ARBICEN 240MG Enterosolventní tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ARBICEN 240MG
Přípravek Arbicen je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 13 let s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS).
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy. Dávkování
Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací
dávku 240 mg dvakrát denně (viz bod 4.4).
V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou dávku užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku.
Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má být udržovací dávka zvýšena na doporučených 240 mg dvakrát denně.
Přípravek Arbicen má být podáván s jídlem (viz bod 4.8).
Zvláštní populace Starší pacienti
Klinické studie dimethyl-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku od 55 let, přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku od 65 let, aby bylo možné stanovit, zda reagují odlišně než mladší pacienti (viz bod 5.2). Vzhledem k charakteru působení léčivé látky neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.
Porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné.
U dětí ve věku od 10 do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Arbicen je určen k perorálnímu podání.
Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka ani její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani žvýkat, protože enterosolventní obal minitablet (přítomných uvnitř tobolky) brání dráždivým účinkům na gastrointestinální trakt.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Krevní/laboratorní testy
Funkce ledvin
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot laboratorních vyšetření ledvin (viz bod 4.8). Klinický význam těchto změn není znám. Doporučuje se provést kontrolu funkce ledvin (např. kreatinin, močovinový dusík v krvi a urinalýza) před zahájením léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.
Funkce jater
Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů (≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (Upper Limit of Normal, ULN)) a zvýšení hladin celkového bilirubinu (≥ 2násobek ULN). K nástupu může dojít v řádu dnů, několika týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny aminotransferáz (např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového bilirubinu.
Lymfocyty
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s opatrností. Léčba se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l).
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML):
-
u pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l), jež přetrvává déle než 6 měsíců, je třeba léčbu ukončit.
-
u pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů na ≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby dimethyl-fumarátem.
-
u pacientů, u nichž je počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálních hodnot (LLN), definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě zvyšovat individuální riziko PML (viz odstavec týkající se PML níže).
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty (viz bod 5.1). Po návratu lymfocytů na normální hladiny je v případě, že nejsou k dispozici alternativní terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu dimethyl-fumarátem či nikoli.
Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR)
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR (obvykle ne starší než 3 měsíce). V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit, zda je vhodné zařadit další MR vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR vyšetření zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo vést k vážnému zdravotnímu postižení.
Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií (počet lymfocytů nižší než LLN), kteří byli léčeni dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.
Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií, jsou:
-
trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby, ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám.
-
výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro obranyschopnost (viz bod 4.8), a
-
předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba (viz níže).
Je třeba, aby lékaři své pacienty vyšetřili a určili, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci, a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.
Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu a
provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku (cerebrospinal fluid, CSF) metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR). Příznaky PML mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé, rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám osobnosti. Zvláštní pozornost mají přitom lékaři věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML, kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude vědom.
PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl hodnocen u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV (při normálním počtu lymfocytů) možnost následné infekce JCV nevylučuje.
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno. Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů přecházejících z jiných terapií modifikujících průběh onemocnění na dimethyl-fumarát. Je možné, že k rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.
Případy PML byly hlášeny u pacientů dříve léčených natalizumabem, u kterého představuje PML jedno ze stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.
Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů dříve léčených imunomodulátory.
Při přechodu pacientů z jiné terapie modifikující průběh onemocnění na dimethyl-fumarát je nutno vzít v úvahu poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz (viz Krevní/laboratorní testy výše).
Těžká porucha funkce ledvin nebo jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností.
Zrudnutí (návaly horka)
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly zrudnutí. Většina pacientů, kteří zrudnutí (návaly horka) pociťovali, uváděla, že návaly jsou mírného nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu (viz bod 4.5). Ve dvou studiích se zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí (návalů horka) v průběhu léčebného období snížily.
V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představovaly
hypersenzitivní či anafylaktoidní reakci. Tyto nežádoucí účinky nebyly život ohrožující, ale měly za
následek hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi (viz body 4.8).
Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání
dimethyl-fumarátu (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a život ohrožující.
Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu zahájena (viz bod 4.8).
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 byl výskyt infekcí (60 % oproti 58 %) a závažných infekcí (2 % oproti 2 %) ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem podobný jako v placebové skupině. Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům dimethyl-fumarátu (viz bod 5.1) nutné zvážit přerušení léčby dimethyl-fumarátem a před obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba tímto léčivým přípravkem zahájena, dokud infekce neodezní.
Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů < 0,8 × 109/l nebo < 0,5 × 109/l (viz bod 4.4, odstavec PML).
Infekce varicella zoster virem
Při léčbě dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy pásového oparu (viz bod 4.8). Většina těchto případů nebyla závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce varicella zoster virem, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené varicella zoster virem, meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem a meningomyelitidy způsobené varicella zoster virem. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout kdykoli během léčby.
U pacientů je třeba sledovat případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se závažnými infekcemi se má zvážit pozastavení léčby až do odeznění infekce (viz bod 4.8).
Zahájení léčby
Léčbu je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí (návalů horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).
Fanconiho syndrom
Při používání léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá obvykle reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie, glykosurie (s normálními hladinami glykemie), hyperaminoacidurie a fosfaturie (může se vyskytovat souběžně s hypofosfatemií). Při progresi se mohou objevit příznaky jako polyurie, polydipsie a slabost proximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny. Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné zvážit Fanconiho syndrom a provést příslušná vyšetření.
Chemoterapie, terapie imunosupresivy nebo kortikosteroidy
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích roztroušené sklerózy nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy spojená s klinicky relevantním zvýšením výskytu infekce.
Vakcíny
Během léčby dimethyl-fumarátem je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu s národními vakcinačními programy.
V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s RRRS vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců (n=38) nebo nepegylovaným interferonem nejméně po dobu 3 měsíců (n=33) ke srovnatelné imunitní odpovědi (definované jako ≥ 2násobné zvýšení postvakcinačního titru oproti titru před vakcinací) na podání tetanového toxoidu (recall antigen) a konjugované polysacharidové vakcíny proti meningokokovým nákazám skupiny C (neoantigen), zatímco imunitní odpověď na různé sérotypy nekonjugované 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny (na T-buňkách nezávislého antigenu) se u obou léčebných skupin lišila.
Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.
Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících dimethyl-fumarát nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům léčeným dimethyl-fumarátem mají být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.
Jiné deriváty kyseliny fumarové
Během léčby dimethyl-fumarátem se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty kyseliny fumarové (topické nebo systémové).
Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Studie CYP inhibice in vitro, indukční studie, studie
P-glykoproteinu ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu (primárního metabolitu dimethyl-fumarátu) nezjistily potenciální rizika interakcí.
Účinky jiných látek na dimethyl-fumarát
Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon beta-1a a glatiramer-acetát, byly klinicky zkoušeny pro zjištění potenciální interakce
s dimethyl-fumarátem. Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.
Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti
s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg (nebo ekvivalentu) kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dnů nebo 4 týdnů, ke změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou je nutné před souběžným podáním dimethyl-fumarátu s kyselinou acetylsalicylovou zvážit potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé (>4 týdny) nepřetržité užívání kyseliny acetylsalicylové nebylo hodnoceno (viz body 4.8).
Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky (jako jsou aminoglykosidy, diuretika, nesteroidní antiflogistika či lithium) může u pacientů užívajících dimethyl-fumarát vést ke zvýšení výskytu renálních nežádoucích účinků (např. proteinurie, viz bod 4.4 Krevní/laboratorní testy).
Konzumace středně velkého množství alkoholu neovlivnila expozici dimethyl-fumarátu a nebyla spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití přípravku Arbicen je nutné se vyhnout konzumaci velkého množství neředěných alkoholických nápojů s vysokým
obsahem alkoholu (více než 30 objemových % alkoholu), protože alkohol může vést ke zvýšené frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků.
Účinky dimethyl-fumarátu na jiné látky
Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení dimethyl-fumarátu a perorální antikoncepce. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovanou perorální antikoncepcí (norgestimát a ethinylestradiol) v in vivo studii nevyvolalo žádné významné změny v expozici perorální antikoncepci.
Studie interakcí s perorální antikoncepcí obsahující jiné gestageny nebyly provedeny, avšak nepředpokládá se, že by dimethyl-fumarát měl vliv na jejich expozici.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Na základě těhotenského registru a spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh jsou k dispozici údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300 až 1 000 ukončených těhotenství).
V těhotenském registru pro dimethyl-fumarát bylo zdokumentováno 289 prospektivně shromážděných ukončených těhotenství u pacientek s RS exponovaných v průběhu těhotenství dimethyl-fumarátu.
Medián délky expozice dimethyl-fumarátu byl 4,6 gestačního týdne, přičemž po šestém gestačním týdnu (44 ukončených těhotenství) byla expozice omezená. Expozice dimethyl-fumarátu v takto rané fázi těhotenství nenaznačuje žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu dimethyl- fumarátu ve srovnání s běžnou populací. Riziko delší expozice dimethyl-fumarátu nebo expozice
v pozdějších stadiích těhotenství není známo.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Arbicen
v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Dimethyl-fumarát lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.
Kojení
Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání dimethyl-fumarátu.
Fertilita
Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických studií nenaznačují, že by dimethyl-fumarát byl spojen se zvýšeným rizikem snížené fertility (viz bod 5.3).
Dimethyl-fumarát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zrudnutí (návaly horka) (35 %) a gastrointestinální nežádoucí účinky (tzn. průjem (14 %), nauzea (12 %), bolest břicha (10 %), bolest v horní části břicha (10 %)). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příznaky se většinou objevují na počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální příznaky pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby dimethyl-fumarátem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby jsou zrudnutí (návaly horka) (3 %) a
gastrointestinální nežádoucí účinky (4 %).
Ve fázích 2 a 3 klinických studií kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studií byl dimethyl-fumarát podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně
10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.
Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících kategorií:
- velmi časté (≥ 1/10),
- časté (≥ 1/100 až < 1/10),
- méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
- vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
-
velmi vzácné (< 1/10 000),
-
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních hlášení
| Třídy orgánových systémů podle MedDRA | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Infekce a infestace | Gastroenteritida | Časté |
| Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) | Není známo | |
| Herpes zoster | Není známo | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Lymfopenie | Časté |
| Leukopenie | Časté | |
| Trombocytopenie | Méně časté | |
| Poruchy imunitního systému | Hypersensitivita | Méně časté |
| Anafylaxe | Není známo | |
| Dyspnoe | Není známo | |
| Hypoxie | Není známo | |
| Hypotenze | Není známo | |
| Angioedém | Není známo | |
| Poruchy nervového systému | Pocit pálení | Časté |
| Cévní poruchy | Zrudnutí (návaly horka) | Velmi časté |
| Návaly horka | Časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Rinorea | Není známo |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Velmi časté |
| Nauzea | Velmi časté | |
| Bolest v horní části břicha | Velmi časté |
| Bolest břicha | Velmi časté | |
| Zvracení | Časté | |
| Dyspepsie | Časté | |
| Gastritida | Časté | |
| Gastrointestinální porucha | Časté | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Časté |
| Zvýšená hladinaalaninaminotransferázy | Časté | |
| Poškození jater indukované lékem | Vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Pruritus | Časté |
| Vyrážka | Časté | |
| Erytém | Časté | |
| Alopecie | Časté | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Proteinurie | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pocit horka | Časté |
| Vyšetření | Ketony naměřené v moči | Velmi časté |
| Přítomnost albuminu v moči | Časté | |
| Snížení počtu bílých krvinek | Časté |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí (návaly horka)
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % oproti 4 %) a návalů horka (7 % oproti 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát, oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo.
Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může zahrnovat další příhody (např. pocit tepla, zčervenání, svědění a pocit pálení). Zrudnutí (návaly horka) se častěji vyskytují na začátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, u kterých byly zrudnutí (návaly horka) zaznamenány, se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí (návalů horka) ukončilo.
Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným erytémem, vyrážkou a/nebo pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz body 4.5).
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků (např. průjem [14 % oproti 10 %], nauzea [12 % oproti 9 %], bolest v horní části břicha [10 % oproti 6 %], bolest břicha [9 % oproti 4 %], zvracení [8 % oproti 5 %] a dyspepsie [5 % oproti 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených
dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání s placebovou skupinou.
Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (typicky během prvního měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální příhody se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem.
U většiny pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta (4 %) pacientů léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků přerušilo. Incidence závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2).
Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku ULN. Nárůst incidence zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě dimethyl-fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců léčby. Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3násobek ULN byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. K ukončení léčby
z důvodu zvýšených jaterních transamináz došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo placebem. Ve studiích kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin aminotransferáz ≥3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.
V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem (zvýšení hladin aminotransferáz
≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN), které ustoupily po přerušení léčby.
Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů (> 98 %) před zahájením léčby normální počet lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně 30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u < 1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů
< 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.
V klinických studiích (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná v těchto klinických studiích jako < 0,91 × 109/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Lehká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) byla pozorována u 28 % pacientů; středně těžká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie (počet lymfocytů
< 0,5 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni
< 0,5 × 109/l.
Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby dimethyl-fumarátem (n=185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů (počty
≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 109/l) až u 6 % pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami < 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod LLN, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni
z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN (viz bod 5.1).
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím PML (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo vést k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom
z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii (počet lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně
< 0,5 × 109/l); případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se PML vyskytovala rovněž
v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie (> 0,5 × 109/l až < LLN, jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5 × 109/l) a více souvisel s celkovou závažností lymfopenie (< 0,5 × 109/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+/CD8+ u těchto pacientů zvýšil.
Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem. Nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů z období po uvedení přípravku na trh se navíc vyskytla u pacientů ve věku >50 let.
Infekce varicella zoster virem
V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem.
V dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1 736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster virem, přičemž 42 % bylo mírných, 55 % středně závažných a 3 % byly závažné. Doba do nástupu od první dávky
dimethyl-fumarátu se pohybovala přibližně od 3 měsíců do 10 let. U čtyř pacientů se vyskytly závažné příhody, které všechny odezněly. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo těžká.
Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů (ALC) u pacientů s infekcí varicella zoster virem po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně těžkou lymfopenii (≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) nebo těžkou lymfopenii (< 0,5 × 109/l až 0,2 × 109/l), (viz bod 4.4).
Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %). Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od výchozí úrovně po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního hormonu (PTH) se relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu (hodnota mediánu v procentech se zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.
Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů. Pediatrická populace
V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení s délkou trvání 96 týdnů byli
pediatričtí pacienti s RRRS (n = 7 ve věku od 10 let do méně než 13 let a n = 71 ve věku od 13 let do méně než 18 let) léčeni dávkou 120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po zbytek léčby. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.
Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací. Gastrointestinální poruchy, stejně jako respirační, hrudní a mediastinální poruchy a nežádoucí účinky zahrnující bolest hlavy a dysmenoreu byly u pediatrické populace hlášeny častěji (≥ 10 %) než u dospělé populace.
Tyto nežádoucí účinky byly u pediatrických pacientů hlášeny v následujících procentuálních zastoupeních:
-
Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů léčených interferonem beta-1a.
-
Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
-
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
-
Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientek léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientek léčených interferonem beta-1a.
V malé, 24týdenní, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RRRS ve věku od 13 let do 17 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po zbytek léčby;
n = 22) s následnou rozšířenou studií trvající 96 týdnů (240 mg dvakrát denně; n = 20) byl bezpečnostní profil podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky
případně na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz
Byly hlášeny případy předávkování dimethyl-fumarátem. Příznaky popisované u těchto případů odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu dimethyl-fumarátu.
Nejsou známy žádné terapeutické zásahy napomáhající eliminaci dimethyl-fumarátu a není známé ani žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.
Farmakologické vlastnosti - ARBICEN 240MG
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, jiná imunosupresiva ATC kód: L04AX07
Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid- derived 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2- dependentních antioxidačních genů (např. NAD(P)H dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]).
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech.
V rámci klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů (TH1, TH17) a modulaci směrem
k antiinflamatorním cytokinům (TH2). Dimethyl-fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození.
Ve studiích fáze 3 (studie DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě dimethyl-fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti
výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, 0,9 × 109/l), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN.
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje, že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline, RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě před jejím ukončením. Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na úroveň LLN
(ALC ≥ 0,9 × 109/l) ve 12. týdnu a ve 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 2, 3 a 4 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná odchylka odhadu funkce přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.
Obrázek 1 Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 (≥ 0,9 × 109/l) z výchozí hodnoty zotavení (RBL)
Poznámka: 500 buněk/mm3, 800 buněk/mm3, 910 buněk/mm3 odpovídá 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l a 0,9 × 109/l, v uvedeném pořadí.
Tabulka 2 Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií
| Počet pacientů v riziku s lehkou lymfopeniía | Výchozí hodnota n=86 | 12. týden n=12 | 24. týden n=4 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN (95% IS) | 0,81(0,71; 0,89) | 0,90(0,81; 0,96) |
a Pacienti s ALC < 0,9 × 109/l a ≥ 0,8 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.
Tabulka 3 Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií
| Počet pacientů v riziku se středně těžkou lymfopeniía | Výchozí hodnota n=124 | 12. týden n=33 | 24. týden n=17 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN (95% IS) | 0,57(0,46; 0.67) | 0,70(0,60; 0,80) |
a Pacienti s ALC < 0,8 × 109/l a ≥ 0,5 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.
| Počet pacientů v riziku s těžkou lymfopeniía | Výchozí hodnota n=18 | 12. týden n=6 | 24. týden n=4 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN (95% IS) | 0,43(0,20; 0,75) | 0,62(0,35; 0,88) |
Tabulka 4 Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií
a Pacienti s ALC < 0,5 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií. Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s RRMS byly provedeny dvě 2leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (studie DEFINE s 1 234 pacienty a studie CONFIRM s 1 417 pacienty). Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními formami RS.
Účinnost (viz tabulka 5 níže) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do 5 na Kurtzkeho rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), u kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek MR vyšetření mozku potvrzující nejméně jednu gadolinium enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn. lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát.
U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (průměrný počet Gd+ lézí byl 1,4).
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 32 % mělo
≥2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí 2,4).
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (endpoint) ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů
s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) po dvou letech léčby.
Tabulka 5 Klinické a MR cílové parametry ve studiích DEFINE a CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | dimethyl-fumarát 240 mg dvakrátdenně | Placebo | dimethyl-fumarát 240 mg dvakrátdenně | Glatiramer- acetát | |
| Klinické cílové parametrya | |||||
| Počet pacientů | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Roční výskyt relapsů | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Poměr výskytu (95% IS) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Počet relabujících | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Poměr rizik (HR) (95% IS) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Podíl pacientůs prokázanou progresí postižení v průběhu 12 týdnů | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Poměr rizik (HR) (95% IS) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Podíl pacientůs prokázanou progresí postižení v průběhu 24 týdnů | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Poměr rizik (HR) (95% IS) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| MR cílové parametryb | |||||
| Počet pacientů | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Průměrný (medián) počet nově se zvětšujících T2 lézí v průběhu 2 let | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Průměrný poměr lézí (95% IS) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Průměrný (medián) počet Gd lézí po 2 letech | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Poměr šancí (OR) (95% IS) | 0,10 (0,05; 0,22) | 0,26 (0,15; 0,46) | 0,39 (0,24;0,65) | ||
| Průměrný (medián) počet nových T1 hypointenzních lézí v průběhu 2 let | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Průměrný poměr lézí (95% IS) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
a Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat (analýza podle původního léčebného záměru);
b MR analýza použila MR kohortu
* hodnota p<0,05; ** hodnota p<0,01; *** hodnota p<0,0001; # statisticky nevýznamné
Do otevřené nekontrolované prodloužené studie (ENDORSE) trvající 8 let bylo zařazeno
1736 vhodných pacientů s RRRS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRRS. Z 1736 pacientů byla přibližně polovina (909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až 12 let.
Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech
3 studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95% IS: 0,119; 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli předtím léčeni placebem, se upravená hodnota ARR snížila z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS: 0,116; 0,190) ve studii ENDORSE.
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako
6měsíční trvalá progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR (až do 6. roku, včetně 752 pacientů, kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRM), ukázala, že většina pacientů (přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. Během 6 let zůstal roční upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.
Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita onemocnění definována následovně:
-
pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR mozku (n=42 v DEFINE; n=51 v CONFIRM) nebo,
-
pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu (po dobu alespoň jednoho roku) interferonem beta a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety (n=177
v DEFINE; n=141 v CONFIRM).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RRRS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferon beta-1a) studii s paralelními skupinami u pacientů s RRRS od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do skupiny užívající dimethyl-fumarát (240 mg perorálně dvakrát denně) nebo interferon beta-1a (30 μg i.m. jednou týdně) po dobu 96 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů bez nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr.
Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem (intent-to-treat population, ITT) bez nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 na MR v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle výchozího počtu lézí T2 a věku (ITT populace bez pacientů, kteří nepodstoupili vyšetření pomocí MR) byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.
Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů (ve věku od 13 let do méně než 18 let), kterým byl podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve pozorovaným u dospělých pacientů (viz bod 4.8).
Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jenž je také aktivní. Množství
dimethyl-fumarátu po užití dimethyl-fumarátu v plazmě nelze stanovit. Proto se všechny farmakokinetické analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými koncentracemi monomethyl-fumarátu.
Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých dobrovolníků.
Absorpce
Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky dimethyl-fumarátu obsahují minitablety s enterosolventním obalem, absorpce přípravku začíná až ve
chvíli, kdy opouští žaludek (obvykle méně než 1 hodina po podání).
Po užití 240 mg dvakrát denně spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace (Cmax) 1,72 mg/l a celková expozice vyjádřená jako plocha pod křivkou (AUC) u pacientů s roztroušenou sklerózou byla 8,02 h×mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle dávkování přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (120 mg až 360 mg).
Pacientům s roztroušenou sklerózou byly podány dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující zvýšenou hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně (1,72 mg/l dvakrát denně ve srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně) bez jakýchkoli bezpečnostních rizik.
Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Tento léčivý přípravek však má být užíván s jídlem kvůli zlepšené snášenlivosti s ohledem na zrudnutí (návaly horka) nebo gastrointestinální nežádoucí účinky (viz bod 4.2).
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem po perorálním podání 240 mg dimethyl-fumarátu se pohybuje mezi 60 l a 90 l. Vazba monomethyl-fumarátu na humánní plazmatické proteiny se obecně pohybuje mezi 27 % až 40 %.
Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP).
Studie s jednou dávkou 240 mg 14C-dimethyl-fumarátu identifikovala glukosu jako převládající metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové postupuje přes cyklus trikarboxylové kyseliny a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování CO2.
Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je exhalace CO2.
Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %, resp. 0,9 % aplikované dávky.
Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů 24 hodin po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci dimethyl-fumarátu nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického plánu.
Linearita
Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (Analysis of Variance, ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní proměnná ve vztahu k expozici (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RRRS, avšak neovlivňuje parametry bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.
Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální cesta je sekundární cestou eliminace dimethyl-fumarátu představující méně než 16 % podané dávky, hodnocení farmakokinetiky u jedinců s poruchou funkce ledvin nebylo provedeno.
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů s poruchou funkce jater.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé, otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RRRS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12h.: 3,62 ± 1,16 h×mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h×mg/l).
