Präparate

ZINPLAVA® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
ZINPLAVA® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Konz. zur Herst. e. Inf.-Lsg.
Msd Sharp & Dohme GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


ZINPLAVA ist indiziert zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Dosierung


Dosierung
ZINPLAVA muss während der antibakteriellen Therapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). ZINPLAVA ist als intravenöse Einmalinfusion mit 10 mg/kg zu verabreichen (siehe nachfolgend und Abschnitt 6.6).
Erfahrungswerte mit ZINPLAVA bei Patienten beschränken sich auf eine einmalige Episode einer CDI und eine einmalige Anwendung (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen
Ältere Menschen
Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZINPLAVA bei Patienten im Alter unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
• Die Infusionslösung ist über 60 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien Inline- oder Add-on-Filters (0,2 bis 5 Mikron) mit geringer Proteinbindung zu geben. ZINPLAVA ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion anzuwenden.
• Die Infusionslösung kann über einen zentralen oder peripheren Venenkatheter infundiert werden.
• ZINPLAVA darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben Infusionsschlauch gegeben werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise


Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
ZINPLAVA ist nicht zur Behandlung einer CDI indiziert und hat keine Wirkung auf die aktuelle Episode einer CDI. ZINPLAVA muss im Verlauf der antibakteriellen Therapie einer CDI verabreicht werden. Es sind keine Daten zur Wirksamkeit von ZINPLAVA verfügbar, wenn es erst 10 bis 14 Tage nach Beginn einer antibakteriellen Therapie gegen die CDI gegeben wird.
ZINPLAVA ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion anzuwenden.
Es gibt keine Erfahrung zur wiederholten Anwendung von ZINPLAVA bei Patienten mit einer CDI. In klinischen Studien erhielten Patienten mit CDI nur eine Einzeldosis ZINPLAVA (siehe Abschnitt 5.1).

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 182,8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Wechselwirkungen


Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Typischerweise haben therapeutisch eingesetzte monoklonale Antikörper kein signifikantes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen, da sie die Cytochrom-P450-Enzyme nicht direkt beeinflussen und keine Substrate für hepatische oder renale Transporter sind.
Durch Bezlotoxumab vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen sind unwahrscheinlich, da Bezlotoxumab an einem exogenen Toxin angreift.
Zusammen mit ZINPLAVA wurde eine begleitende orale antibakterielle Standardtherapie (SoC) gegen die CDI durchgeführt.

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Bezlotoxumab bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen keine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). ZINPLAVA sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Gesundheitszustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Bezlotoxumab.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bezlotoxumab in die Muttermilch übergeht. Da monoklonale Antikörper in die Muttermilch übergehen können, muss unter Berücksichtigung der Therapienotwendigkeit für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf eine Anwendung von ZINPLAVA verzichtet werden soll.

Fertilität
Es sind keine klinischen Daten über mögliche Auswirkungen von Bezlotoxumab auf die Fertilität verfügbar. Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In Gewebestudien zur Kreuzreaktivität erfolgte keine Bindung von Bezlotoxumab an das Gewebe der Fortpflanzungsorgane. Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen zeigten keine nennenswerten Effekte auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Bezlotoxumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von ZINPLAVA wurde in zwei klinischen Phase-3-Studien untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen nach einer Behandlung mit ZINPLAVA (berichtet bei ≥ 4 % der Patienten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion) waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und Kopfschmerz. Diese Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit ZINPLAVA behandelt wurden, mit ähnlicher Häufigkeit berichtet.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen
Tabelle 1 listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse auf, die bei Patienten innerhalb von 4 Wochen nach Infusion von ZINPLAVA berichtet wurden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen unter ZINPLAVA

MedDRA SystemorganklasseHäufigkeitNebenwirkung(en)
Erkrankungen des NervensystemsHäufigKopfschmerz
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufigÜbelkeit, Diarrhö
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
HäufigFieber
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
HäufigInfusionsbedingte Reaktionen†
Siehe nachfolgende Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurden innerhalb von 12 Wochen nach Infusion bei 29 % der Patienten, die mit ZINPLAVA behandelt wurden und bei 33 % der Patienten, die Placebo erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet.

Infusionsbedingte Reaktionen
Im Vergleich zu 8 % der Patienten in der Placebogruppe erlitten insgesamt 10 % der Patienten in der ZINPLAVA Gruppe am Tag der Infusion oder am Tag danach eine oder mehrere infusionsspezifische Nebenwirkungen. Infusionsspezifische Nebenwirkungen die bei ≥ 0,5 % der Patienten, die ZINPLAVA erhielten, berichtet wurden und häufiger als unter Placebo auftraten, waren Übelkeit (3 %), Müdigkeit (1 %), Fieber (1 %), Schwindelgefühl (1 %), Kopfschmerz (2 %), Dyspnoe (1 %) und Hypertonie (1 %). Von den Patienten, die eine infusionsspezifische Nebenwirkung erlitten, berichtete die Mehrheit über eine Reaktion mit einer leichten (78 %) oder moderaten (20 %) Maximalintensität. Der Großteil der Reaktionen bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten zurück.

Immunvermittelte Nebenwirkungen
In einer klinischen Phase-1-Studie erhielten gesunde Probanden im Abstand von 12 Wochen zwei Dosen Bezlotoxumab zu je 10 mg/kg Körpergewicht in Folge. Die beobachteten Nebenwirkungen nach der zweiten Dosis unterschieden sich nicht deutlich von denen nach der ersten und entsprachen den Nebenwirkungen, die in den zwei Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II, siehe Abschnitt 5.1) in denen alle Patienten eine Einmaldosis erhielten, beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen über:

Bundesinstitut für Impfstoffe und
biomedizinische Arzneimittel,
Paul-Ehrlich-Institut,
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59,
63225 Langen,
Tel: +49 6103 77 0,
Fax: +49 6103 77 1234,
Website: http://www.pei.de

Überdosierung


Zur Überdosierung von ZINPLAVA gibt es keine klinische Erfahrung. In klinischen Studien erhielten gesunde Probanden bis zu 20 mg/kg Körpergewicht, was allgemein gut vertragen wurde. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva für systemische Gabe, Antibakterielle monoklonale Antikörper.

ATC-Code: J06BC03

Wirkmechanismus
Bezlotoxumab ist ein humaner, monoklonaler Antitoxin-Antikörper, der mit hoher Affinität an Clostridium difficile Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert. Bezlotoxumab verhindert die Rekurrenz einer CDI mittels passiver Immunität gegen Toxine, die nach Auskeimen persistierender oder neu erworbener C. difficile Sporen gebildet werden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Mikrobiologie
In-vitro- und In-vivo-Aktivität
Das Epitop des Toxin B, an das Bezlotoxumab bindet, ist konserviert, wenngleich nicht identisch, über alle bekannten Toxinsequenzen hinweg.

Klinische Studien
Die Wirksamkeit von ZINPLAVA (Bezlotoxumab) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) untersucht, in denen 810 Patienten auf Bezlotoxumab und 803 auf Placebo randomisiert wurden. Die Anzahl der Patienten, die die Studien beendeten und in das Full Analysis Set (FAS) eingeschlossen wurden, betrug 781 in der ZINPLAVA Gruppe versus 773 in der Placebogruppe. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine antibakterielle Standardtherapie gegen die CDI. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Wahl der antibakteriellen Substanz sowie nach Status der Hospitalisierung (stationär vs. ambulant) zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die erwachsenen Patienten hatten die gesicherte Diagnose einer CDI, definiert als Diarrhö (Passage von 3 oder mehreren wässrig-breiigen Stühlen, entsprechend der Definition für Typ 5 bis 7 der Bristol-Stuhlformen-Skala, innerhalb 24 oder weniger Stunden) und ein positiver Stuhltest auf toxigenes C. difficile aus einer Stuhlprobe, die nicht mehr als 7 Tage vor Studieneinschluss genommen wurde.
Die Patienten erhielten eine 10- bis 14-tägige orale antibakterielle Therapie gegen die CDI (nach Ermessen des Prüfarztes Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin). Patienten, die oral Vancomycin oder Fidaxomicin erhielten, konnten zusätzlich intravenös mit Metronidazol behandelt werden.
Vor Beendigung der antibakteriellen Therapie wurde eine Einmalinfusion ZINPLAVA oder Placebo verabreicht und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Infusion nachbeobachtet. Der Tag der Infusion von ZINPLAVA oder Placebo lag in einem Zeitraum von vor Beginn der antibakteriellen Therapie bis Tag 14 der Behandlung, im Mittel an Tag 3.
Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die ZINPLAVA und der 773, die Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen weitgehend vergleichbar. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 85 % waren kaukasischer Herkunft, 57 % waren weiblichen Geschlechts und 68 % waren stationäre Patienten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol (48 %) oder oral Vancomycin (48 %) und nur 4 % erhielten Fidaxomicin als antibakterielle Behandlung gegen die CDI.
Die Rekurrenzraten der CDI werden in Tabelle 2 gezeigt.



Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse einer prospektiv geplanten, kombinierten Analyse der CDI-Rekurrenzraten in präspezifizierten Subgruppen von Patienten mit einem hohen Rekurrenzrisiko für eine CDI über die zwei Phase-3-Studien.



Insgesamt waren 51 % ≥ 65 Jahre, 29 % waren ≥ 75 Jahre und 39 % erhielten ein oder mehrere systemische antibakterielle Substanzen während des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums; 28 % aller Studienteilnehmer erlitten bereits innerhalb der sechs Monate vor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden (18 % der Patienten hatten eine, 7 % hatten zwei und einige Patienten hatten 3 oder mehr vorangegangene Episoden); Einundzwanzig (21) Prozent der Patienten waren immunsupprimiert und bei 16 % lag eine klinisch schwere CDI vor. Unter den 976/1.554 (62 %) Patienten mit einer positiven C. difficile Stuhlkultur bei Studieneintritt wurde bei 22 % (217 von 976) ein hypervirulenter Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) isoliert, von denen die Mehrheit (87 %, 189 von 217 Stämmen) dem Ribotyp 027 entsprachen.
Vor allem, aber nicht ausschließlich, Patienten, bei denen Risikofaktoren vorlagen, waren mit einem erhöhten Rekurrenzrisiko für CDI assoziiert. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit deuten nicht auf einen Nutzen von ZINPLAVA bei Patienten ohne bekannte Risiken für eine CDI hin.
In den Studien waren die klinischen Heilungsraten der vorliegenden Episoden der CDI in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.

Immunogenität
Die Immunogenität von ZINPLAVA wurde mittels Bestimmung der Elektrochemilumineszenz (ECL) in MODIFY I und MODIFY II ermittelt.
Nach der Behandlung mit ZINPLAVA in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der 710 auswertbaren Patienten positiv auf therapieassoziierte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet. Obwohl ZINPLAVA für die einmalige Anwendung vorgesehen ist, wurde bei 29 gesunden Probanden die Immunogenität nach einer zweiten Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht, 12 Wochen nach der ersten Dosis beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörper detektiert.
Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung von Bezlotoxumab bei Patienten mit einer CDI vor.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ZINPLAVA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium difficile Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik



Resorption
Bezlotoxumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar. Nach einer intravenösen Einmalgabe von 10 mg/kg Körpergewicht Bezlotoxumab lagen die mittleren Werte bei Patienten mit einer CDI für AUC(0–∞) und Cmax bei 53.000 μg·h/ml beziehungsweise 185 μg/ml.
Bei gesunden Probanden stieg die Exposition gegenüber Bezlotoxumab innerhalb des Dosisbereichs von 0,3 bis 20 mg/kg Körpergewicht annähernd proportional zur Dosis an.

Verteilung
Bezlotoxumab zeigt eine geringe extravaskuläre Verteilung. Das mittlere Verteilungsvolumen von Bezlotoxumab betrug 7,33 l (CV: 16 %).

Biotransformation
Bezlotoxumab wird durch Protein-Abbauprozesse abgebaut; der Metabolismus trägt nicht zur Ausscheidung bei.

Elimination
Der Körper eliminiert Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau. Die mittlere Clearance von Bezlotoxumab betrug 0,317 l/Tag (CV: 41 %) und die terminale Halbwertszeit (t1⁄2) ungefähr 19 Tage (28 %).

Besondere Patientengruppen
Die Auswirkungen verschiedener Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurden in populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen untersucht. Die Clearance von Bezlotoxumab nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu; daraus resultierende Expositionsunterschiede werden durch eine gewichtsbasierte Dosierung ausreichend berücksichtigt.
Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Bezlotoxumab und erfordern daher keine Dosisanpassung: Alter (Bereich 18 bis 100 Jahre), Geschlecht, Rasse, ethnische Abstammung, Einschränkung der Nierenfunktion, Einschränkung der Leberfunktion und Vorliegen komorbider Erkrankungen.

Einschränkung der Nierenfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2), moderater (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR 15 bis < 30 ml/min/ 1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt.

Einschränkung der Leberfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Vorliegen von zwei oder mehreren der folgenden Kriterien: [1] Albumin ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 X ULN; [3] Gesamtbilirubin ≥ 1,3 X ULN; oder [4] leichte, moderate oder schwere Lebererkrankung gemäß Charlson Co-morbidity Index) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.

Ältere Patienten
Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten im Alter von 18 bis 100 Jahren untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab zwischen älteren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und Patienten im Alter von unter 65 Jahren festgestellt.

Packungen
ZINPLAVA® 25mg/ml Konz Inf-Lsg 1 Amp 40ml N1
Preis
2.950,52 €
Zuzahlung
10,00 €
Verpackung ist nicht auf der Liste.
11853757
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