozmezí: 0,01 až 1,9 nM) a 4,8 nM (n = 11; rozmezí: 0,06 až 120 nM) pro kmeny viru chřipky A/H1N1, A/H3N2 a B.

   Vztah mezi antivirovou aktivitou v buněčných kulturách, inhibiční aktivitou v testu na neuraminidázu a inhibicí replikace viru chřipky u lidí nebyl stanoven.

   Rezistence

   Buněčná kultura: Izoláty viru chřipky A B se sníženou citlivostí k peramiviru byly získány sériovou pasáží viru v buněčné kultuře v přítomnosti zvyšujících se koncentrací peramiviru.

   Snížená citlivost viru chřipky k inhibici peramivirem může být dána substitucemi aminokyselin v proteinech virové neuraminidázy nebo hemaglutininu (tabulka 6).

   Tabulka 6: Substituce aminokyselin vybraných peramivirem ve studiích buněčných kultur

   	Typ/podtyp viru chřipky
   Protein	A/H1N1a	A/H3N2b	Bc
   HAd	D125S, R208K	N63K, G78D, N145D, K189E	T139N, G141E, R162M, D195N, T198N, Y319H
   NA	N58D, I211T, H275Y	-	H273Y

   a Číslování podle A/California/04/2009. b Číslování podle A/Texas/50/2012. c Číslování podle B/Massachusetts/02/2012. d Číslování začíná za předpokládaným signálním peptidem.

   In vivo: U klinických izolátů viru chřipky A a B, které byly odebrány během klinických studií s peramivirem, byly pozorovány aminokyselinové záměny spojené se sníženou citlivostí k peramiviru (tabulka 7). U virových izolátů odebraných během studií o sledování komunity byly rovněž pozorovány záměny aminokyselin, které mohou souviset se sníženou citlivostí k peramiviru (tabulka 7). Klinický dopad této snížené citlivosti není znám a může být závislý na kmeni.

   Tabulka 7: Záměny aminokyselin neuraminidázy a hemaglutininu spojené se sníženou citlivostí na peramivir u klinických virových izolátů

   Protein		Typ / podtyp viru chřipky
   		A/H1N1a	A/H3N2b	Bc
   NA	Klinická studie	R152K, H275Y	R292K, N294S	-
   	Studie o sledování komunity	G147R, I223R/V, S247N/R, H275Y, N295S, I427T	E119V, Q136K, V143M+S315R,D151A/E/G/N/Vd, V313A, Q391K	G104E, E105K, I115T,
   				H134N/Y, P139S, G145E/R, D197E/N/Y, A200T, I221T/V, G243S, A245T,G247D+I361V, H273Y, N294S, K360E, R374K,
   				A395E, D432G/N
   HA	Klinická studie	V479F	-	-

   a Číslování podle A/California/04/2009. b Číslování podle A/Texas/50/2012. c Číslování podle B/Massachusetts/02/2012.

   d Záměny v tomto místě mohou být potenciálními artefakty buněčné kultury.

   U osob, které nedostaly přípravek RAPIVAB, byly pozorovány cirkulující kmeny sezónní chřipky exprimující substituce spojené s rezistencí k neuraminidáze. Lékaři, kteří předepisují přípravek RAPIVAB, by měli při rozhodování o použití tohoto přípravku zvážit dostupné informace od CDC o vzorcích citlivosti na léky proti viru chřipky a účincích léčby.

   Zoonotické viry: U klinických virových izolátů H5N1 a H7N9 byly pozorovány záměny aminokyselin, které v biochemických testech neuraminidázy způsobily sníženou citlivost na peramivir (tabulka 8). Klinický dopad snížené citlivosti těchto virů není znám a účinky specifických substitucí na citlivost viru k peramiviru mohou být závislé na kmeni.

   Tabulka 8. Záměna aminokyselin pozorované u virů ptačí chřipky se zoonotickým potenciálem a spojené se sníženou citlivostí na peramivir

   Protein	Typ/podtyp viru chřipky
   	A/H5N1a	A/H7N9b
   NA	H275Y	R292K

   a Číslování podle A/California/04/2009.

   b Číslování podle A/Texas/50/2012.

   Křížová rezistence

   V biochemických testech na neuraminidázu a v testech na buněčných kulturách byla pozorována křížová rezistence mezi peramivirem, oseltamivirem a zanamivirem. Záměny aminokyselin, které vedly ke snížené citlivosti na peramivir a oseltamivir nebo zanamivir, jsou shrnuty v tabulce 9. Klinický dopad této snížené citlivosti není znám a může být závislý na kmeni.

   Tabulka 9: Souhrn záměny aminokyselin s křížovou rezistencí mezi peramivirem a oseltamivirem nebo zanamivirem v testech citlivosti

   		Typ/podtyp viru chřipky
   	Protein	A/H1N1a	A/H3N2b	Bc
   Oseltamivir	HAd	-	N63K, N145D	-
   	NA	E119D/V, D151G/N, R152K,	E119I/V, I222V, S247P,	G104E, E105K, G108E,
   		Y155H, D199G, I223R/T/V,	R292K, N294S, V313A	P139S, G140R, G145R,
   		S247N, G249R+I267V,		D197E/N/Y, A200T,
   		H275Y, N295S, Q313R,		I221T/V/L, G243S, A245T,
   		R368K, I427T		H273Y, N294S, R374K,
   				A395E, G407S
   Zanamivir	HAd	-	N63K, N145D	-
   	NA	E119D/G, Q136Ke, R152K,	E119G/V, T148I,	G104E, E105K, G108E,
   		Y155H, D199G, I223T,	D151A/G/N/V, I222V,	E117A/D/G, H134N, P139S,
   		I223R+H275Y, S247N,	S247P, R292K, N294S	G145R, R150K, D197E/N/Y,
   		G249R+I267V, N295S,		A200T, I221T/L, G243S,
   		Q313R, R368K, I427T		A245T, G247D+I361V,
   				R292K, R374K, G407S

   a Číslování podle A/California/04/2009. b Číslování podle A/Texas/50/2012. c Číslování podle B/Massachusetts/02/2012. d Číslování začíná za předpokládaným signálním peptidem. e Záměny v tomto místě mohou být potenciálními artefakty buněčné kultury.

   Křížová rezistence mezi inhibitory neuraminidázy (NA) a inhibitory iontového kanálu M2 (adamantany) nebo mezi inhibitory NA a inhibitory polymerázové kyselé endonukleázy (baloxavir) se neočekává, protože tyto třídy léků cílí na různé virové proteiny. Virus však může nést více záměn, z nichž každá způsobuje rezistenci k jiné třídě inhibitorů a dohromady mohou způsobovat rezistenci k více třídám. Klinický význam fenotypového hodnocení zkřížené rezistence nebyl stanoven a může být závislý na kmeni.

   Imunitní reakce

   Nebyla provedena žádná studie interakce vakcíny proti chřipce a peramiviru.

NEKLINICKÁ TOXIKOLOGIE

1. Karcinogeneze, mutageneze, poškození plodnosti

   Karcinogeneze

   Studie karcinogenity při intravenózním podání peramiviru nebyly provedeny. Ve studii perorální karcinogenity na potkanech Sprague-Dawley však nebyly pozorovány žádné novotvary související s léčivem při expozici 0,2- až 0,5násobku expozice u lidí při klinicky doporučené dávce 600 mg/den.

   Mutageneze

   Peramivir nebyl mutagenní ani klastogenní v řadě testů in vitro a in vivo, včetně Amesova testu reverzních bakteriálních mutací, testu chromozomálních aberací na vaječnících čínského křečka a micronucleus testu na myších in vivo při intravenózním podání.

   Porucha plodnosti

   Peramivir neměl žádný vliv na páření nebo plodnost u potkanů až do dávky 600 mg/kg/den, při které byla expozice přibližně 8krát vyšší než u lidí při klinicky doporučené dávce.

2. Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

   Peramivir způsobil u králíků renální tubulární nekrózu a poruchu funkce ledvin. Toxicita zahrnovala dilataci a nekrózu tubulů s bílkovinnými odlitky v kortikálních oblastech, dilatované tubuly s mineralizací v oblastech kortikomedulárního spojení a multifokální regeneraci tubulů. Zdá se, že králík je citlivým druhem pro renální toxicitu peramiviru, která byla zaznamenána při expozicích přibližně 2-4krát vyšších než u lidí při klinicky doporučené dávce.

KLINICKÉ STUDIE

1. Akutní chřipka bez komplikací u dospělých

   Studie 621 byla randomizovaná, multicentrická, zaslepená studie provedená v Japonsku, která hodnotila jednorázové intravenózní podání přípravku RAPIVAB 300 mg, RAPIVAB 600 mg nebo placeba podávaného po dobu 30 minut u osob ve věku 20 až 65 let s akutní chřipkou bez komplikací. Subjekty byly způsobilé, pokud měly horečku ≥ 38 °C (měřenou v podpaží) a pozitivní rychlý antigenní test na chřipkový virus, doprovázený alespoň dvěma příznaky (kašel, nazální příznaky, bolest v krku, myalgie, zimnice/pot, malátnost, únava nebo bolest hlavy). Všichni zařazení účastníci navíc mohli užívat léky snižující horečku.

   Léčba v rámci studie byla zahájena do 48 hodin od nástupu příznaků. Účastníci studie měli dvakrát denně sami hodnotit své příznaky chřipky jako „žádné“, „mírné“, „středně těžké“ nebo „těžké“.

   Primární cílový ukazatel, doba do zmírnění příznaků, byl definován jako počet hodin od zahájení léčby studovaným lékem do začátku 24hodinového období, kdy všech 7 příznaků chřipky (kašel, bolest v krku, ucpaný nos, bolest hlavy, horečka, myalgie a únava) buď chybělo, nebo bylo přítomno v míře ne vyšší než mírné po dobu nejméně 21,5 hodiny.

   Celková populace s potvrzenou diagnózou chřipky, které byl podáván studovaný lék, čítala 297 osob. Z 98 subjektů zařazených do skupiny s dávkou 600 mg přípravku RAPIVAB byl průměrný věk 34 let; 55 % tvořili muži; 34 % byli kuřáci; 99 % bylo infikováno virem chřipky typu A 1 % virem chřipky typu

   B. Většina subjektů (53 %) měla v době prezentace chřipkové onemocnění trvající < 24 hodin.

   Celkově došlo u osob, které dostávaly přípravek RAPIVAB 600 mg, ke zmírnění kombinovaných příznaků chřipky v průměru o 21 hodin dříve než u osob, které dostávaly placebo. Medián doby do dosažení

   normální teploty (<37 °C) byl ve skupině užívající 600 mg přibližně o 12 hodin kratší než u placeba.

   Ke stanovení účinnosti přípravku RAPIVAB u tohoto typu chřipky nebyl zařazen dostatečný počet subjektů infikovaných virem chřipky typu B.

2. Akutní chřipka bez komplikací u dětí

   Studie 305 byla randomizovaná, multicentrická, nezaslepená, aktivně kontrolovaná studie, jejímž cílem bylo zhodnotit bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost jedné intravenózní dávky přípravku RAPIVAB podávané po dobu minimálně 15 minut u osob ve věku 6 měsíců až 17 let s akutní chřipkou bez komplikací, které měly horečku ≥ 37,8 °C (orální) s alespoň jedním respiračním příznakem (kašel nebo rýma) nebo pozitivní rychlý test na chřipkový antigen. Léčba v rámci studie byla zahájena do 48 hodin od nástupu příznaků. Subjekty byly randomizovány k podávání přípravku RAPIVAB 600 mg (ve věku 13 až 17 let), přípravku RAPIVAB 12 mg/kg až do maximální dávky 600 mg (ve věku 6 měsíců až 12 let) nebo perorálního oseltamiviru užívaného dvakrát denně po dobu 5 dnů. Všichni zařazení účastníci navíc mohli užívat léky snižující horečku.

   Celková populace s potvrzenou diagnózou chřipky, které byl podáván studijní lék, čítala 97 osob. U 81 osob léčených přípravkem RAPIVAB byl medián věku 7,5 roku, 52 % tvořili chlapci, 60 % bylo infikováno virem chřipky typu A, 33 % virem chřipky typu B a 6 % bylo současně infikováno viry chřipky typu A B.

   Primárním cílovým ukazatelem byla bezpečnost peramiviru ve srovnání s oseltamivirem měřená na základě nežádoucích účinků, laboratorních analýz, životních funkcí a fyzikálních vyšetření. Sekundární koncové ukazatele zahrnovaly výsledky účinnosti, jako je doba do vymizení příznaků chřipky a doba do vymizení horečky; studie však nebyla dostatečně silná, aby zjistila statisticky významné rozdíly v těchto sekundárních koncových ukazatelích. U dětí, které dostávaly RAPIVAB, byl medián doby do zmírnění kombinovaných příznaků chřipky 79 hodin (mezikvartilové rozpětí: 31 až 126 hodin) ve srovnání se 100 hodinami (mezikvartilové rozpětí: 57 až 145 hodin) u osob, které dostávaly oseltamivir. Medián doby do dosažení normální teploty (<37 °C) byl 40 hodin (mezikvartilové rozpětí: 21 až 68 hodin) a 35 hodin (mezikvartilové rozpětí: 16 až 42 hodin) u osob, které dostávaly přípravek RAPIVAB, resp. oseltamivir [viz bod Použití u specifických skupin populace (8.4) ].

3. Chřipka se závažným průběhem vyžadující hospitalizaci