Leganto® 8 mg/24 h transdermales Pflaster
Laktose: Nein
Leganto wird eingesetzt als Monotherapie (d. h. ohne Levodopa) zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson- Erkrankung im Frühstadium oder in Kombi- nation mit Levodopa, d. h. während des Krankheitsverlaufs, einschließlich der Spät- stadien, wenn die Wirksamkeit von Levodo- pa nachlässt oder unbeständig ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wir- kung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während „On-off“-Fluktuationen).
Dosierung
Die Dosierungsempfehlungen sind als No- minaldosis angegeben.
Dosierung bei Patienten mit Parkinson- Erkrankung im Frühstadium:
Januar 2021 DE/15
Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 2 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksa- me Dosis von maximal 8 mg/24 h erhöht werden.
Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meis- ten Patienten wird innerhalb von 3 bzw. 4 Wochen mit Dosierungen von 6 mg/24 h bzw. 8 mg/24 h die wirksame Dosis erreicht. Die Höchstdosis beträgt 8 mg/24 h.
Dosierung bei Patienten mit fortgeschrit- tener Parkinson-Erkrankung mit Fluktua- tionen:
Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 4 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirk- same Dosis von maximal 16 mg/24 h er- höht werden.
Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h bzw. 6 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bis 7 Wochen mit Dosierungen von 8 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h eine wirksame Dosis erreicht.
Um bei Dosierungen über 8 mg/24 h die endgültige Dosis zu erzielen, können mehrere Pflaster angewendet werden. So kann bei- spielsweise eine 10 mg/24 h-Dosis durch die Kombination eines 6 mg/24 h-Pflasters und eines 4 mg/24 h-Pflasters erreicht wer- den.
Leganto wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster sollte jeden Tag etwa zur glei- chen Zeit appliziert werden. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird an- schließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.
Vergisst der Patient, das Pflaster zur ge- wohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster appliziert werden.
Beendigung der Behandlung
Leganto sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von 2 mg/24 h, vorzugsweise je- den zweiten Tag, bis zum vollständigen Ab- setzen von Leganto reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Be- handlung von Patienten mit stark einge- schränkter Leberfunktion ist Vorsicht gebo- ten, da es möglicherweise zu einer verrin- gerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlech- terung der Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion – ein- schließlich dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunk- tion kann es ebenso zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet Parkinson- Erkrankung keinen relevanten Nutzen von Leganto bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Leganto ist zur transdermalen Anwendung.
Das Pflaster sollte auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel, an der Hüfte, der Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufgeklebt
werden. Eine erneute Applikation an der- selben Stelle innerhalb von 14 Tagen sollte vermieden werden. Leganto darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautbe- reiche aufgebracht werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Anwendung und Handhabung
Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hier- zu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebe- fläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.
Das Pflaster sollte nicht zerschnitten werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn ein Parkinson-Patient unter der Be- handlung mit Rotigotin unzureichend kon- trolliert ist, kann die Umstellung auf einen anderen Dopaminagonisten einen zusätz- lichen Nutzen bringen (siehe Abschnitt 5.1).
Magnetresonanztomografie und Kardiover- sion
Die Trägerschicht von Leganto enthält Alu- minium. Um Hautverbrennungen zu vermei- den, ist Leganto zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.
Orthostatische Hypotonie
Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/orthostati- schen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleich- bare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.
Aufgrund des allgemeinen Risikos einer or- thostatischen Hypotonie in Verbindung mit einer dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Beginn der Behandlung, empfohlen.
Synkopen
In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo be- handelt wurden. Da in diesen Studien Pa- tienten mit einer klinisch relevanten kardio- vaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren, sollten Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symp- tomen für Synkopen und Präsynkopen be- fragt werden.
Plötzliches Einschlafen und Somnolenz
Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung ge- bracht.
Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitä- ten berichtet, in manchen Fällen ohne er- kennbare Warnsignale. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten in regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläf- rigkeit untersuchen, da dem Patienten Be- nommenheit oder Schläfrigkeit unter Um- ständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf angesprochen wird. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung sollte sorgfältig erwogen wer- den.
Störungen der Impulskontrolle und andere ähnliche Störungen
Patienten sollten regelmäßig auf die Ent- wicklung von Impulskontrollstörungen und anderen ähnlichen Störungen, einschließ- lich des Dopamin-Dysregulationssyn- droms, hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten darauf hinge- wiesen werden, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, ein- schließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hyperse- xualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geld- ausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Bei der Behand- lung mit Rotigotin wurde bei manchen Pa- tienten ein Dopamin-Dysregulationssyn- drom beobachtet. Wenn sich solche Symp- tome entwickeln, ist eine Dosisreduktion/ schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.
Malignes neuroleptisches Syndrom
Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syn- drom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Ab- schnitt 4.2).
Dopaminagonisten-Entzugssyndrom
Bei abruptem Absetzen einer dopaminer- gen Therapie wurden Symptome beschrie- ben, die auf ein Dopaminagonisten-Ent- zugssyndrom hindeuten (zum Beispiel Schmerzen, Müdigkeit, Depression, Schwitzen und Angst). Es wird daher emp- fohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).
Anomales Denken und Verhalten
Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unter- schiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähn- lichem Verhalten, Desorientiertheit, aggres- sivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.
Fibrotische Komplikationen
Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalka- loiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappenerkrankung berichtet. Ob- wohl sich diese Komplikationen bei Abset-
zen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nicht in allen Fällen zu einer vollständigen Wiederherstellung.
Man geht zwar davon aus, dass diese uner- wünschten Reaktionen durch die Ergolin- struktur dieser Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht-ergoline Dopaminagonisten diese her- vorrufen können.
Neuroleptika
Patienten, die mit Dopaminagonisten behan- delt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).
Augenärztliche Überwachung
Eine augenärztliche Überwachung wird in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen empfohlen.
Anwendung von Wärme
Der Pflasterbereich sollte keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkis- sen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.
Reaktionen an der Applikationsstelle
Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Kör- perhälfte). Innerhalb von 14 Tagen sollte die- selbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten erfolgen.
Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, sollte bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnen- licht auf dem betroffenen Areal vermieden werden, da eine Exposition zu Veränderun- gen der Hautfarbe führen könnte.
Die Behandlung mit Leganto ist abzubre- chen, wenn im Zusammenhang mit der An- wendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.
Peripheres Ödem
In klinischen Studien an Parkinson-Patien- ten lag nach 6 Monaten die spezifische Häufigkeit peripherer Ödeme bei etwa 4 % und verblieb so über den gesamten Beob- achtungszeitraum von bis zu 36 Monaten.
Dopaminerge Nebenwirkungen
Bei Parkinson-Patienten ist die Häufigkeit einiger dopaminerger Nebenwirkungen, wie Halluzinationen, Dyskinesien und periphere Ödeme, in Kombination mit Levodopa im Allgemeinen höher. Dies ist bei der Ver- schreibung von Rotigotin zu berücksichti- gen.
Sulfitsensitivität
Leganto enthält Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) (E 223), ein Sulfit, das bei besonders emp- findlichen Personen allergieartige Reak- tionen einschließlich anaphylaktischer Symp- tome und lebensbedrohlicher oder weniger
schwerer asthmatischer Episoden hervor- rufen kann.
Da es sich bei Rotigotin um einen Dopamin- agonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neurolep- tika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirk- samkeit von Leganto abschwächen können. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Aufgrund möglicher ad- ditiver Effekte ist Vorsicht geboten, wenn Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnervensystem) dämpfende Substan- zen (z. B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombina- tion mit Rotigotin einnehmen.
Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigo- tin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Phar- makokinetik von Levodopa und Carbidopa.
Die gleichzeitige Anwendung von Domperi- don mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.
Die gleichzeitige Anwendung von Omepra- zol (CYP2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei gesunden Freiwilligen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Verstoffwechselung von Rotigotin.
Leganto kann die dopaminergen Nebenwir- kungen von Levodopa verstärken und – wie bei anderen Dopaminagonisten beschrie- ben – eine Dyskinesie verursachen und/ oder eine vorbestehende Dyskinesie ver- schlimmern.
Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchti- gung der Pharmakodynamik und Pharma- kokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethi- nylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).
Wechselwirkungen mit anderen Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.
Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäu- sen in maternal toxischen Dosen Embryo- toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktin- sekretion senkt, ist eine Hemmung der Lak-
tation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, sollte abgestillt werden.
Fertilität
Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Ab- schnitt 5.3.
Rotigotin kann großen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben (z. B. Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Auf- merksamkeit sich selbst oder andere ge- fährden oder in Lebensgefahr bringen kön- nen, bis solche wiederkehrenden Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (sie- he auch Abschnitte 4.4 und 4.5).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Basierend auf der Analyse gepoolter place- bokontrollierter klinischer Studien mit insge- samt 1307 Leganto- und 607 Placebo-be- handelten Patienten berichteten 72,5 % der Patienten unter Leganto und 58,0 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.
Zu Beginn der Therapie können dopaminer- ge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.
Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Leganto transdermalem Pflaster behan- delten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Erbrechen, Reaktionen an der Ap-
plikationsstelle, Somnolenz, Schwindel und Kopfschmerzen.
In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinfor- mation und Gebrauchsinformation gewech- selt wurden, kam es bei 35,7 % der 830 Pa- tienten, die Leganto transdermales Pflaster anwendeten, zu Reaktionen an der Applika- tionsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittel- schwer, auf die Applikationsstelle be- schränkt und führte lediglich bei 4,3 % aller Patienten unter Leganto zum Abbruch der Behandlung.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen
Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkun- gen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Parkinson-Er- krankung und aus Praxiserfahrungen nach der Zulassung. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der System- organklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup- pe werden die Nebenwirkungen nach ab- nehmendem Schweregrad angegeben.
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen
Plötzliches Einschlafen und Somnolenz
Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließ- lich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung ge- bracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Ein- schlafen“ und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).
Störungen der Impulskontrolle
Januar 2021 DE/15
Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden,
können Spielzwang, verstärkte Libido, Hy- persexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaf- tes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodyna- mische Profil von Dopaminagonisten be- dingt sind, und schließen Übelkeit, Erbre- chen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegun- gen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.
Behandlung
Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosie- rung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte ein Ent- fernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht gezogen werden, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr ge- stoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.
Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, einschließlich Herzfrequenz, Herz- rhythmus und Blutdruck.
| System/Organklasse gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit, die auch Angioödem, Zungen- und Lippen- ödem einschließen kann | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Wahrnehmungsstörun- gena (einschl. Halluzina- tionen, optischer Hallu- zinationen, akustischer Halluzinationen, Illusio- nen), Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Alp- träume, ungewöhnliche Träume, Impulskontroll- störungena, d (einschl. Spielzwang, Stereoty- pie/Zwangshandlungen, Essattacken/Essstö- rungenb, zwanghaftes Kaufverhaltenc) | Schlafattacken/ plötzliche Schlafanfälle, Paranoia, Störungen des sexuellen Verlan- gensa (einschl. Hyper- sexualität,gesteigerte Libido), Verwirrtheitszustände, Desorientiertheitd, Agitiertheitd | Psychotische Störun- gen, obsessive Zwangsstörungen, aggressives Verhalten/ Aggressionb, Wahnvor- stellungd, Deliriumd | Dopaminerges Dysregulations- Syndromc |
Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erfor- derlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.
Fortsetzung Tabelle auf Seite 4
Fortsetzung Tabelle
System/Organklasse gemäß MedDRA
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Somnolenz, Schwindel- gefühl, Kopfschmerz
Bewusstseins- störungen NECa (einschl. Synkope, vasovagale Synkope, Bewusstlosigkeit), Dys- kinesie, orthostatischer Schwindel, Lethargie
Krämpfe Dropped Head Syndromc
Augenerkrankungen Verschwommenes
Sehen, Sehverschlech- terung, Photopsie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Drehschwindel
Herzerkrankungen Palpitationen Vorhofflimmern Supraventrikuläre Tachykardie
Gefäßerkrankungen Orthostatische Hypo- tonie, Hypertonie
Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Schluckauf
Übelkeit, Erbrechen Obstipation,
Mundtrockenheit, Dyspepsie
Bauchschmerzen Diarrhoec
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Applikations- und Instillationsstellea (einschl. Erythem, Juckreiz, Reizung, Ausschlag, Dermatitis, Vesikel, Schmerzen, Ekzem, Entzündung, Schwellung, Verfär- bung, Papeln, Exfoliation, Urtikaria, Überempfindlichkeit)
Erythem, Hyperhidrosis, Juckreiz
Peripheres Ödem, Schwächezuständea (einschl. Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein)
Generalisierter Juckreiz, Hautreizung, Kontaktdermatitis
Erektile Dysfunktion
Generalisierter Ausschlag
Reizbarkeit
Untersuchungen Gewichtsabnahme Erhöhte Leberenzyme (einschl. AST, ALT, GGT), Gewichtszu- nahme, erhöhte Herz- frequenz, erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte)d
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe be- dingte Komplikationen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
a High-Level-Terminus
b Beobachtet in offenen Studien
c Beobachtet nach der Zulassung
Sturzneigung
Rhabdomyolysec
d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien
Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwen- dig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipar- kinsonmittel, Dopamin-Agonisten, ATC- Code: N04BC09
Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopamin- agonist zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.
Wirkmechanismus
Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinson- erkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2- und D1-Rezeptoren des Caudatus-Puta- mens im Gehirn hervorgerufen wird.
Der genaue Wirkmechanismus von Rotigo- tin bei der Behandlung von RLS ist unbe- kannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkung insbesondere über Dopa- min-Rezeptoren entfaltet.
Pharmakodynamische Wirkungen
Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Rotigotin als ein D2- und D3-Rezeptoragonist beschrie- ben, mit Wirksamkeit auch an den D1-, D4- und D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopamin- ergen Rezeptoren zeigt Rotigotin einen Ant- agonismus an den alpha2B- und einen Ago- nismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber kei- ne Aktivität an den 5HT2B-Rezeptoren.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Rotigotin bei der symp- tomatischen Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung wurde im Rahmen eines multinationalen Arzneimittelentwick- lungsprogramms, bestehend aus vier ran- domisierten, doppelblinden, placebokontrol- lierten Schlüsselstudien im Parallelgruppen- design und in drei Studien zu spezifischen Aspekten der Parkinson-Erkrankung evalu- iert.
Januar 2021 DE/15
Zwei zulassungsrelevante Studien (SP512 Teil I und SP513 Teil I), die die Wirksamkeit von Rotigotin bei der Behand- lung der Symptome einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersuchten, wur- den mit Patienten durchgeführt, die keine Begleittherapie mit Dopaminagonisten er- hielten und die entweder noch nicht mit Levodopa behandelt worden waren oder bei denen eine frühere Levodopa-Behand- lung ≤ 6 Monate dauerte. Als Primärvariable wurden zwei Komponenten des Unified Par- kinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL-Skala, Teil II) sowie die motorische Untersuchung (Teil III) ausgewertet.
Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder- Rate und der absoluten Punktzahl in den Summenwerten der kombinierten ADL-Sco- res und der motorischen Untersuchung (UPDRS-Teil II und III).
In der doppelblinden Studie SP512 Teil I erhielten 177 Patienten Rotigotin und 96 Pa- tienten Placebo. Beginnend mit 2 mg/24 h wurden die Patienten in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchst- dosis von 6 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin oder Placebo ein- gestellt. Anschließend erhielten die Patien- ten in jeder Behandlungsgruppe die für sie optimale Dosis über 6 Monate.
Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 91 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchst- dosis von 6 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 48 % der Patienten unter Rotigotin und bei 19 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz 29 %, KI95 %
18 %; 39 %, p < 0,0001). Unter Rotigotin
betrug die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) – 3,98 Punkte (Baseline 29,9 Punkte), während im Placebo-Behandlungsarm eine Ver- schlechterung von 1,31 Punkten beobachtet wurde (Baseline 30,0 Punkte). Die Differenz war mit 5,28 Punkten statistisch signifikant (p < 0,0001).
In der doppelblinden Studie SP513 Teil I erhielten 213 Patienten Rotigotin, 227 Patien- ten Ropinirol und 117 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 2 mg/24 h, über vier Wochen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin eingestellt. In der Ropinirol-Gruppe wurden die Patienten über 13 Wochen auf die optimale Dosis von bis zu 24 mg/Tag eingestellt. Anschließend erhielten die Pa- tienten jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate diese Erhaltungstherapie.
Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 92 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchst- dosis von 8 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 52 % der Patienten unter Rotigotin, 68 % der Patienten unter Ropinirol und 30 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz Rotigotin versus Placebo 21,7 %, KI95 % 11,1 %;
32,4 %; Differenz Ropinirol versus Placebo
38,4 %, KI95 % 28,1 %; 48,6 %; Differenz Ro-
pinirol versus Rotigotin 16,6 %, KI95 % 7,6 %; 25,7 %). Die durchschnittliche Verbesserung
beim UPDRS-Score (Teile II+III) betrug 6,83 Punkte (Baseline 33,2 Punkte) im Rotigotin-Arm, 10,78 Punkte im Ropinirol- Arm (Baseline 32,2 Punkte) und 2,33 Punk- te im Placebo-Arm (Baseline 31,3 Punkte). Alle Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen und Placebo waren statis- tisch signifikant. In dieser Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit von Rotigotin gegen- über Ropinirol nicht nachgewiesen werden.
In einer nachfolgenden multinationalen, offenen Multicenter-Studie (SP824), wurde die Verträglichkeit der nächtlichen Umstellung von Ropinirol, Pramipexol oder Cabergolin auf ein transdermales Rotigotin- Pflaster und dessen Wirksamkeit auf die Symptome der idiopathischen Parkinson- Erkrankung untersucht. 116 Patienten wur- den von der bisherigen oralen Therapie auf bis zu 8 mg/24 h Rotigotin umgestellt, von diesen waren 47 mit bis zu 9 mg Ropinirol pro Tag behandelt worden, 47 waren mit bis zu 2 mg Pramipexol pro Tag und 22 mit
bis zu 3 mg Cabergolin pro Tag behandelt worden. Die Umstellung auf Rotigotin war praktikabel, nur bei 2 Patienten, die mit Ropinirol, bei 5 Patienten, die mit Pramipexol und bei 4 Patienten, die mit Cabergolin be- handelt wurden, war eine geringe Dosie- rungsangleichung (durchschnittlich 2 mg/24 h) notwendig. Verbesserungen des UPDRS- Scores Teil I – IV wurden beobachtet. Das Sicherheitsprofil war gegenüber früheren Studien unverändert.
In einer randomisierten, offenen Studie (SP825) bei Patienten mit Parkinson- Erkrankung im Frühstadium wurden 25 Pa- tienten auf eine Rotigotin- und 26 Patienten auf eine Ropinirol-Behandlung randomisiert. In beiden Armen wurde die Behandlung auf die entsprechende Optimal- oder Maximal- dosis von 8 mg/24 h bzw. 9 mg/Tag titriert. Beide Behandlungen zeigten Verbesserun- gen der frühmorgendlichen Bewegungs- funktion und des Schlafes. Die motorischen Symptome (UPDRS Teil III) verbesserten sich bei den mit Rotigotin behandelten Pa- tienten nach 4 Behandlungswochen um 6,3 ± 1,3 Punkte und in der Ropinirol- Gruppe um 5,9 ± 1,3 Punkte. Der Schlaf (PDSS) verbesserte sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten um 4,1 ± 13,8 Punk- te und bei den mit Ropinirol behandelten Patienten um 2,5 ± 13,5 Punkten. Das Si- cherheitsprofil war vergleichbar, mit Aus- nahme der Reaktionen an der Applikations- stelle.
In den Studien SP824 und SP825, die seit der initialen Vergleichsstudie durchgeführt wurden, zeigten Rotigotin und Ropinirol bei äquivalenten Dosierungen eine vergleich- bare Wirksamkeit.
Zwei zusätzliche Zulassungsstudien (SP650DB und SP515) wurden bei Patien- ten durchgeführt, die begleitend mit Levo- dopa behandelt wurden. Primärvariable war die Verringerung der „Off“-Zeit (in Stunden). Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder- Rate sowie der absoluten Verbesserung der
„Off“-Zeit.
In der Doppelblindstudie SP650DB erhielten 113 Patienten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h, 109 Pa- tienten erhielten Rotigotin bis zu einer Höchst- dosis von 12 mg/24 h und 119 Patienten erhielten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h auf die für sie opti- male Rotigotin-Dosis bzw. Placebo einge- stellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate die für sie optimale Dosis. Am Ende der Er- haltungstherapie zeigte sich bei 57 % der Patienten unter Rotigotin 8 mg/24 h bzw. bei 55 % der Patienten unter Rotigotin 12 mg/24 h sowie bei 34 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindes- tens 30 % (Unterschiede 22 % bzw. 21 %,
KI95 % 10 %; 35 % bzw. 8 %; 33 %, p < 0,001
für beide Rotigotin-Gruppen). Unter Rotigo- tin betrug die mittlere Verringerung der
„Off“-Zeit 2,7 bzw. 2,1 Stunden, während im Studienarm mit Placebo eine Verringe- rung von 0,9 Stunden beobachtet wurde.
Die Unterschiede waren statistisch signifi- kant (p < 0,001 bzw. p = 0,003).
In der Doppelblindstudie SP515 erhielten 201 Patienten Rotigotin, 200 Patienten Pramipexol und 100 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis ein- gestellt. Die Patienten in der Pramipexol- Gruppe erhielten in der ersten Woche 0,375 mg, in der zweiten Woche 0,75 mg und wurden dann in wöchentlichen Schritten von 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag auf die für sie optimale Dosis eingestellt. In allen Behandlungsgruppen wurde diese Dosis über 4 Monate beibe- halten.
Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 60 % der Patienten unter Rotigotin, bei 67 % der Patienten unter Pramipexol und bei 35 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unter- schied Rotigotin versus Placebo 25 %, KI95 % 13 %; 36 %, Unterschied Pramipexol
versus Placebo 32 %, KI95 % 21 %; 43 %,
Unterschied Pramipexol versus Rotigotin 7 %, KI95 % – 2 %; 17 %). Im Rotigotin-Arm betrug die mittlere Verringerung der „Off“-
Zeit 2,5 Stunden, im Pramipexol-Arm 2,8 Stunden und im Placebo-Arm 0,9 Stun- den. Alle Unterschiede zwischen den Verum- Behandlungen und Placebo waren statis- tisch signifikant.
Eine weitere multinationale Doppel- blindstudie (SP889) wurde an 287 Patienten mit beginnender oder fortgeschrittener Par- kinsonerkrankung und unzureichender Kon- trolle der frühmorgendlichen Beweglichkeit durchgeführt. 81,5 % der eingeschlossenen Patienten wurden zusätzlich mit Levodopa therapiert. 190 Patienten erhielten Rotigotin und 97 Placebo. Die Patienten wurden über 8 Wochen beginnend mit einer Dosis von 2 mg/24 h in Schritten von 2 mg/24 h pro Woche auf die optimale Dosis von Rotigotin oder Placebo bis zur Maximaldosis von 16 mg/24 h eingestellt und diese Erhal- tungsdosis über 4 Wochen beibehalten. Die co-primären Zielparameter waren die frühmorgendliche Bewegungsfunktion, ge- messen mit der UPDRS III und die Störun- gen des Nachtschlafs, gemessen anhand der modifizierten Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2). Am Ende der Erhaltungs- phase hatte sich bei mit Rotigotin behan- delten Patienten (Baseline 29,6) der duch- schnittliche UPDRS III-Wert um 7,0 Punkte und bei der Placebogruppe (Baseline 32,0) um 3,9 Punkte verbessert. Die Steigerung des PDSS-2-Gesamtwertes in der Rotigotin- gruppe betrug 5,9 Punkte (Baseline 19,3) und 1,9 Punkte in der Placebogruppe (Base- line 20,5). Die Behandlungsunterschiede für die co-primären Variablen waren statistisch signifikant (p = 0,0002 und p < 0,0001).
Resorption
Nach der Applikation wird Rotigotin konti- nuierlich aus dem transdermalen Pflaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state-Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche An-
wendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabi- len Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 h bis 24 mg/24 h.
Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut ab- gegeben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation beträgt ca. 37 %.
Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspie- geln führen. Die Unterschiede in der Biover- fügbarkeit von Rotigotin schwankten zwi- schen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.
Verteilung
Die Bindung von Rotigotin an Plasmapro- teine beträgt in vitro etwa 92 %.
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.
Biotransformation
Rotigotin wird zu einem großen Teil meta- bolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylie- rung sowie direkte und sekundäre Konju- gation verstoffwechselt. In-vitro-Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Deal- kylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuro- nidkonjugate der Muttersubstanz sowie bio- logisch inaktive N-Desalkylmetaboliten.
Die Daten zu den Metaboliten sind unvoll- ständig.
Elimination
Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.
Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die Gesamt-Eliminationshalbwertszeit liegt zwi- schen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokine- tische Profil zeigt eine zweiphasige Elimina- tion mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.
Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nah- rungsmittel und gastrointestinale Erkrankun- gen zu erwarten.
Besondere Patientengruppen
Da die Therapie mit Leganto mit einer nied- rigen Dosierung eingeleitet und entspre- chend der klinischen Verträglichkeit schritt- weise zur Erzielung der optimalen therapeu- tischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpas- sung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.
Eingeschränkte Leber- und Nierenfunk- tion
Bei Patienten mit mittelschwerer Einschrän- kung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigo- tin-Plasmaspiegel beobachtet. Leganto wur- de nicht bei Patienten mit schwerer Leber- funktionseinschränkung untersucht.
Die Plasmaspiegel der Konjugate von Roti- gotin und seiner Desalkylmetaboliten stei- gen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass die- se Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen.