Carboplatin wird verwendet für die Be- handlung von:

1. Fortgeschrittenem epithelialem Ovarial- karzinom als:

   • First-Line Therapie

   • Second-Line Therapie, wenn eine an- dere Behandlung nicht erfolgreich war.

2. Kleinzelligem Lungenkarzinom.

Dosierung und Anwendung:

Carboplatin Kabi sollte nur intravenös an- gewendet werden. Die empfohlene Dosis von Carboplatin beträgt bei zuvor unbe- handelten erwachsenen Patienten mit nor- maler Nierenfunktion, d. h. einer Kreatinin- Clearance von > 60 ml/min, 400 mg/m2 als einmalige intravenöse Kurzinfusion, die über 15 – 60 Minuten verabreicht wird.

Alternativ kann die Dosis mit Hilfe der unten angegebenen Formel nach Calvert berech- net werden:

Dosis (mg) = Ziel-AUC-Wert (mg/ml × min) × (GFR ml/min + 25)

Siehe Tabelle 1

Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Gesamtdosis von Carboplatin in mg, nicht in mg/m2, berechnet. Die Calvert-Formel darf bei Patienten, die eine intensive Vorbehand- lung erhalten haben, nicht angewendet wer- den**.

** Patienten gelten als intensiv vorbehan- delt, wenn sie eine der folgenden Thera- pien erhalten haben:

• Mitomycin C

• Nitrosourea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/ Cyclophosphamid/Cisplatin

• Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Substanzen

Tabelle 1

– Strahlentherapie mit ≥ 4.500 rad, fokus- siert auf ein Feld von 20 × 20 cm oder auf mehr als ein Therapiefeld.

Die Therapie mit Carboplatin muss abge- brochen werden, wenn ein Nicht-Anspre- chen des Tumors, ein Fortschreiten der Er- krankung und/oder nicht-tolerierbare Ne- benwirkungen auftreten.

Die Therapie sollte nicht früher als vier Wo- chen nach dem vorhergehenden Carbo- platinzyklus wiederholt werden und/oder wenn die Zahl der Neutrophilen mindestens

2.000 Zellen/mm3 und die Thrombozyten- zahl mindestens 100.000 Zellen/mm3 be- trägt.

Eine Reduktion der Initialdosis um 20 – 25 % wird bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorangegangene knochenmarkdepressive Behandlung sowie ein niedriger Aktivitäts- status (ECOG-Zubrod 2 – 4 oder Karnofsky unter 80) empfohlen.

Die Bestimmung des hämatologischen Na- dirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlung mit Carboplatin wird zur künftigen Dosisanpassung empfohlen.

Kanülen oder Infusionssets, die Alumini- umbestandteile enthalten, die mit der Car- boplatin-Injektionslösung in Kontakt kom- men können, sollten nicht zur Zubereitung oder Verabreichung verwendet werden. Aluminium reagiert mit Carboplatin-Injek- tionslösung und führt zur Ausfällung und/ oder Wirksamkeitsverlust.

Für die Vorbereitung und Verabreichung sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefähr- liche Stoffe einzuhalten. Die Vorbereitung muss mit Schutzhandschuhen, Gesichts- maske und Schutzkleidung von Personen durchgeführt werden, die für den sicheren Umgang ausgebildet sind.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko einer schweren Knochenmarkdepres- sion ausgesetzt.

Die Häufigkeit einer schweren Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie liegt bei den folgenden Dosierungsempfehlun- gen bei etwa 25 %:

Es existieren zu wenige Daten über die Ver- wendung von Carboplatin-Injektionen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger, um eine Empfeh- lung für die Behandlung geben zu können.

Alle der oben genannten Dosierungsemp- fehlungen gelten für den ersten Behand-

lungszyklus. Nachfolgende Dosierungen sollten nach der Toleranz des Patienten und der akzeptablen Höhe der Myelosuppression eingestellt werden.

Kombinationstherapie:

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen knochenmark- depressiven Arzneimitteln erfordert eine Dosisanpassung entsprechend dem ge- wählten Regime und Zeitplan.

Ältere Patienten:

Bei Patienten älter als 65 Jahre ist es not- wendig, während der ersten und bei den folgenden Therapiezyklen, je nach dem körperlichen Allgemeinzustand des Patien- ten und der Nierenfunktion, Dosierungsan- passungen vorzunehmen.

Pädiatrische Patienten:

Es liegen unzureichende Informationen vor, um eine spezifische Dosisempfehlung für die pädiatrische Bevölkerung zu geben.

Art der Anwendung

Carboplatin sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel muss vor der Infusion verdünnt werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei der Zubereitung und Verabreichung müssen die Sicherheitsmaßnahmen für ge- fährliche Stoffe eingehalten werden. Die Vor- bereitung muss durch Personal, das in der sicheren Anwendung geschult wurde, durch- geführt werden. Dabei sind Schutzhand- schuhe, Mundschutz und Schutzkleidung zu tragen.

Carboplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirk- stoff Carboplatin oder andere platinhal- tige Verbindungen oder einen der in Ab- schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand- teile

• Schwerer Knochenmarkdepression

• Blutenden Tumoren

• Schwerer vorbestehender Nierenfunktions- störung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), es sei denn, dass nach Beurteilung des Arztes und des Patienten die möglichen Vorteile der Behandlung die Risiken über- wiegen.

• Gleichzeitiger Verwendung mit Gelbfieber- Impfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise

Carboplatin sollte nur unter der Aufsicht von Ärzten, die in der antineoplastischen Thera- pie Erfahrung haben, verabreicht werden.

Blutbild sowie Untersuchungen der Nieren- und Leberfunktion müssen regelmäßig durchgeführt werden und das Medikament sollte abgesetzt werden, wenn eine abnor- male Depression des Knochenmarks oder eine abnormale Nieren- oder Leberfunktion festgestellt wird.

Zur Therapiesteuerung und zur Behand- lung möglicher Komplikationen sollten dia- gnostische Einrichtungen und Möglichkei- ten zur Behandlung bereit stehen.

Hämatologische Toxizität

Unter normalen Umständen sollte die Be- handlung mit Carboplatin nur einmal pro Monat erfolgen. Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie sind dosisabhängig und dosislimitierend. Während der Behand- lung mit Carboplatin-Injektion sollte das periphere Blutbild häufig kontrolliert und im Falle einer Toxizität bis zur Genesung fort- gesetzt werden. Der mediane Tag des Na- dirs ist Tag 21 bei Patienten, die eine Car- boplatin-Injektions-Monotherapie erhielten und Tag 15 bei Patienten, die eine Carbo- platin-Injektion in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten.

Im Allgemeinen sollten einzelne intermittie- rende Verabreichungen von Carboplatin nicht wiederholt werden, bis sich die Leu- kozyten-, Neutrophilen- und Thrombozy- tenzahlen normalisiert haben. Die Therapie sollte nicht früher als vier Wochen nach dem vorhergehenden Carboplatinzyklus wieder- holt werden und/oder wenn die Zahl der Neutrophilen mindestens 2.000 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl mindestens

100.000 Zellen/mm3 beträgt.

Anämie tritt häufig auf, ist kumulativ, und nur sehr selten sind Transfusionen nötig.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) Ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung. Die Behandlung mit Carboplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopa- thischen hämolytischen Anämie abgebro- chen werden, wie beispielsweise bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleich- zeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Blut-Harn- stoff-Stickstoff oder LDH. Ein Nierenversa- gen kann bei Absetzen der Therapie irre- versibel sein und eine Dialyse erfordern.

Der Schweregrad der Knochenmarkdepres- sion ist bei Patienten mit vorheriger Be- handlung (insbesondere Cisplatin) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Bei diesen Patientengruppen ist die erste Do- sierung einer Carboplatin-Injektion entspre- chend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2) und die Wirkungen sind durch häufige Un- tersuchungen des Blutbildes zwischen den Behandlungen zu überwachen.

Eine Kombinationsbehandlung mit Carbo- platin und anderen myelosuppressiven Ver- bindungen muss hinsichtlich Dosierung und zeitlicher Koordination sehr sorgfältig ge- plant werden, um additive Effekte zu ver- mindern.

Eine unterstützende Transfusionstherapie kann bei Patienten, die an einer schweren Knochenmarkdepression leiden, nötig sein.

Hämolytische Anämie mit Vorliegen serolo- gischer medikamentös induzierter Antikörper wurde bei mit Carboplatin behandelten Pa- tienten berichtet. Dieses Ereignis kann töd- lich sein.

Akute promyeloische Leukämie und Myelo- dysplasiesyndrom (MDS)/akute myeloische Anämie (AML) wurden Jahre nach der Be- handlung mit Carboplatin und anderen anti- neoplastischen Behandlungen berichtet.

Myelosuppressive Wirkungen können additiv zu denen einer gleichzeitigen Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhalten- der Knochenmarksdepression haben ein ho- hes Risiko für Komplikationen aufgrund von Infektionen einschließlich tödlichen Aus- gangs (siehe Abschnitt 4.8). Wenn irgend- eines dieser Ereignisse auftritt, sollte die Carboplatin-Anwendung unterbrochen und eine Dosisanpassung oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden.

Leber- und/oder Niereninsuffizienz

Die Behandlung mit Carboplatin kann zu eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion führen. Sehr hohe Carboplatin-Dosen (mehr als das 5fache der empfohlenen Dosis in der Monotherapie) führten zu schwerwie- genden Veränderungen der Leber- und Nierenfunktion. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkungen auf die Nierenfunktion durch ge- eignete Maßnahmen zur Hydrierung aufge- hoben werden können. Bei mäßiger bis schwerer Verschlechterung der Nieren- oder Leberfunktion wird eine Dosisreduktion oder ein Abbrechen der Behandlung emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das hämatopoetische System ausgepräg- ter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Ri- sikogruppe muss die Behandlung mit Car- boplatin mit besonderer Vorsicht durchge- führt werden (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl es keine Anhäufung klinischer Evidenz für eine additive Wirkung der Nierentoxizität gibt, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxi- schen Substanzen zu kombinieren (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, bei denen schon einmal eine Nephrotoxizität als Folge einer Cisplatin- Therapie aufgetreten ist, wahrscheinlicher.

Lebervenenverschlusskrankheit

Fälle von Lebervenenverschlusskrankheit (Sinusobstruktionssyndrom) wurden berich- tet, von denen einige tödlich waren. Patien- ten müssen auf Zeichen und Symptome einer auffälligen Leberfunktion oder porta- len Hypertonie, die nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen ist, überwacht werden.

Allergische Reaktionen

Wie bei anderen platinbasierenden Medika- menten können allergische Reaktionen am häufigsten während der Perfusion auftreten und erfordern die Unterbrechung der Per- fusion und eine entsprechende symptoma- tische Behandlung. Gelegentlich wurden allergische Reaktionen wie erythematöser Ausschlag, Fieber ohne erkennbare Ursa- che oder Pruritus berichtet. Selten traten

Anaphylaxie, Angioödem und anaphylak- toide Reaktionen, darunter Bronchospas- mus, Urtikaria und Gesichtsödem, auf. Kreuzreaktionen, mitunter tödliche, wurden bei allen Platin-Verbindungen berichtet (sie- he Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.8).

Patienten sollten sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen hin überwacht wer- den und mit einer geeigneten supportiven Therapie, einschließlich Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glukokortikoide, ver- sorgt werden.

Das Auftreten und der Schweregrad von Toxizität sind wahrscheinlicher bei Patien- ten, die eine umfangreiche Vorbehandlung für ihre Erkrankung erhalten haben, einen schlechten Performance-Status besitzen und fortgeschrittenen Alters sind. Parame- ter für die Nierenfunktion sollten vor, wäh- rend und nach der Behandlung mit Carbo- platin beurteilt werden.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktio- nen mit Fortschreiten zu einem Kounis-Syn- drom berichtet (akuter allergischer Koronar- arterienspasmus mit möglichem Myokard- infarkt in der Folge, siehe Abschnitt 4.8).

Neurotoxizität

Obwohl periphere neurologische Toxizität allgemein üblich, mild und beschränkt auf Parästhesie und verminderte Muskel-Seh- nen-Reflexe ist, erhöht sich die Häufigkeit bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind und/oder bei Patienten, die vorher mit Cis- platin behandelt wurden. Überwachung und neurologische Untersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Sehstörungen, einschließlich Verlust des Sehvermögens, wurden nach der Verwen- dung von Carboplatin Injektionen in Dosen, die höher als die für Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion empfohlene Do- sis sind, berichtet. Das Sehvermögen scheint innerhalb weniger Wochen nach dem Absetzen dieser hohen Dosen ganz oder in erheblichem Maße wiederzukehren.

Reversibles Posteriores Leukenzephalopa- thie-Syndrom (RPLS)

Fälle eines Reversiblen Posterioren Leuken- zephalopathie-Syndroms (RPLS) wurden bei Patienten, die Carboplatin in einer Kombi- nations-Chemotherapie erhalten, berichtet. RPLS ist eine seltene, nach Absetzen der Behandlung reversible, sich schnell ent- wickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmer- zen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störun- gen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS wird durch Dar- stellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetreso- nanztomographie), bestätigt.

Ototoxizität

Hörstörungen wurden während der Be- handlung mit Carboplatin berichtet.

Ototoxizität bei Kindern

Ototoxizität kann bei Kindern deutlicher aus- geprägt sein. Es wurde von Fällen von Ge- hörverlust mit verlangsamtem Einsetzen bei pädiatrischen Patienten berichtet. Eine au-

diometrische Langzeit-Nachuntersuchung wird bei dieser Gruppe empfohlen.

Tumorlysesyndrom (TLS)

In den Erfahrungen nach der Markteinfüh- rung wurde das Tumorlysesyndrom (TLS) bei Patienten nach der Anwendung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kom- bination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Patienten mit hohem Risiko eines TLS, z. B. Patienten mit hoher Proliferations- rate, starker Tumorlast und starker Emp- findlichkeit für zytotoxische Wirkstoffe müs- sen eng überwacht werden, und es müs- sen entsprechende Vorkehrungen getroffen werden.

Geriatrische Anwendung

In Studien mit einer Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid ent- wickelten ältere Patienten, die mit Carbo- platin behandelt wurden, häufiger schwere Thrombozytopenien als jüngere Patienten. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufig vermindert ist, sollte diese bei der Festlegung der Dosierung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Impfstoffe

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen bei Patienten mit einer Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie einschließlich Carboplatin kann zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendvakzin sollte da- her bei mit Carboplatin behandelten Pa- tienten vermieden werden.

Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Anspre- chen auf solche Impfstoffe kann jedoch re- duziert sein.

Das karzinogene Potential von Carboplatin wurde nicht untersucht, doch bei Substan- zen mit vergleichbaren Wirkmechanismen und vergleichbarer Mutagenität wurde eine Karzinogenität beschrieben (siehe Ab- schnitt 5.3). Die Sicherheit und Wirksam- keit der Verabreichung von Carboplatin bei Kindern sind nicht nachgewiesen. Carbo- platin kann zu Übelkeit und Erbrechen füh- ren. Es wurde berichtet, dass eine Präme- dikation mit Antiemetika sich vorteilhaft zur Senkung der Inzidenz und Intensität dieser Wirkungen auswirkt.

Aluminiumhaltige Gegenstände sollten beim Zubereiten und Verabreichen von Carbo- platin nicht verwendet werden (siehe Ab- schnitt 6.2). Aluminium reagiert mit Carbo- platin und verursacht dadurch Präzipitate und/oder einen Verlust der Wirksamkeit.

Bei der Kombination von Carboplatin mit anderen myelosupressiven Verbindungen oder Strahlentherapie kann die Wirkung von Carboplatin und/oder der zusätzlich verordneten Arzneimittel auf das Knochen- mark verstärkt werden.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Be- handlung mit anderen nephrotoxisch wir- kenden Substanzen erhalten, besteht auf- grund der herabgesetzten renalen Clear-

ance von Carboplatin eine höhere Wahr- scheinlichkeit für eine stärker ausgeprägte und länger anhaltende Myelotoxizität.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

• Gelbfieber-Impfstoff: Risiko einer gene- ralisierten Form der Impferkrankung mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.3).

  Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

• Lebend-attenuierte Impfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer systemischen, evtl. tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die bereits durch ihre zugrunde liegende Erkrankung immun- supprimiert sind, erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, wenn dieser zur Verfügung steht (Poliomyelitis).

• Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko einer Ver- schlimmerung von Krämpfen aufgrund der Abnahme der digestiven Absorption von Phenytoin durch die zytotoxische Substanz oder Risiko einer verstärkten Toxizität oder ein Verlust der Wirksamkeit der zytotoxischen Substanz aufgrund der erhöhten hepatischen Metabolisierung durch Phenytoin.

  Zu berücksichtigen bei gleichzeitiger An- wendung mit

• Komplexbildnern – verminderte Wirkung von Carboplatin

• Cyclosporin (und durch Extrapolation Tacrolimus und Sirolimus): Übermäßige Immunsupression mit Risiko einer Lym- phoproliferation.

• Aminoglykoside: Die gleichzeitige Anwen- dung von Carboplatin mit Aminoglykosid- Antibiotika sollte aufgrund der kumulati- ven Nephrotoxizität und Toxizität für die Ohren, insbesondere bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, be- rücksichtigt werden.

• Schleifendiuretika: Die gleichzeitige An- wendung von Carboplatin mit einem Schleifendiuretikum sollte aufgrund der kumulativen Nephrotoxizität und Toxizität für die Ohren berücksichtigt werden.

Aufgrund der Erhöhung des Thromboserisi- kos bei Tumorerkrankungen werden häufig gerinnungshemmende Behandlungen durch- geführt. Die hohe intraindividuelle Variabili- tät der Koagulabilität während der Erkran- kung und die Möglichkeit der Wechselwir- kung zwischen oralen Antikoagulanzien und der antineoplastischen Chemotherapie, er- fordert eine verstärkte Häufigkeit der Kon- trolle der INR-Überwachung, wenn ent- schieden wird, den Patienten mit Vitamin- K-Antagonisten (VKA) zu behandeln. Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin mit Warfarin wird Vorsicht und eine häufige- re Überwachung der INR-Werte empfohlen, da Fälle mit erhöhten INR-Werten beschrie- ben wurden.

Carboplatin kann mit Aluminium interagieren und schwarze Präzipitate bilden. Nadeln, Spritzen oder Infusionssets mit Aluminium- teilen, die mit Carboplatin in Kontakt kom- men könnten, sollten bei der Vorbereitung und Verabreichung von Carboplatin nicht verwendet werden.

Schwangerschaft

Carboplatin-Injektion kann zu fetalen Schä- digungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Carboplatin-Injek- tion hat sich bei Ratten, die das Medika- ment während der Organogenese erhalten haben, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es wurden keine Kontrollstudien bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft verabreicht wird oder die Patientin während der Anwendung schwan- ger wird, sollte die Patientin über das mög- liche Risiko für den Fötus aufgeklärt wer- den. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin-Injek- tion in die Muttermilch übergeht. Wenn eine Behandlung während der Stillzeit notwen- dig ist, muss das Stillen abgebrochen wer- den.

Fertilität

Eine gonadale Suppression, die zu Ame- norrhoe und Azoospermie führt, kann bei Patienten, die eine antineoplastische Be- handlung bekommen, auftreten. Diese Ef- fekte treten in Abhängigkeit von der Dosis und der Länge der Behandlung auf und können irreversibel sein. Eine Vorhersage über den Grad der Beeinträchtigung der Hoden- oder Eierstock-Funktion ist auf- grund der gemeinsamen Anwendung einer Kombination von mehreren Antineoplastika schwierig. Daher ist eine Bewertung der Auswirkung der einzelnen Substanzen kom- pliziert.

Männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt wer- den, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapie- beginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da aufgrund der Carbo- platin Therapie eine irreversible Unfrucht- barkeit auftreten kann.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu ver- meiden. Carboplatin darf bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, nicht an- gewendet werden, es sei denn, der mög- liche Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus. Wenn dieses Arznei- mittel während der Schwangerschaft ver- abreicht wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie dieses Arz- neimittel bekommt, sollte die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus unter- richtet werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbre- chen, Sehstörungen und Ototoxizität her-

vorrufen und dadurch indirekt die Fähigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Infektionen* Nicht bekannt Pneumonie

Gelegentlich Behandlungsbezogenes sekundäres

Malignom

Sehr häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Leuko- penie, Anämie

Häufig Hämorrhagie*

Selten Febrile Neutropenie

Nicht bekannt hämolytisch-urämisches Syndrom,

Knochenmarkinsuffizienz

Häufig Überempfindlichkeitsreaktion, anaphylak- toide Reaktion

Selten Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, Angioödem

Sehr häufig Hyperurikämie

Selten Hyponatriämie, Anorexie

Nicht bekannt Dehydrierung, Tumorlysesyndrom Häufig Periphere Neuropathie, Parästhesie,

Abnahme der Muskel-Sehnenreflexe,

sensorische Störung, Dysgeusie Sehr selten Zerebrovaskuläres Ereignis*

Nicht bekannt Reversibles Posteriores Leukenzephalo- pathie-Syndrom (RPLS)

nen beeinträchtigen.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen ba-

tienten, die eine Carboplatin-Injektions-Mo- notherapie erhalten haben und Post-Mar- keting-Erfahrungen.

Die Liste wird nach Systemorganklassen, MedDRA-Terminologie und Häufigkeit mit den folgenden Häufigkeitskategorien auf- geführt:

• Sehr häufig (≥ 1/10)

• Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

• Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

• Sehr selten (< 1/10.000)

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Siehe Tabelle links

In Einzelfällen wurden nach Verabreichung

Augenerkrankungen Häufig Sehstörungen, seltene Fälle von Sehverlust

Selten Optikus-Neuritis

von Carboplatin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie Sekundärmalignome

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig Subklinische Abnahme der Hörschärfe

mit Hörverlust im Hochfrequenzbereich (4000 – 8000 Hz)

Häufig Tinnitus, Ototoxizität

6 Jahre nach Monotherapie mit Carbopla- tin und vorausgegangener Bestrahlung auf-

ist nicht erwiesen).

Herzerkrankungen Häufig Herz-Kreislauf-Erkrankungen*

Sehr selten Herzinsuffizienz* Nicht bekannt Kounis-Syndrom

Gefäßerkrankungen Sehr selten Embolien*, Hypertonie, Hypotonie

tierende Nebenwirkung von Carboplatin. Bei Patienten mit normalen Basiswerten tritt

Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur und, Bindegewebserkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig Atemwegserkrankungen, interstitielle

Lungenerkrankung, Bronchospasmus

Sehr häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen Häufig Durchfall, Verstopfung, Schleimhaut-

erkrankung

Nicht bekannt Stomatitis, Pankreatitis

Selten Schwere Leberfunktionsstörung

Häufig Alopezie, Hauterkrankung, Urtikaria,

erythematöser Ausschlag, Pruritus

Häufig Muskel-Skelett-Erkrankungen

Häufig Urogenitalerkrankung

Sehr häufig Asthenie

Häufig Grippeähnliche Erkrankung Gelegentlich Fieber und Schüttelfrost ohne Nachweis

einer Infektion, Nekrose an der Injektions-

stelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Extravasation an der Injektionsstelle, Ery- them an der Injektionsstelle, Unwohlsein

eine Thrombozytopenie mit Blutplättchen- zahlen unter 50.000/mm3 bei 25 % der Pa- tienten auf, eine Neutropenie mit Granulo- zytenzahlen unter 1.000/mm3 bei 18 % der Patienten und eine Leukopenie mit WBC (engl.: White Blood Cells) unter 2.000/mm3

cherweise an Tag 21 auf. Knochenmarkdepression kann durch die

mit anderen myelosuppressiven Verbindun- gen oder Formen der Behandlung verstärkt werden.

Myleotoxizität ist bei vorbehandelten Pa- tienten schwerer, insbesondere bei Patien-

den und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Patienten mit schlechter Leistungsfähigkeit weisen ebenfalls ein er- höhtes Risiko für eine Leukopenie und Thrombozytopenie auf. Diese gewöhnlich reversiblen Effekte führten bei 4 % bzw. 5 % der Patienten, denen Carboplatin-Injektio-

Untersuchungen Sehr häufig Verminderte Kreatinin-Clearance, Blutharn-

stoff erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, abnormaler Leberfunktionstest, verminderte Konzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium im Blut.

Häufig Erhöhte Spiegel von Bilirubin, Serum-

kreatinin oder Harnsäure

* In < 1 % tödlich, tödliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen in < 1 % beziehen Herzversagen, Embolien und Schlaganfall in Kombination mit ein.

nen verabreicht wurden, zu Infektionen und hämorrhagischen Komplikationen, die bei weniger als 1 % der Patienten zum Tod führten.

Anämie mit einem Hämoglobinabfall auf unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet.

mender Exposition gegenüber einer Carbo- platin-Injektion erhöht.

Allergische Reaktionen:

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal töd- lich, können am häufigsten in den Minuten nach der Injektion des Produktes auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie, nied- riger Blutdruck, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus (siehe Ab- schnitt 4.4)

Diese Reaktionen ähneln denen nach Ver- abreichung von anderen platinhaltigen Ver- bindungen und sollten mit einer geeigneten unterstützenden Therapie behandelt wer- den.

Elektrolyte:

Eine Verminderung des Serumgehaltes an Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium tritt bei 29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten auf. Insbesondere wurden Fälle von Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolyt- verluste sind gering und treten meistens ohne klinische Symptome auf.

Neurologisch:

Periphere Neuropathie (hauptsächlich Par- ästhesien und verminderte Muskel-Sehnen- Reflexe) traten bei 4 % der Patienten, de- nen eine Carboplatin-Injektion verabreicht wurde, auf. Patienten, die älter als 65 Jahre sind, und Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, ebenso solche, die eine Langzeitbehandlung mit Carboplatin-Injek- tion erhielten, scheinen ein erhöhtes Risiko aufzuweisen.

Klinisch signifikante sensorische Störungen (d. h. Störungen des Sehvermögens und Geschmacksänderungen) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die allgemeine Häufigkeit von neurologi- schen Nebenwirkungen scheint bei Patien- ten, die eine Kombination mit Carboplatin- Injektion erhielten, erhöht zu sein. Dies kann auch mit einer längeren kumulativen Exposition zusammenhängen.

Ototoxizität: Hörstörungen außerhalb des Sprachfeldes mit Einschränkungen im Hoch- frequenz-Bereich (4.000 – 8.000 Hz) wurden in seriellen audiometrischen Untersuchun- gen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden. Sehr seltene Fälle von Hypoakusie wurden berichtet.

Bei Patienten, bei denen bereits eine Schä- digung des Hörorgans durch die Behand- lung mit Cisplatin vorliegt, kann eine weitere Verschlechterung des Hörvermögens wäh- rend der Behandlung mit Carboplatin auf- treten.

Übelkeit und Erbrechen treten generell 6 – 12 Stunden nach Verabreichung von Carboplatin auf.

Diese Nebenwirkungen klingen in der Regel 24 Stunden nach der Behandlung ab und

sprechen gewöhnlich auf Antiemetika an oder können durch Antiemetika verhindert werden. Erbrechen ist wahrscheinlicher, wenn eine Carboplatin-Injektion in Kombi- nation mit anderen emetogenen Verbindun- gen verabreicht wird.

Die anderen gastrointestinalen Beschwer- den sind bei 8 % der Patienten Schmerzen, bei 6 % der Patienten Durchfall und Ver- stopfungen.

Selten: Akute, fulminante Lebernekrosen sind nach der Gabe von hochdosiertem Carboplatin aufgetreten.

Wenn Carboplatin in normalen Dosen ver- abreicht wird, kann es gelegentlich zur Ent- wicklung von anormalen Nierenfunktionen kommen, trotz der Tatsache, dass Carbo- platin-Injektionen ohne Hydration mit gro- ßen Flüssigkeitsvolumen und/oder forcier- ter Diurese verabreicht werden. Eine Erhö- hung des Serum-Kreatinins erfolgt bei 6 % der Patienten, eine Erhöhung des Harn- stoffs im Blut bei 14 % und der Harnsäure bei 5 % der Patienten. Diese Nebenwirkun- gen sind gewöhnlich leicht und bei der Hälfte der Patienten reversibel. Bei Patien- ten, die Carboplatin-Injektion erhalten ha- ben, hat sich die Bestimmung der Kreati- nin-Clearance als die empfindlichste Me- thode zur Bestimmung der Nierenfunktion erwiesen. Bei 27 % der Patienten mit einem Ausgangswert von 60 ml/min oder mehr kommt es zu einer Reduktion der Kreatinin- Clearance bei Carboplatin-Injektion. Inzi- denz und Schweregrad der Nephrotoxizität können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die bereits vor der Carbo- platinbehandlung bestand, zunehmen. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkungen auf die Nierenfunktion durch geeignete Maßnahmen zur Hydrierung aufgehoben werden kön- nen. Jedoch ist eine Reduktion der Dosis oder der Behandlungsabbruch bei beste- hender moderater Veränderung der Nieren- funktion (Kreatinin-Clearance 41 – 59 ml/min) oder schwerer Einschränkung der Nieren- funktion (Kreatinin-Clearance 21 – 40 ml/ min) erforderlich. Carboplatin ist bei Pa- tienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min oder darunter kontraindiziert.

Es wurde über das Auftreten sekundärer akuter Malignitäten nach zytostatischen Kombinationstherapien, die Carboplatin ent- halten, berichtet.

Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukosi- tis, Asthenie, Unwohlsein ebenso wie Dys- geusie wurden gelegentlich beobachtet.

Vereinzelte Fälle von hämolytisch-urämi- schen Syndrom wurden berichtet.

Vereinzelte Fälle von Herz-Kreislauf-Erkran- kungen (Herzinsuffizienz, Lungenembolie) sowie vereinzelte Fälle von zerebrovaskulä- ren Erkrankungen wurden berichtet.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Reaktionen an der Verabreichungsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötungen, Schwel- lungen, Nesselsucht, Nekrose in Zusam- menhang mit Paravasation) wurden be- richtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung

In Phase-I-Studien wurde Carboplatin intra- venös in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/ m² pro Zyklus gegeben. Bei dieser Dosie- rung wurden lebensbedrohliche hämatolo- gische Nebenwirkungen mit Granulozyto- penie, Thrombozytopenie und Anämie be- obachtet. Die Nadir-Werte der Granulozy- ten, der Thrombozyten und des Hämoglo- bins wurden zwischen den Tagen 9 und 25 (Median zwischen den Tagen 12 und 17) beobachtet. Die Zahl der Granulozyten lag nach 8 – 14 Tagen (Median 11 Tage) wieder bei ≥ 500/μl und die der Thrombozyten nach 3 – 8 Tagen (Median 7 Tage) wieder bei ≥ 25.000/μl. Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glo- merulären Filtrationsrate um 50 %, Neuro- pathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbili- rubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötun- gen und schwere Infektionen. Die Hörstö- rungen waren meist vorübergehend und reversibel.

Behandlung einer Überdosierung

Ein Antidot für die Behandlung einer Carbo- platin-Überdosierung ist nicht bekannt. Die bei einer Überdosierung zu erwartenden Komplikationen wären mit Knochenmark- depression sowie einer eingeschränkten Leber- und Nierenfunktion verbunden. Zur Beherrschung hämatologischer Nebenwir- kungen können Knochenmarktransplanta- tion und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden. Die Anwendung höhe- rer Dosierungen als die für die Carboplatin- Injektion empfohlene Dosis war mit einem Sehverlust assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).