Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika / antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA05

Přípravek Eiyzey je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.

Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského.

Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory, a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF.

Mechanismus účinku

Vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory, VEGFR-1 a VEGFR-2, nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět.

Farmakodynamické účinky

Vlhká forma VPMD

Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak

krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc.

Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní

tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby afliberceptem v dávce 2 mg každé dva měsíce a

-129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ve skupinách léčených ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.

Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí afliberceptu v dávce 2 mg podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním

„treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V 52. týdnu došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v 52. týdnu byl 68,3 a 69,1 % ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně zachován.

Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority afliberceptu v dávce 2 mg v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu ve 104. týdnu bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých.

Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO

U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací.

U pacientů léčených 6 následnými injekcemi afliberceptu v dávce 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). Ve 24. týdnu byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl zachován do konce každé studie, 100. týdne u studie COPERNICUS, 76. týdne u studie GALILEO a 52. týdne u studie VIBRANT.

Diabetický makulární edém

Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem 2. typu, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS).

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do 52. týdne pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. Ve 100. týdnu bylo zachováno snížení -195,8 a

-191,1 mikrometrů pro skupiny s afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME, v uvedeném pořadí.

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVID^DME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTA^DME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 a

14,3 % v kontrolních skupinách. Ve 100. týdnu byla příslušná procenta 32,6 a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 a 15,6 % v kontrolních skupinách.

Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V 52. a 100. týdnu studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, byly průměrné změny CRT klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1, 2,2 a -18,8 mikrometrů v 52. týdnu a 2,3, -13,9 a

-15,5 mikrometrů ve 100. týdnu.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.

U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu ve 24. týdnu (-79 mikrometrů u skupiny léčené afliberceptem v dávce 2 mg a -4 mikrometry u kontrolní skupiny), a která přetrvávala do 48. týdne.

Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze. Klinická účinnost a bezpečnost

Vlhká forma VPMD

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2 412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1 817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:

1. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept

   2Q8),

2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4),

3. aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4) a

4. ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů.

V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl zachován zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v 52. týdnu oproti výchozímu stavu.

Ve studii VIEW1 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,1 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,6 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4.

Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti v 52. týdnu (primární analýza) a v 96. týdnu; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2^B)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA

PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu)

B) Kompletní soubor pro analýzu (Full Analysis Set – FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v 52. týdnu, což je soubor dle protokolu (PPS)

C) Rozdíl je hodnota ve skupině s afliberceptem minus hodnota ve skupině s ranibizumabem. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu.

D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval - CI) vypočtený normálním odhadem

E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci

F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 96. týdne pro kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2

V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

V druhém roce studií byla účinnost obecně zachována do posledního hodnocení v 96. týdnu a u 2–4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu.

Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.

Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace.

ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování.

Všichni pacienti dostávali aflibercept v dávce 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V 16. týdnu byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové parametry účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do 52. týdne.

V 52. týdnu pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7 % ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v

52. týdnu, byl 32,5 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7 % pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do 52. týdne mělo 56,8 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle.

Ve druhém roce studie byla účinnost obecně zachována až do posledního hodnocení v 96. týdnu včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před 96. týdnem mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.

Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích

VIEW1 a VIEW2.

Studie ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po prvním roce léčby.

Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího lékaře vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo dávku častěji alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího lékaře, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA ve 104. týdnu byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, jejichž stav toto nevyžadoval a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % zachovalo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2.

Makulární edém v důsledku CRVO

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.

Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze tehdy, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii

GALILEO, kteří dále dostávali předstírané („sham“) injekce (kontrola kontroly) do 52. týdne. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria. V obou studiích byl primární cílový parametr účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do 52. týdne.

Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti ve 24., 52. a 76./100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCF^C)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO

A) Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola

B) Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)

C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje

SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka

LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA

D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)

E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během 24. až 52. týdne; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny.

F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od 52. do

96. týdne; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny podle potřeby.

G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52. do 68. týdne; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 76./100. týdne podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (kompletní soubor pro analýzu)

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině s afliberceptem a 79,4 % (n = 54) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině s afliberceptem a 85,5 % (n = 47) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány v 76. týdnu s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině s afliberceptem a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině afliberceptu a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány ve 100. týdnu s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí k léčbě afliberceptem od 24. týdne.

Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace.

V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Makulární edém v důsledku BRVO

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem 181 pacientů bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně, nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku 12. týdne dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od 24. týdne obdržet záchrannou léčbu afliberceptem v dávce 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů.

Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem.

Sekundárním cílovým parametrem účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce.

Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 záchrannou léčbu afliberceptem na počátku 24. týdne (aktivní kontrola / aflibercept v dávce 2 mg), která vedla od 24. do 52. týdne ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen.

Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti ve 24. a 52. týdnu (kompletní soubor pro analýzu LOCF) ve

studii VIBRANT

1. Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 minus kontrola laserem

2. Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)

3. Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) a regionu (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát.

4. Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do týdne 48.

5. Na počátku 24. týdne mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium způsobilosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát aflibercept v dávce 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů.

6. Nominální p-hodnota

Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 52. týdne ve studii VIBRANT

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. Ve 24. týdnu byl tento poměr 80 a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí zachován do 52. týdne. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti způsobilí pro záchrannou léčbu afliberceptem od 24. týdne, se do 52. týdne zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %.

Diabetický makulární edém

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVID^DME a VISTA^DME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 léčeno afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus 2.typu.

V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování:

1. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích

   (aflibercept 2Q8),

2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a

3. makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola).

Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, způsobilí k dodatečné léčbě: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept.

V obou studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v 52. týdnu, a obě skupiny afliberceptu, 2Q8 a 2Q4, prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl zachován a přetrvával do 100. týdne.

Podrobné výsledky z analýzy studií VIVID^DME a VISTA^DME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5: Parametry účinnosti v 52. a 100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCF)) ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME

A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu

B Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVIDDME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTADME.

C Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser)

D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs.

Japonsko) pro VIVID^DME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTA^DMEE BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje

LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA

CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti

Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 100. týdne ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace.

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.

Pacienti s bilaterálním onemocněním byli způsobilí k léčbě pomocí anti-VEGF na druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTA^DME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do 100. týdne; ve studii VIVID^DME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u druhého oka.

Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v 52. týdnu bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2

injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla srovnatelná se skupinou s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi.

Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-inferioritu afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného podle režimu treat and extend (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby.

Primární cílový parametr účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmeny ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p < 0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do 100. týdne byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3, 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E, resp. 2PRN.

Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA.

Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších.

Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do skupiny léčené buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do skupiny s předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do 24. týdne, kdy byl hodnocen primární cílový parametr. Ve 24. týdnu byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, způsobilí k podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále způsobilí k podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový parametr (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový parametr účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) ve 24. týdnu v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou sledovaných parametrech byly zachovány do 48. týdne.

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu (primární analýza) a 48. týdnu ve studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu s LOCF^A))

A) LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje

B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka

C) LS průměr: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA

D) CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti

E Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95% CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a zemí (označení země) jako fixními účinky a výchozí BCVA jako kovariátou.

F) Rozdíl a 95% CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

Obrázek 5: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu, LOCF)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku.

Absorpce / distribuce

Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF.

Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0–0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se aflibercept neakumuluje v plazmě.

Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné.

Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů.

Eliminace

Protože aflibercept je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící

metabolismus.

Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem.

Porucha funkce ledvin

S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace účinné látky.

Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve

studii VIVID^DME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.