Präparate

Oxaliplatin Aurobindo 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 40 ml

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Oxaliplatin Aurobindo 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 40 ml
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Konz. zur Herst. e. Inf.-Lsg.
PUREN Pharma GmbH & Co. KG
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Anwendungsgebiete


Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure angewendet
– zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,
– zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

Dosierung


Dosierung
Nur für Erwachsene.
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m2 intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2 intravenös alle 2 Wochen.
Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyri­midinen – d.h. 5­-Fluorouracil (5­FU) zu verabreichen.
Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen (50 mg/ml) Glukoselösung verabreicht, so dass Konzentrationen zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml erreicht werden; 0,70 mg/ ml ist die höchste Konzentration bei
klinischer Anwendung einer Oxaliplatindosis von 85 mg/m2.
Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurde Oxaliplatin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen kann die Behandlung mit der üblichen empfohlenen Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen braucht die Dosierung nicht angepasst zu werden.

Leberfunktionsstörungen
In einer Phase I Studie mit Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades erschienen Häufigkeit und Schwere hepatobiliärer Störungen mit dem Fortschreiten der Erkrankung und pathologischen Leberfunktionstests vor Behandlungsbeginn in Zusammenhang zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosierungsanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapie zur Behandlung von festen Tumoren wurde bisher nicht gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.
Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen (50 mg/ml) Glukoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden. Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Hinweise für die Anwendung
Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch rekonstituiert und weiterverdünnt werden. Zur Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur 5%ige Glukoselösung verwendet werden.

Gegenanzeigen


Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten
– mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– in der Stillzeit.
– die vor Beginn der ersten Anwendung einer Myelosuppression, belegt durch Neutrophilenzahlen < 2 x 109/l und/oder Thrombozytenzahlen < 100 x 109/l haben.
– die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung haben.
– mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min).

Warnhinweise


Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf spezialisierte onkologische Einrichtungen beschränkt bleiben und nur unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen
Da nicht ausreichend viele Informationen zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, darf die Anwendung bei dieser Patientengruppe nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden.
In diesem Fall muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Erscheinungen auf andere Platin-haltige Verbindungen muss eine besondere Überwachung gewährleistet werden. Bei Auftreten anaphylaktischer Erscheinungen ist die Infusion sofort abzubrechen und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Gabe von Oxaliplatin ist bei solchen Patienten kontraindiziert.

Allergische Kreuzreaktionen, manchmal fatal, wurden bei allen Platinverbindungen berichtet.
Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen und eine übliche lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.

Neurologische Symptome
Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist sorgfältig zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.
Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie
Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden durchzuführen:
– Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.
– Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m2 (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. lung) verringert werden.
– Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.
– Bei Besserung dieser Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auch noch nach dem Ende der Behandlung persistieren können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Fälle eines reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS) sind bei Patienten, die Oxaliplatin in Kombinations-Chemotherapie erhalten, berichtet worden. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie) bestätigt werden.

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Dehydratation
Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird.
Bei Auftreten einer hämatologischen oder Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Blutwerte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.
Die Patienten müssen adäquat über die Risiken von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.
Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l beträgt.
Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) gelten die üblichen Dosisanpassungen für 5-FUassoziierte Toxizitäten.
Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5-Fluorouracil-(5-FU) Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.
In Fällen von nicht erklärbaren respiratorischen Symptomen, wie nichtproduktivem Husten, Dyspnoe, Rasselgeräuschen oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Leber
Im Falle ungewöhnlicher Ergebnisse bei Leberfunktionsuntersuchungen oder bei Pfortaderhochdruck, die nicht offensichtlich von Lebermetastasen verursacht werden, müssen sehr seltene Fälle von Arzneimittelinduzierten Lebergefäßstörungen in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft
Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität
In präklinischen Studien wurden genotoxische Wirkungen von Oxaliplatin festgestellt. Männliche, mit Oxaliplatin behandelte Patienten sollten daher angewiesen werden, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn über eine Spermienkonservierung beraten zu lassen, da Oxaliplatin zu irreversibler Infertilität führen kann.
Frauen dürfen während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und müssen eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Oxaliplatin enthält Lactosemonohydrat
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Oxaliplatin Aurobindo nicht einnehmen.

Wechselwirkungen


Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil (5-FU) eine Einmalgabe von 85 mg/m2 Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-(5-FU) Plasmaspiegel beobachtet. In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig eines der im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurde: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Schwangerschaft


Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
In präklinischen Studien wurden genotoxische Wirkungen beobachtet. Daher wird Männern, die sich einer Behandlung mit Oxaliplatin unterziehen, von der Zeugung eines Kindes während und bis zu 6 Monate nach Ende der Oxaliplatin-Therapie abgeraten. Frauen sollten während und bis zu 4 Monate nach Ende der Oxaliplatin-Therapie eine Schwangerschaft vermeiden und daher Verhütungsmittel anwenden.

Schwangerschaft
Bislang liegen keine Daten über die sichere Anwendung von Oxaliplatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Vor dem Hintergrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie der pharmakologischen Wirkung der Substanz wird von der Anwendung von Oxaliplatin in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon abgeraten. Eine Oxaliplatin-Therapie sollte nur nach angemessener Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fetus und mit Einverständnis der Patientin erwogen werden.

Stillzeit
Der Übergang von Oxaliplatin in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.

Fertilität
Auf der Grundlage der pharmakologischen Wirkung der Substanz kann Oxaliplatin zu Unfruchtbarkeit führen. Männliche Patienten müssen hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fahrtüchtigkeit


Es wurden keine Untersuchungen über die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch besteht bei Behandlung mit Oxaliplatin ein erhöhtes Risiko, dass Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und andere neurologische Symptome, die Gangsicherheit und Gleichgewicht betreffen, auftreten und einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen haben können.
Die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen kann durch Sehveränderungen insb. teilweisem Sehverlust (nach Beenden der Behandlung reversibel), beeinträchtigt sein. Aus diesem Grund sollten Patienten über die möglichen Auswirkungen dieser Nebenwirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit gewarnt werden.

Nebenwirkungen


Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative periphersensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/ Folinsäure als mit 5-FU/Folinsäure alleine.
Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 und 1108 im FOLFOX-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen nach Markteinführung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Weitere Einzelheiten im Anschluss an die Tabelle.

Tabelle 1

MedDRA­
Organsystemklasse
Sehr häufigHäufigGelegentlichSeltenNicht bekannt
Infektionen und
parasitäre
Erkrankungen*
InfektionenRhinitis,
Infektionen der oberen
Atemwege,
neutropenische Sepsis
   
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems*
Anämie, Neutropenie,
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
Lymphopenie
febrile Neutropenie Immunoallergische
Thrombozytopenie,
hämolytische An-
ämie
Autoimmun-
bedingte
Panzytopenie
Erkrankungen des
Immunsystems*
Allergie/allergische
Reaktion+
    
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie,
Hyperglykämie,
Hypokaliämie,
Hyponatriämie,
Hypernatriämie
DehydratationMetabolische
Azidose
  
Psychiatrische
Erkrankungen
 Depression,
Insomnie
Nervosität  
Erkrankungen des
Nervensystems*
Periphere sensorische
Neuropathie,
sensorische Störungen,
Geschmacksstörungen,
Kopfschmerzen
Schwindel,
motorische Neuritis,
Meningitis
 Dysarthrie, rever-
sibles posteriores
Leukoenzephalo-
pathie-Syndrom
(RPLS) (siehe Ab-
schnitt 4.4)
 
Augenerkrankungen        Konjunktivitis,
Sehstörungen
 Vorübergehende
Verminderung der
Sehkraft,
Störungen des Seh-
feldes,
Optikusneuritis,
vorübergehender
Sehverlust, (rever-
sibel nach Beenden
der Behandlung)         
 


MedDRA­
Organsystemklasse
Sehr häufigHäufigGelegentlichSeltenNicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs
und des Labyrinths
  OtotoxizitätTaubheit 
Herzerkrankungen    Akutes Koronar-
syndrom, ein-
schließlich Myo-
kardinfarkt und
Koronararterien-
spasmus und
Angina pectoris,
bei Patienten,
die mit Oxali-
platin in Kombi-
nation mit 5-FU
und Bevacizu-
mab behandelt
werden
Gefäßerkrankungen Hämorrhagie,
Flush,
tiefe Venenthrombosen,
Hypertonie
   
Erkrankungen der
Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Dyspnö,
Husten, Epistaxis
Schluckauf, Pulmonale
Embolie,
 Interstitielle Lungen-
erkrankungen
(manchmal tödlich),
pulmonale Fibrose**
 
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts*
Übelkeit,
Diarrhö,
Erbrechen,
Stomatitis/Mukositis,
Bauchschmerzen,
Obstipation
Dyspepsie,
gastro-ösophagealer
Reflux, gastro-intesti-
nale Hämorrhagie,
rektale Blutungen
Ileus,
intestinale
Obstruktion
Colitis einschließ-
lich Clostridium
difficile,
Diarrhö, Pankrea-
titis
Ösophagitis
Erkankungen der Haut
und des Unterhautzell-
gewebes
Hauterkrankungen,
Alopezie
Hautabschälung (z. B.
an den Händen und
Füßen),
Erythem,
Hautausschlag,
gesteigertes Schwitzen,
Nagelerkrankungen
  Hyper-
sensitivitäts-
vaskulitis
Sklelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
RückenschmerzenArthralgie,
Knochenschmerzen
   
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
 Hämaturie,
Dysurie,
anormale
Miktionshäufigkeit
   
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Müdigkeit,
Fieber++ ,
Asthenie,
Schmerzen,
Reaktionen an der
Injektionsstelle+++
    
UntersuchungenErhöhte Leberenzyme,
erhöhte alkalische
Phosphatase,
erhöhtes Bilirubin,
erhöhte Laktatdehydro-
genase im Blut,
Gewichtszunahme (ad-
juvante Behandlung)
Erhöhte Kreatininspie-
gel im Blut,
Gewichtsabnahme (me-
tastasierte Erkrankung)
   
Verletzung, Vergiftung
und durch Eingriffe be-
dingte Komplikationen
 Sturz   
* Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.
** Siehe Abschnitt 4.4.
+ S
ehr häufig Allergien/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten, manchmal tödlich. Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag besonders Urtikaria, Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Empfindung von Brustschmerzen und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.
++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder isoliertes Fieber möglicherweise durch immunologische Mechanismen.
+++ Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich lokaler Schmerzen, Rötung, Schwellungen und Thrombosen wurden berichtet. Extravasation kann lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen einschließlich Nekrose führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten (< 1/10.000):
Sinusoidales Obstruktions-Syndrom der Leber, auch als veno-okklusive Erkrankung der Leber bekannt, oder pathologische Erscheinungen mit Bezug zu derartigen Lebererkrankungen – einschließlich Peliosis hepatis, nodularer regenerativer Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose. Klinische Anzeichen können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten (< 1/10.000):
Akute Tubulusnekrose, akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
Siehe Tabelle 2.



Post-Marketing Erfahrung mit unbekannter Häufigkeit:
Hämolytisches-urämisches Syndrom
Sekundäre Leukämie
Panzytopenie
Respiratorische, thorakale und mediastinale Erkrankungen
Pneumonie und Bronchopneumonie, einschließlich tödlicher Fälle

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
Siehe Tabelle 3.



Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems
Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.
Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).
Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m2 (12 Zyklen).
Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Anzeichen und Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. Im Rahmen einer adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).
Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie auf. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Gefühl des Erstickens, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, sind die Symptome auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden andere Symptome beobachtet, einschließlich Kieferspasmen, Muskelspasmen, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelzucken, Myoklonus, Koordinationsstörungen, Gangstörungen, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl/Druckgefühl/Unwohlsein/Schmerzen im Halsbereich oder Brustraum. Zusätzlich können Funktionsstörungen der Hirnnerven assoziiert sein oder als isolierte Ereignisse auftreten, wie z. B. Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie, Heiserkeit, manchmal beschrieben als Paralyse der Stimmbänder, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie/Schmerzen im Gesicht/Schmerzen der Augen, Verminderung der Sehkraft, Gesichtsfeldstörungen.
Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Post-Marketing Erfahrungen mit unbekannter Häufigkeit
Krämpfe
Ischämische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
Siehe Tabelle 4



Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung


Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe:
Andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen
ATC-Code: L01XA03

Wirkmechanismus
Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH”) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist.
Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das Cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH) platin].
Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo). Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.
Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vivo und in vitro beobachtet.
Aus Studien zum Wirkungsmechanismus, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Intra- und Interstrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m2 alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA), in drei klinischen Studien berichtet:
– First-Line-Therapie: Eine 2-armige vergleichende randomisierte Phase-III-Studie (EFC2962) mit 420 Patienten, die entweder 5-FU/FA allein (LV5 FU2, N = 210) oder eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 210) erhielten.
– Vorbehandelte Patienten: In der 3-armigen vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie EFC4584 waren 821 Patienten eingeschlossen, die refraktär auf Irinotecan (CPT-11) und 5-FU/Folinsäure waren und entweder mit 5-FU/Folinsäure allein (LV5FU2, N = 275), mit Oxaliplatin als Monotherapie (N = 275) oder einer Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/Folinsäure (FOLFOX4, 271 Patienten) behandelt wurden.
– Schließlich eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie (EFC2964), die Patienten einschloss, die nicht auf eine Behandlung mit 5-FU/FA allein ansprachen und die eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57) erhielten. Die 2 randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-FU/FA allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure statistisch nicht signifikant.
Siehe Tabellen 5 bis 7



Bei vorbehandelten Patienten (EFC 4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin/5-FU/FA behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-FU/FA allein behandelt wurden (27,7 % vs. 14,6 %; P = 0,0033).
Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC 2962) zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Jedoch waren die Lebensqualitätsdaten im Kontrollarm im Allgemeinen besser für das Allgemeinbefinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin bei Übelkeit und Erbrechen.
Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie MOSAIC (EFC3313) 2.246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1.347 im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-FU/Folinsäure allein (LV5FU2, 1.123 Patienten; B2/C = 448/675) oder mit einer Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure (FOLFOX4, 1.123 Patienten; B2/C = 451/672) behandelt wurden.
Siehe Tabelle 8



Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5FU/Folinsäure (FOLFOX4) gegenüber 5FU/Folinsäure alleine (LV5FU2) besteht.
Siehe Tabelle 9



Gesamtüberleben (Intent-to-treat-Analyse):
Zum Zeitpunkt der Analyse des erkrankungsfreien 3-Jahres-Intervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt gegenüber 83,8 % im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine statistische Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90).
Die Daten waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.

Kinder und Jugendliche
Oxaliplatin als Monotherapie wurde bei Kindern und Jugendlichen in 2 Phase I (69 Patienten) und 2 Phase II (90 Patienten) Studien untersucht. Insgesamt wurden 159 Kinder und Jugendliche (7 Monate – 22 Jahre) mit einem stabilen Tumor behandelt. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen konnte nicht gezeigt werden. Beide Phase II Studien wurden gestoppt, da der Tumor auf die Behandlung nicht ansprach.

Pharmakokinetik


Adsorption und Verteilung
Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt.
Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m2 alle 3 Wochen über 1 – 5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2 alle 2 Wochen über 1 – 3 Zyklen wie folgt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Dosen von Oxaliplatin von 85 mg/m2 alle 2 Wochen oder 130 mg/m2 alle 3 Wochen
Siehe Tabelle 10.



Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wieder gefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m2 alle 2 Wochen noch nach 130 mg/m2 alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Das Gleichgewicht war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.

Biotransformation
Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan-(DACH)-Ringes.
Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch zusammen mit einigen inaktiven Verbindungen.

Elimination
Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.
Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wiedergefunden werden.

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h zusammen mit einer statistisch signifikanten Einschränkung des Verteilungsvolumens von 330 ± 40,9 auf 241 ± 36,1 l beobachtet. Der Einfluss einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Clearance von Platin wurde nicht untersucht.

Packungen
Oxaliplatin Aurobindo 5mg/ml Konz. 1x40ml DSF N1
Preis
628,26 €
Zuzahlung
10,00 €
Verpackung ist nicht auf der Liste.
11356935
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