Argatra 1 mg/ml Infusionslösung
Laktose: Nein
Zur Antikoagulation bei erwachsenen Pa- tienten mit heparininduzierter Thrombozyto- penie Typ II (HIT II), die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen.
Die Diagnose sollte durch den HIPAA (“he- parin induced platelet activation assay“, Test auf eine heparininduzierte Thrombozy- tenaktivierung) oder einen entsprechenden Test bestätigt werden. Eine solche Bestäti- gung darf jedoch nicht den Behandlungs- beginn verzögern.
Kinder und Jugendliche
Die derzeitig verfügbaren Daten sind in Ab- schnitt 5.1 und 5.2 dargelegt; es können jedoch keine Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung abgegeben werden.
Anfangsdosierung
Die Behandlung mit Argatra sollte unter Auf- sicht eines in der Behandlung von Gerin- nungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.
Als Anfangsdosierung für HIT II bei leber- gesunden, erwachsenen Patienten werden 2 Mikrogramm/kg/min, als Dauerinfusion ge- geben (siehe Art der verabreichung). Vor der Gabe von Argatra ist die Behandlung mit Heparin abzusetzen und ein Ausgangs- wert der aPTT zu erheben.
Standard-Empfehlungen Überwachung:
Die Behandlung mit Argatra wird im Allge- meinen anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kontrolliert.
Juni 2020Gerinnungstests (einschließlich aPTT) errei- chen in der Regel innerhalb von 1 – 3 Stun- den nach Beginn der Argatra-Anwendung den Gleichgewichtszustand (Steady-state). Der Zielbereich für den aPTT-Wert im Steady-state beträgt das 1,5- bis 3,0fache des anfänglichen Basiswerts, soll jedoch 100 Sekunden nicht übersteigen.
Eine Dosisanpassung kann zur Erzielung der Ziel-aPTT erforderlich sein (siehe Dosis- änderungen).
| Standard-DosierungsschemaAnfangsinfusionsrate 2 Mikrogramm/kg/min | Kritisch kranke Patienten/ Patienten mit Leberfunktions- störungAnfangsinfusionsrate 0,5 Mikrogramm/kg/min | |||
| aPTT (s) | Änderung der Infusionsrate | Nächste aPTT | Änderung der Infusionsrate | Nächste aPTT |
| < 1,5fache des Ausgangs- wertes | Anstieg um 0,5 Mikrogramm/ kg/min | 2 Stunden | Anstieg um 0,1 Mikrogramm/ kg/min | 4 Stunden |
| 1,5 – 3,0fache des Ausgangs- wertes(100 Sekunden nicht über- schreiten) | Keine Änderung | 2 Stunden; nach2 konsekutiven aPTTs innerhalb des Zielberei- ches; mindes- tens einmal täg- lich überprüfen | Keine Änderung | 4 Stunden; nach2 konsekutiven aPTTs innerhalb des Zielberei- ches; mindes- tens einmal täg- lich überprüfen |
| > 3,0fache des Ausgangs- wertes oder> 100 Sekunden | Infusion stoppen, bis aPTT das1,5 – 3,0fache des Ausgangs- wertes erreicht hat; mit halb so hoher Infusions- rate wie zuvor fortsetzen | 2 Stunden | Infusion stoppen, bis aPTT das1,5 – 3,0fache des Ausgangs- wertes erreicht hat; mit halb so hoher Infusions- rate wie zuvor fortsetzen | 4 Stunden |
Zwei Stunden nach Infusionsbeginn ist die aPTT zur Kontrolle, dass sie innerhalb des erwünschten therapeutischen Bereichs liegt, zu bestimmen. Danach sollte die aPTT min- destens einmal täglich bestimmt werden.
Dosisänderungen:
Nach der Initialdosis von Argatra kann eine Dosisanpassung gemäß dem klinischen Verlauf zur Erzielung eines Steady-state- aPTT-Werts, der innerhalb des erwünschten therapeutischen Bereichs (1,5- bis 3,0fache des anfänglichen Basiswerts, jedoch nicht mehr als 100 Sekunden) liegt, erfolgen. Bei erhöhter aPTT (mehr als das 3fache des an- fänglichen Basiswerts bzw. 100 Sekunden) sollte die Infusion unterbrochen werden, bis die aPTT wieder im gewünschten Bereich des 1,5- bis 3,0-fachen des anfänglichen Basiswerts liegt (üblicherweise tritt dies in- nerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein), und die Infusion sollte dann mit der Hälfte der vorherigen Infu- sionsgeschwindigkeit neu gestartet werden. Die aPTT ist nach 2 Stunden nochmals zu prüfen.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 Mi- krogramm/kg/min. Die empfohlene Be- handlungsdauer beträgt maximal 14 Tage, wenngleich begrenzte klinische Erfahrun- gen mit der Anwendung über längere Zeit- räume vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).
Siehe Tabelle oben
Art der Verabreichung
Argatra wird als gebrauchsfertige Lösung (1 mg/ml) zur intravenösen Infusion bereit- gestellt (50 mg/50 ml) (siehe Abschnitt 6.6). Es wird für die Anwendung mit einer Sprit- zenpumpe empfohlen, um die Verabrei- chungsgeschwindigkeit zu kontrollieren.
Die Standardinfusionsraten für die empfoh- lene Anfangsdosierung von 2 Mikrogramm/ kg/min (1 mg/ml Endkonzentration) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die
Standardinfusionsraten für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B), nach Herzoperationen und für kritisch kranke Patienten mit einer Anfangs- infusionsrate von 0,5 Mikrogramm/kg/min sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
| Körpergewicht (kg) | Infusionsrate (ml/h) | |
| 2 Mikro- gramm/ kg/min | 0,5 Mikro- gramm/ kg/min | |
| 50 | 6 | 1,5 |
| 60 | 7 | 1,8 |
| 70 | 8 | 2,1 |
| 80 | 10 | 2,4 |
| 90 | 11 | 2,7 |
| 100 | 12 | 3,0 |
| 110 | 13 | 3,3 |
| 120 | 14 | 3,6 |
| 130 | 16 | 3,9 |
| 140 | 17 | 4,2 |
Weitere Angaben für spezielle Patien- tenpopulationen
Ältere Patienten
Die Empfehlungen für die standardmäßige Anfangsdosierung bei Erwachsenen gelten auch für ältere Patienten.
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)
Die Datenlage aus einer prospektiven klini- schen Studie an 18 Kindern (von Neugebo- renen bis zum Alter von 16 Jahren) und aus veröffentlichten Daten ist beschränkt. Die sichere und wirksame Dosis oder der effek- tive Zielbereich für aPTT oder aktivierte Ge- rinnungszeit (ACT) von Argatra wurden in dieser Patientenpopulation nicht klar defi- niert. Die derzeitig verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 dargelegt; es können jedoch keine Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung abgegeben werden.
| Körper- gewicht (kg) | Bei ACT 300 – 450 Sekunden Anfangsdosierung*25 Mikrogramm/kg/min | Wenn ACT < 300 Sekunden Dosisanpassung†30 Mikrogramm/kg/min | Wenn ACT > 450 Sekunden Dosisanpassung15 Mikrogramm/kg/min | |||||
| Bolusdosis (Mikro- gramm) | Infusions- dosis (Mikro- gramm/min) | Infusions- geschwindig- keit (ml/h) | Bolusdosis (Mikro- gramm) | Infusions- dosis (Mikro- gramm/min) | Infusions- geschwindig- keit (ml/h) | Infusions- dosis (Mikro- gramm/min) | Infusions- geschwindig- keit (ml/h) | |
| 50 | 17500 | 1250 | 75 | 7500 | 1500 | 90 | 750 | 45 |
| 60 | 21000 | 1500 | 90 | 9000 | 1800 | 108 | 900 | 54 |
| 70 | 24500 | 1750 | 105 | 10500 | 2100 | 126 | 1050 | 63 |
| 80 | 28000 | 2000 | 120 | 12000 | 2400 | 144 | 1200 | 72 |
| 90 | 31500 | 2250 | 135 | 13500 | 2700 | 162 | 1350 | 81 |
| 100 | 35000 | 2500 | 150 | 15000 | 3000 | 180 | 1500 | 90 |
| 110 | 38500 | 2750 | 165 | 16500 | 3300 | 198 | 1650 | 99 |
| 120 | 42000 | 3000 | 180 | 18000 | 3600 | 216 | 1800 | 108 |
| 130 | 45500 | 3250 | 195 | 19500 | 3900 | 234 | 1950 | 117 |
| 140 | 49000 | 3500 | 210 | 21000 | 4200 | 252 | 2100 | 126 |
BEMERKUNG: 1 mg/ml = 1000 Mikrogramm (mcg)/ml
† Zusätzliche i. v. Bolusdosis von 150 Mikrogramm/kg sollte gegeben werden, wenn ACT < 300 Sekunden.
Nierenfunktionsstörung
Die Empfehlungen für die standardmäßige Anfangsdosierung bei Erwachsenen gelten auch für Patienten mit Nierenfunktionsstö- rungen (siehe Abschnitt 5.2).
Die Datenlage für die Verwendung von Arga- tra bei Hämodialysepatienten ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten könnte die Behandlung mit einer initialen Bolusgabe (250 Mikrogramm/kg), gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 Mikrogramm/kg/min vorgenommen werden. Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens be- endet. Der ACT-Zielbereich liegt bei 170 bis 230 Sekunden (mit dem HemoTec-Gerät gemessen).
Bei Patienten, die bereits mit Argatra be- handelt werden, ist keine Bolusgabe erfor- derlich.
Die Argatra-Clearance durch bei der Hä- modialyse eingesetzte Hochflussmembra- nen und kontinuierliche venovenöse Hämo- filtration war klinisch unbedeutend.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktions- störungen (Child-Pugh Klasse B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,5 Mikrogramm/ kg/min (siehe Abschnitt 4.4 und Ab- schnitt 5.2). Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entspre- chend der klinischen Notwendigkeit anzu- passen. Argatra ist für Patienten mit schwe- rer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Patienten mit HIT II nach Herzoperation und kritisch kranke Patienten
Die Datenlage für die Verwendung von Ar- gatra bei Patienten mit HIT II nach Herz- operation und kritisch kranken Patienten/ Intensivpatienten mit (multiplem) Organver- sagen ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten könnte die Behandlung mit einer Infusionsrate von 0,5 Mikrogramm/kg/min (Maximum 10 Mikrogramm/kg/min) begon- nen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1,5- bis 3,0-fachen des Ausgangswerts ein- gestellt werden (maximal 100 Sekunden).
Bei kritisch kranken Patienten/Intensivpa- tienten mit (multiplem) Organversagen (laut Beurteilung nach SOFA-II APACHE-II oder vergleichbaren Scores) wird eine reduzierte Erhaltungsdosis empfohlen.
Der klinische Status des Patienten, insbe- sondere akute Veränderungen der Leber- funktion, sollten berücksichtigt werden und die Infusionsrate sollte vorsichtig angepasst werden, um die aPTT im gewünschten Be- reich zu halten.
Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung zu erhöhen, um zu gewähr- leisten, dass die aPTT-Zielwerte erreicht und gehalten werden.
Patienten mit HIT II unter perkutaner Koro- narintervention (PCI):
Die Datenlage für die Verwendung von Ar- gatra bei Patienten mit HIT II, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterzie- hen, ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten, und wenn keine Alternative besteht, könnte die Behandlung mit einer Bolusdosis von 350 Mikrogramm/kg über 3 bis 5 Minu- ten begonnen werden, gefolgt von einer Infusionsdosis von 25 Mikrogramm/kg/min. Die ACT sollte 5 bis 10 Minuten nach voll- ständiger Gabe der Bolusdosis überprüft werden. Die Intervention kann fortgesetzt werden, wenn die ACT über 300 Sekunden liegt. Wenn die ACT unter 300 Sekunden liegt, sollte eine zusätzliche Bolusdosis von 150 Mikrogramm/kg gegeben, die Infu- sionsgeschwindigkeit auf 30 Mikrogramm/ kg/min erhöht und die ACT 5 bis 10 Minu- ten später überprüft werden. Wenn die ACT über 450 Sekunden liegt, sollte die Infu- sionsgeschwindigkeit auf 15 Mikrogramm/ kg/min gesenkt und die ACT nach 5 bis 10 Minuten überprüft werden. Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 bis 450 Sekunden erreicht ist, sollte die Infusi- onsdosis für die Dauer der Behandlung beibehalten werden. Die ACT-Bestimmun- gen erfolgten mittels HemoTec- und Hemo- chron-Geräten.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Ver- wendung von Argatra in Kombination mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren wurde nicht ermittelt.
Siehe Tabelle oben
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunk- tionsstörungen unter PCI vor. Daher ist die Anwendung von Argatra zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei denen eine PCI erforderlich ist, nicht zu empfehlen.
Empfehlungen für die Anwendung bei Pa- tienten bei geplanter Umstellung auf orale Antikoagulantien
Zur Vermeidung von Cumarin-bedingten mikrovaskulären Thrombosen und venöser Gliedmaßengangrän sollte mit der Anwen- dung von oralen Antikoagulantien (vom Cu- marintyp) gewartet werden, bis die Throm- bozytopenie deutlich zurückgegangen ist (z. B. Thrombozyten > 100 × 109/l). Die ge- plante Erhaltungsdosis sollte ohne Gabe einer Initialdosis begonnen werden.
Für Quick- und Owren-Typ-PT-Assays:
Die gleichzeitige Behandlung mit Argatra und oralen Antikoagulantien (vom Cumarin- typ) wird für mindestens 5 Tage empfohlen. Während der gleichzeitigen Gabe von Arga- tra und oralen Antikoagulantien sollte der INR-Wert täglich gemessen werden. Bei der Co-Therapie sollte der Zielwert der INR mindestens 2 Tage innerhalb des therapeu- tischen Bereichs des verwendeten Assay- typs liegen (siehe Tabelle auf Seite 3), bevor Argatra abgesetzt wird.
Die INR-Messung sollte 4 – 6 Stunden nach Absetzen von Argatra wiederholt werden. Liegt dieser INR-Wert unter dem erwünsch- ten therapeutischen Bereich, ist die Infusion von Argatra wiederaufzunehmen und diese Vorgehensweise täglich zu wiederholen, bis der erwünschte therapeutische Bereich mit oralen Antikoagulantien allein erreicht wird.
Bei Dosen über 2 Mikrogramm/kg/min lässt sich die Beziehung zwischen INR nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulantien bzw. INR nach Gabe oraler Antikoagulantien
| PT-Assay vom Quick-Typ | PT-Assay vom Owren-Typ |
| Bei einem PT-Assay vom Quick-Typ sollten die nachstehenden Empfehlungen berück- sichtigt werden:Die gleichzeitige Gabe von Argatra und oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp bewirkt einen additiven Effekt auf den INR-Wert, wenn der PT-Assay vom Quick-Typ verwendet wird. Der INR-Wert hängt sowohl von der Argatra- Dosis als auch vom International Sensitivity Index (ISI) des verwendeten Thromboplastin- reagens ab.Im Allgmeinen kann bei Argatra-Dosen bis zu 2 Mikrogramm/kg/min Argatra abgesetzt werden, wenn der INR-Wert unter kombinier-ter Therapie mindestens einen Wert von 4 er- reicht. | Wenn ein PT-Assay vom Owren-Typ verwen- det wird, werden die Plasmaproben vor der Analyse erheblich verdünnt und die nachste- henden Empfehlungen sollten berücksichtigt werden:In-vitro-Tests zeigen, dass es keinen klinisch signifikanten Effekt von Argatra auf den INR- Wert in typischen Plasmakonzentrationen gibt, die aus Dosen von ca. 2 Mikrogramm/kg/min entstehen. Höhere Konzentrationen von Argatra können jedoch zu einer Erhöhung der INR-Werte führen.Es wird empfohlen, den Zielwert für INR in einer Begleitbehandlung so zu wählen wie für orale Antikoagulantien allein, also 2 – 3. |
gemeinsam mit Argatra schwerer abschät- zen. Bei derart hohen Dosen ist die Arga- tra-Dosis vorübergehend auf 2 Mikro- gramm/kg/min herabzusetzen, um den vo- raussichtlichen INR-Wert nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulantien leichter abschätzen zu können (siehe oben). Die Messung der INR für Argatra und orale Antikoagulantien sollte 4 bis 6 Stunden nach Reduzierung der Argatra-Dosis erfol- gen.
Argatra ist bei Patienten mit unkontrollier- baren Blutungen kontraindiziert.
Überempfindlichkeit gegen Argatroban oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberfunktionsstörungen.
Argatra erhöht allgemein die Blutungsnei- gung. Bei Auftreten eines unklaren Abfalls des Hämatokrits oder des Blutdruckes oder bei anderen unklaren Symptomen ist das Vorliegen eines Blutungsereignisses in Be- tracht zu ziehen.
Äußerste Vorsicht ist bei der Anwendung von Argatra bei Krankheitszuständen oder anderen Situationen, die mit erhöhter Blu- tungsgefahr einhergehen, geboten. Dazu gehören die Behandlung von schwerer Hy- pertonie; diabetische Retinopathie; unmit- telbar vorausgegangene Lumbalpunktion; Spinalanästhesie; größere operative Eingrif- fe insbesondere am Gehirn, Rückenmark oder Auge; hämatologische Krankheitsbil- der, die mit einer erhöhten Blutungsneigung verbunden sind, wie beispielsweise ange- borene oder erworbene Blutungsstörungen oder gastrointestinale Läsionen wie Ulzera.
Juni 2020Parenterale Antikoagulantien: Alle pa- renteralen Antikoagulantien sind vor der Anwendung von Argatra abzusetzen. Ist der Einsatz von Argatra nach Beendigung einer Heparintherapie vorgesehen, muss vor Be- ginn der Argatra-Behandlung ein für das Abklingen der Wirkung des Heparins auf die aPTT ausreichend langer Zeitraum verstrei- chen (etwa 1 – 2 Stunden).
Leberfunktionsstörung: Bei der Gabe von Argatra an Patienten mit Lebererkran- kung ist Vorsicht geboten und zu Beginn
eine niedrigere Dosis anzuwenden, die bis zum Erreichen des erwünschten Antikoagu- lationsniveaus sorgfältig titriert wird (siehe Abschnitt 4.2). Gleichfalls kann bei Patien- ten mit Leberfunktionsstörungen die voll- ständige Aufhebung des Antikoagulations- effekts nach Beendigung der Argatra-Infu- sion aufgrund der herabgesetzten Argatro- ban-Clearance länger als 4 Stunden dau- ern.
Laboruntersuchungen: Zur Kontrolle der Infusion wird die Durchführung von aPTT- Bestimmungen empfohlen. Obwohl andere Plasmagerinnungstests wie Prothrombin- zeit (PT, z. B. ausgedrückt als INR (Interna- tional Normalized Ratio)), aktivierte Gerin- nungszeit (ACT) und Thrombinzeit (TT) von Argatra beeinflusst werden, wurden die therapeutischen Bereiche dieser Tests nicht definiert. Die Argatrobankonzentrationen im Plasma korrelieren ebenfalls gut mit der Antikoagulationswirkung. Die gleichzeitige Anwendung von Argatra und oralen Anti- koagulantien kann zu einer erhöhten Ver- längerung der PT (INR) im Vergleich zur al- leinigen Gabe von oralen Antikoagulantien führen. Alternative Ansätze für die Kontrolle einer gleichzeitigen Therapie mit Argatra und oralen Antikoagulantien finden sich in Abschnitt 4.2.
Dieses Arzneimittel enthält Ethanol. Die empfohlene maximale Tagesdosis (10 μg/ kg/min) dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körper- gewicht von 70 kg würde einer Exposition von 57,6 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 9,6 mg/100 ml führen kann. Da dieses Arz- neimittel im Allgemeinen langsam über mehrere Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.
Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epilep- tikern, Patienten mit organischen Erkran- kungen des Gehirns, Schwangeren, Stillen- den und Kindern.
Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patien- ten mit der seltenen hereditären Fructose- Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält 177 mg Natrium pro Durchstechflasche (50 ml), entspre-
chend 9 % der von der WHO für einen Er- wachsenen empfohlenen maximalen tägli- chen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Ar- gatra.
Die gleichzeitige Anwendung mit Thrombo- zytenaggregationshemmern, Thrombolyti- ka oder anderen Antikoagulantien kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Orale Antikoagulantien: Pharmakokineti- sche Arzneimittelwechselwirkungen zwi- schen Argatra und Warfarin (orale Einzel- dosis von 7,5 mg) haben sich nicht gezeigt. Allerdings führt die gleichzeitige Gabe von Argatra und Warfarin (orale Anfangsdosis von 5 – 7,5 mg gefolgt von 2,5 – 6 mg/Tag oral über 6 – 10 Tage) zu einer Erhöhung der INR. Empfehlungen für die Vorgehensweise bei der Umstellung von Argatra auf orale Antikoagulantien finden sich in Abschnitt 4.2.
Thrombolytika, Thrombozytenaggrega- tionshemmer und andere Arzneimittel: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatra in Kombination mit Thrombolytika wurden nicht belegt.
Die Risiken für Wechselwirkungen mit Ar- gatroban wurden nicht evaluiert. Vorsicht ist bei der Erstanwendung von Begleitme- dikationen geboten.
Da Argatra Ethanol enthält, kann eine Wechselwirkung mit Metronidazol oder Di- sulfiram nicht ausgeschlossen werden. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verän- dert werden.
Schwangerschaft
Für die Anwendung von Argatra bei Schwangeren liegen nur unzureichende Daten vor. Die Wirkung von Argatroban auf die Fortpflanzung wurde in Tierexperimen- ten unvollständig untersucht, da die syste- mische Exposition aufgrund technischer Gegebenheiten begrenzt war (siehe Ab- schnitt 5.3 zu den Ergebnissen der Tierex- perimente). Ein erhöhtes Blutungsrisiko un- ter Argatra kann bei einer Behandlung während der Schwangerschaft ein Risiko darstellen.
Argatra enthält Ethanol. Ein 70 kg schwerer Patient, der die maximal empfohlene Ta- gesdosis (10 μg/kg/min) erhält, würde eine Dosis von ungefähr 4 g Ethanol pro Tag er- halten.
Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Argatra während der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn es unumgänglich ist.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über den Übergang von Argatroban/dessen Metabo- liten in die Muttermilch vor. Tierstudien mit radioaktiv markiertem Argatroban haben gezeigt, dass sich die Radioaktivität in der Muttermilch stärker als im Blut der Mutter
anreichert. Eine Entscheidung muss getrof- fen werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Argatra abgesetzt/ nicht aufgenommen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau gegeneinander abgewogen werden müssen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die potenzielle Wirkung von Argatra auf die Fertilität vor.
Theoretisch könnte durch das Vorhanden- sein von Ethanol (200 mg pro Durchstech- flasche) in der Zusammensetzung die Ver- kehrstüchtigkeit des Patienten oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Im Straßenverkehr und bei der Bedie- nung von Maschinen kann das Reaktions- vermögen beeinträchtigt werden. Dies ist bei Patienten, die Argatra erhalten, jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.
Aufgrund der pharmakologischen Eigen- schaften stellen Blutungskomplikationen erwartungsgemäß die Hauptnebenwirkung dar. Im Rahmen klinischer Studien bei mit Argatra antikoagulierten Patienten mit HIT II lag die Häufigkeit schwerer Blutungen bei 31/568 (5,5 %) und leichter Blutungen bei 221/568 (38,9 %). Schwere Blutungen tra- ten bei Patienten mit aPTT-Werten über dem Dreifachen des Basiswerts beinahe dreimal häufiger auf als bei Patienten mit aPTT-Werten innerhalb des therapeuti- schen Bereichs. Die Dosierung von Argatra ist so anzupassen, dass ein Wert zwischen dem 1,5- bis 3,0fachen des Basiswerts der aPTT, jedoch nicht ein Wert über 100 Se- kunden erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Die Häufigkeit von in klinischen Studien (568 Patienten mit HIT II) beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Argatra in Zusammenhang stehen, ist nach- stehend aufgeführt.
Siehe Tabelle
Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- zuzeigen.
Übermäßige Antikoagulation mit oder ohne Blutung kann durch Absetzen von Argatra oder durch Reduzierung der Infusionsge- schwindigkeit beherrscht werden. Antiko- agulationsparameter gingen in klinischen Studien innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Absetzen von Argatra auf den Basiswert zurück. Die Aufhebung des Antikoagulati-
| Systemorganklasse | Häufig(≥ 1/100, ≤ 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000, ≤ 1/100) | Unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion, Harnwegsinfekt | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie | Koagulopathie, Thrombozytopenie, Leukopenie | Intrazerebrale Blutung |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetitverlust, Hypoglykämie, Hyponatriämie | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Verwirrungszustand | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Schlag- anfall, Muskelhypotonie, Sprachstörungen | ||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Taubheit | ||
| Herzerkrankungen | Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzstillstand, Myokardinfarkt, supraventrikuläre Arrhythmie, Perikarderguss, ventrikuläre Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie | ||
| Gefäßerkrankungen | tiefe Venenthrombose, Blutung | Thrombose, Phlebitis, Thrombophlebitis, ober- flächliche Thrombophlebitis des Beins, Schock, periphere Ischämie, periphere Embolie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Hypoxie, Lungenembolie, Dyspnoe, Lungen- blutung, Pleuraerguss, Schluckauf | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Nausea | Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Gastritis, gastrointestinale Blutung, Teerstuhl, Dysphagie, Zungenfunktionsstörungen | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie, Leberversagen, Hepatomegalie, Ikterus | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes | Purpura | Ausschlag, verstärktes Schwitzen, bullöse Der- matitis, Alopecia, Hauterkrankungen, Urtikaria | |
| Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelschwäche, Muskelschmerzen | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Hämaturie, Niereninsuffizienz | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie, Schmerzen, Müdigkeit, Reaktionen an der Anwendungsstelle, Reaktionen an der Ein- stichstelle, peripheres Ödem | ||
| Untersuchungen | Senkung des Prothrombinkomplexspiegels, Senkung der Gerinnungsfaktoren, Verlängerung der Koagulationszeit, erhöhte Werte für Aspar- tataminotransferase, Alaninaminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut und erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut | ||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Wundsekretion |
onseffekts kann bei Patienten mit Leber- funktionsstörungen länger dauern.
Ein spezifisches Antidot für Argatra steht nicht zur Verfügung. Bei einer lebensbe- drohlichen Blutung und Verdacht auf über- höhte Argatrobanspiegel im Plasma ist Ar- gatra sofort abzusetzen und die aPTT zu bestimmen bzw. andere Gerinnungstests durchzuführen. Die Behandlung des Patien- ten sollte symptomatisch und unter Einlei- tung unterstützender Maßnahmen erfolgen.
Intravenös verabreichte Einzeldosen von 200, 124, 150 und 200 mg/kg Argatroban führten bei Mäusen, Ratten, Kaninchen bzw. Hunden zum Tod. Akute Vergiftungs- erscheinungen umfassten Verlust des Stell- reflexes, Tremor, klonische Krämpfe, Läh- mung der Hinterläufe und Koma.
Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Ethanol.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrom- botische Mittel, direkte Thrombininhibito- ren.
ATC-Code: B01AE03.
Wirkmechanismus
Argatroban, ein synthetisches L-Arginin- Derivat, ist ein direkter Thrombininhibitor (Mo- lekulargewicht Argatroban 1 H2O 526,65), der reversibel an Thrombin bindet. Argatro- ban entfaltet seinen Antikoagulationseffekt unabhängig von Antithrombin III und hemmt die Bildung von Fibrin, die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII, die Ak- tivierung von Protein C und die Aktivierung der Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamische Wirkungen
Argatroban ist hochselektiv gegenüber Thrombin; im Rahmen von In-vitro-Studien lag die Hemmkonstante (Ki) bei syntheti- schen Tripeptiden zwischen 5 und 39 nM.
Argatroban ist in der Lage, die Wirkung so- wohl von frei zirkulierendem als auch an Fibrin gebundenem Thrombin zu hemmen. Es interagiert nicht mit heparininduzierten Antikörpern. Es bestehen keine Hinweise darauf, dass Patienten nach mehrfacher Argatroban-Gabe Antikörper gegen Arga- troban bilden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Juni 2020Die Wirksamkeit von Argatra bei HIT II wird anhand von Daten aus zwei Studien, in de- nen insgesamt 568 erwachsene Patienten mit Argatra behandelt wurden, belegt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in die- sen klinischen Studien betrug 6 Tage, die Maximaldauer 14 Tage. In der ersten pro- spektiven Studie wies der kombinierte End- punkt (Tod, Amputation, Auftreten weiterer Thrombosen) am Tag 37 in der Argatra- Gruppe im Vergleich zur historischen Kon- trollgruppe eine Verbesserung auf (n = 46). Die verminderte Inzidenz des primären End- punkts war sowohl in der Patienten-Unter- gruppe mit HIT II ohne thromboembolische Komplikationen (25,6 % gegenüber 38,8 %, p = 0,014 für die kategorische Analyse; p = 0,007 für die Zeitanalyse bis zum Auf-
treten eines Ereignisses) als auch in der Patienten-Untergruppe mit HIT II mit throm- boembolischen Komplikationen (43,8 % gegenüber 56,5 %, p = 0,131 für die kate- gorische Analyse; p = 0,018 für die Zeit- analyse) bis zum Auftreten eines Ereignis- ses gleichermaßen gegeben.
Die Studien waren nicht für eine statistische Power (Teststärke) einzelner Endpunkte ausgelegt. In der ersten prospektiven Studie wies die Verminderung der Inzidenz indivi- dueller Endpunkte für Patienten mit HIT II mit und ohne thromboembolische Kompli- kationen jedoch jeweils folgende Werte auf: Tod (16,9 % gegenüber 21,8 %, n.s) und (18,1 % gegenüber 28,3 %, n.s), Amputa- tion (1,9 % gegenüber 2,0 %, n.s) und (11,1 % gegenüber 8,7 %, n.s), neue Throm- bosen (6,9 % gegenüber 15 %, p = 0,027) und (14,6 % gegenüber 19,6 %, n.s).
In der zweiten als Nachfolgestudie durch- geführten Studie zeigten sich ähnliche Er- gebnisse.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwen- dung von Argatra bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht ermittelt. Jedoch liegen beschränkte Daten aus einer pro- spektiven in den USA durchgeführten klini- schen Studie an 18 schwer kranken pädia- trischen Patienten mit (Verdacht auf) HIT II vor, die eine Alternative zur Antikoagulation mit Heparin benötigten.
Das Alter der an dieser Studie teilnehmen- den Patienten reichte von unter 6 Monaten (8 Patienten), sechs Monate bis unter 8 Jahre (6 Patienten) bis zu 8 bis 16 Jahre (4 Patienten). Alle Patienten hatten schwer- wiegende Grunderkrankungen und erhiel- ten verschiedene Begleitmedikationen.
13 Patienten erhielten Argatra nur als kon- tinuierliche Infusion (keine Bolusgabe). Bei der Mehrzahl dieser 13 Patienten wurde die Gabe mit 1 Mikrogramm/kg/min einge- leitet, um eine aPTT vom 1,5- bis 3-fachen des Ausgangswerts zu erhalten (Maximum 100 Sekunden). Die meisten Patienten be- nötigten mehrere Dosisanpassungen, um die Gerinnungsparameter im gewünschten Bereich zu halten.
Während der 30-tägigen Studienphase tra- ten während der Gabe von Argatra bei zwei Patienten thrombotische Ereignisse auf und nach Absetzen von Argatra bei drei weite- ren Patienten. Bei zwei Patienten kam es zu schwerwiegenden Blutungsereignissen; ein Patient hatte eine intrakraniale Blutung nach 4 Tagen Argatra-Behandlung im Zu- sammenhang mit Sepsis und Thromobozy- topenie. Ein weiterer Patient schloss die 14-tägige Behandlung ab, aber erlitt eine intrakraniale Blutung, als er Argatra nach Abschluss der Studienbehandlungsphase erhielt.
Da nur beschränkte Daten zur Verfügung stehen, wurde bei kritisch kranken pädiatri- schen Patienten mit normaler Leberfunk- tion eine initiale Dauerinfusionsrate von 0,75 Mikrogramm/kg/min vorgeschlagen. Bei kritisch kranken pädiatrischen Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde eine Anfangsdosis von 0,2 Mikrogramm/kg/min vorgeschlagen (siehe Abschnitt 5.2). Die
Dosis sollte so angepasst werden, dass eine Ziel-aPTT vom 1,5- bis 3-fachen des Ausgangswerts erreicht wird, Maximum 100 Sekunden.
Steady-state-Spiegel sowohl hinsichtlich der Argatrobankonzentration als auch des Antikoagulationseffekts werden in der Regel innerhalb von 1 – 3 Stunden erreicht und bis zur Beendigung der Infusion bzw. einer Do- sierungsanpassung aufrechterhalten. Die Plasmakonzentrationen von Argatroban im Steady-state steigen proportional zur Dosis (bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikro- gramm/kg/min bei Gesunden) und korrelie- ren gut mit dem Antikoagulationseffekt im Steady-state. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min führt Argatroban bei gesunden Probanden und Herzpatienten dosisabhängig zu einer Erhöhung der akti- vierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der aktivierten Gerinnungszeit (ACT), der INR und der Thrombinzeit (TT).
VerteilungArgatroban verteilt sich hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit. Das Verteilungs- volumen (Vdβ) betrug 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD). Argatroban wird zu 54 % an Humanserumproteine gebunden, wobei die Bindung an Albumin und α1-saures Glycoprotein 20 % bzw. 34 % beträgt.
BiotransformationDer Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylie- rung und Aromatisierung des 3-Methylte- trahydrochinolinrings gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cyto- chrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 kataly- siert, in vivo ist dies jedoch nicht der Haupt- eliminationspfad. Der Antithrombineffekt des primären Metaboliten (M-1) ist 40mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin und M-1 auch in Plasma und Fäzes nachgewiesen.
Eine gegenseitige Umwandlung zwischen 21-(R)- und 21-(S)-Diastereoisomeren fin- det nicht statt. Das Verhältnis der Diaste- reoisomeren verändert sich nicht durch Metabolismus oder Leberfunktionsstörungen und liegt konstant bei 65:35 (± 2 %).
EliminationNach Infusionsende nimmt die Argatro- bankonzentration rasch ab. Die apparente Eliminationshalbwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittel- wert ± SD) 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.
Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über bi- liäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21,8 ± 5,8 % der Dosis im Urin und 65,4 ± 7,1 % in den Fäzes ausgeschieden.
Spezielle PatientengruppenÄltere Personen: Die Clearance ist etwa 15 % geringer als bei jungen Personen. Eine dem Alter entsprechende Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Nierenfunktionsstörung: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min), die eine terminale Halbwertszeit von 47 ± 22 min aufweisen, zeigte sich bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenfunktionsstörun- gen (Kreatinin-Clearance ≤ 29 ml/min) nur eine geringe Verlängerung dieser Werte (65 ± 35 min). Zu Beginn ist eine Anpas- sung des Dosierungsschemas aufgrund der Nierenfunktion nicht erforderlich.
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7 bis 11) beträgt die Clearance 26 % jener von gesunden Probanden. Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung bedürfen von Beginn an einer Dosisreduzierung. Ar- gatra ist für Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Pädiatrische Patienten: Die Argatroban- Clearance ist bei schwer kranken pädia- trischen Patienten vermindert. Gemäß Populationspharmakokinetik-Modell war die Clearance bei pädiatrischen Patienten (0,17 l/h/kg) 50 % niedriger als bei gesunden Erwachsenen (0,31 l/h/kg). Populations- pharmakokinetische Daten deuten außer- dem darauf hin, dass die Infusionsrate nach dem Körpergewicht angepasst wer- den sollte.
Sonstige besondere Personengruppe: Gemäß Populationspharmakokinetik-Mo- dell hatten Patienten mit erhöhtem Bilirubin (aufgrund von kardialen Komplikationen oder Leberfunktionsstörungen) im Durch- schnitt eine um 80 % niedrigere Clearance (0,03 l/h/kg) als pädiatrische Patienten mit normalen Bilirubinspiegeln.