Präparate

Levomethadon HEXAL® 5 mg Tabletten

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Betäubungsmittel
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Levomethadon HEXAL® 5 mg Tabletten
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Tbl.
Hexal AG
SmPC
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Anwendungsgebiete


Starke Schmerzen bei Erwachsenen.

Dosierung


Levomethadon muss individuell dosiert werden. Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Die nachfolgend empfohlenen Dosierungen sind Anhaltswerte. Bei extremen Schmerzzuständen (z. B. bei Karzinomschmerz) kann hiervon abgewichen werden.

Es wird empfohlen, den Patienten während der Wirkungsdauer von Levomethadon ruhen zu lassen.

Dosierung

Erwachsene
Bei Erwachsenen wird eine Einzeldosis von 7,5 mg Levomethadonhydrochlorid empfohlen.
In bestimmten Fällen kann die Anfangsdosis 2,5 mg Levomethadonhydrochlorid betragen.

Bei nachlassender Wirkung kann nach 4-6 Stunden eine erneute Gabe erfolgen. Um einen kumulativen Effekt zu vermeiden, müssen jedoch im Allgemeinen die 2. und folgende Dosen niedriger gehalten werden als die Anfangsdosis.

Es wird empfohlen, als Tagesgesamtdosis das 4-6-Fache der Einzeldosis nicht zu überschreiten.

Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach festem Zeitplan der Vorzug zu geben.

Hinweis
Levomethadon ist etwa doppelt so wirksam wie das Methadon-Razemat. Es gibt Hinweise darauf, dass der Abbau von Levomethadon bei Gabe von Methadon-Razemat verstärkt erfolgt, sodass dieses Verhältnis möglicherweise verschoben wird. Dies muss bei der Dosierung berücksichtigt werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es wird empfohlen, bei älteren Patienten die Dosis zu verringern.

Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen

Es wird empfohlen, bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder schweren chronischen Lebererkrankungen die Dosis zu verringern.

Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand

Es wird empfohlen, bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand die Dosis zu verringern.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levomethadon HEXAL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden (z. B. 1⁄2 Glas Wasser).

Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Im 1. Drittel der Schwangerschaft darf Levomethadon nicht, im 2. und 3. Trimenon nicht dauerhaft angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Behandlung mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen.

Opioidantagonisten oder andere Opioidagonisten/-antagonisten (z. B. Pentazocin und Buprenorphin) dürfen, außer zur Behandlung einer Überdosierung, während der Behandlung mit Levomethadon nicht angewendet werden.

Warnhinweise


Strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei
• Vorliegen einer Bewusstseinsstörung
• gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden bzw. atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen
• Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss
• erhöhtem Hirndruck
• Hypotonie bei Hypovolämie
• Prostatahypertrophie mit Restharnbildung
• Pankreatitis
• Gallenwegserkrankungen
• obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen
• Phäochromozytom
• Hypothyreose
• mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung des Atmungszentrums und der Atemfunktion
• Bradykardie
• Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III
• Abhängigkeit von Opioiden
• akuten abdominalen Krankheitszuständen:
Die Behandlung mit Levomethadon kann, wie bei anderen μ-Agonisten auch, die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Krankheitszuständen verschleiern. Deshalb sollten Patienten mit Anzeichen eines akuten Abdomens unter der Behandlung engmaschig überwacht werden, bis eine genaue Diagnose feststeht.
• Säuglingen, Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Lunge und Atmung
Levomethadon sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit
• Asthma
• chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
• Cor pulmonale
• erheblich eingeschränkter Atemreserve
• vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion
• Hypoxie oder Hyperkapnie.

Selbst bei den üblichen therapeutischen Dosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege erhöht wird, was zu Apnoe führen kann.

Bei Patienten mit atopischer Prädisposition können eine Exazerbation eines bereits bestehenden Asthmas, Hautausschläge und Blutbildveränderungen (Eosinophilie) auftreten.

Hirndruck
Die atemdepressorische Wirkung von Opioiden und ihre Eigenschaft, den Liquordruck zu erhöhen, kann bei bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck klinisch relevant verstärkt werden. Angesichts des Wirkprofils von Levomethadon als μ-Agonist sollte seine Anwendung mit äußerster Vorsicht erfolgen und nur dann, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich gehalten wird.

Abhängigkeitspotenzial

Levomethadon besitzt ein primäres Abhängigkeitspotenzial und kann Sucht erzeugen. Bei längerem Gebrauch entwickelt sich eine psychische und physische Abhängigkeit sowie Toleranz. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung bei chronischen Schmerzpatienten kann das Risiko psychischer und physischer Abhängigkeit deutlich reduziert sein bzw. ist differenziert zu bewerten. Bei abruptem Absetzen sind schwere, z. T. lebensbedrohliche, Entzugssymptome zu erwarten.

Es besteht Kreuztoleranz zu anderen Opioiden.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Levomethadon HEXAL und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Levomethadon HEXAL zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Risiken der gleichzeitigen Anwendung mit Alkohol
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden, einschließlich Levomethadon, und Alkohol kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen. Die Einnahme von Alkohol während der Behandlung mit Levomethadon soll vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Herzerkrankungen
Die Behandlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie/Herzrhythmusstörungen, muss mit äußerster Vorsicht erfolgen. Unter Behandlung mit μ-Opiatrezeptoragonisten muss mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und folglich mit dem Auftreten einer polymorphen ventrikulären Tachykardie (Torsade de pointes) gerechnet werden.

Grundsätzlich müssen alle Patienten vor Therapieeinleitung über kardiale Vorerkrankungen und ungeklärte Synkopen befragt werden. Der Patient soll dabei über die Möglichkeit von Herzrhythmusstörungen informiert werden.

Vor Therapiebeginn und nach 2 Behandlungswochen ist ein EKG durchzuführen, um die Wirkung von Levomethadon auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. Ebenso ist es ratsam, vor einer Dosiserhöhung ein EKG durchzuführen sowie mindestens 1-mal pro Jahr eine EKG-Kontrolle. Im Fall von ungeklärten Synkopen sollte an die Möglichkeit einer kardialen Ursache gedacht werden. Bei jeder Änderung der Begleitmedikation muss die Möglichkeit von QT-Intervall-beeinflussender Interaktion berücksichtigt werden.

Nebenniereninsuffizienz

Levomethadon sollte bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und Glucocorticoid-Substitutionstherapie erfordert. Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Ermüdung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedrigen Blutdruck beinhalten.

Erniedrigte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und erhöhten Prolaktinspiegeln verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö.

Zur Beeinträchtigung der Sexualfunktion bei männlichen Patienten siehe Abschnitt 4.6.

Hypoglykämie

Im Zusammenhang mit einer Überdosierung oder Dosiseskalation von Methadon (racemisches Gemisch von Levomethadon und Dextromethadon) wurden Hypoglykämien beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird während der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Besondere Patientengruppen
Es wird empfohlen, in höherem Lebensalter sowie bei Patienten mit Nierenerkrankungen, schweren chronischen Lebererkrankungen oder in reduziertem Allgemeinzustand die Dosierung zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Dopingkontrollen

Die Anwendung des Arzneimittels Levomethadon HEXAL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Levomethadon HEXAL zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Levomethadon HEXAL enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Wechselwirkungen


Die Wirkungen von Levomethadon können sowohl durch pharmakodynamische als auch pharmakokinetische Wechselwirkungen beeinflusst werden. In Abhängigkeit vom klinischen Erscheinungsbild ist im Falle der im folgenden Abschnitt beschriebenen Wechselwirkungen eine Dosisanpassung von Levomethadon und/oder der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erforderlich.

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3):
• Die Anwendung von MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Opioid-Anwendung (z. B. Pethidin) kann zu lebensbedrohlichen, in ihrer Symptomatik sowohl depressorischen als auch exzitatorischen Wirkungen auf Zentralnervensystem, Atmung und Kreislauffunktion führen. Solche Reaktionen sind auch für Levomethadon nicht auszuschließen.
• Pentazocin und Buprenorphin (Ausnahme: Therapie einer Levomethadon-Intoxikation).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levomethadon und anderen Arzneimitteln bzw. Substanzen müssen folgende Wechselwirkungen in Betracht gezogen werden:
Mit zentraldämpfenden und atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen kann es zu einer gegenseitigen Verstärkung der zentralnervösen bzw. atemdepressiven Wirkung kommen, z. B. mit
• stark wirkenden Analgetika (einschließlich anderer Opiate)
• Alkohol (siehe Abschnitt 4.4)
• Phenothiazinderivaten
• Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.4 und im Folgenden)
• Barbituraten und anderen Schlafmitteln/Narkosemitteln
• trizyklischen Antidepressiva.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkung von Levomethadon kann verstärkt werden durch Antihypertensiva wie z. B.
• Reserpin
• Clonidin
• Urapidil
• Prazosin.

Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber (Cytochrom-P450-System) hemmen, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon erhöht bzw. die Wirkdauer verlängert werden, z. B. durch
• Cimetidin
• Antimykotika (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol)
• Makrolidantibiotika
• Antiarrhythmika
• Kontrazeptiva
• selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor, z. B. Sertralin, Fluvoxamin, Fluoxetin und Paroxetin)
• Ciprofloxacin.

Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber fördern, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon verringert bzw. die Wirkdauer verkürzt werden, z. B. durch
• Carbamazepin
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Rifampicin
• Johanniskraut
• Spironolacton
• Fusidinsäure
• Flunitrazepam
• Efavirenz
• Nevirapin
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Amprenavir
• Metamizol.

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen wie CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Methadon führen und möglicherweise die klinische Wirksamkeit verringern. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Levomethadon gleichzeitig verabreicht werden. Das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten gegebenenfalls überwacht werden.

Eine sorgfältige Überwachung hinsichtlich der klinischen Symptome einer Überdosierung, Unterdosierung bzw. Entzugssymptomen und eine entsprechende Dosisanpassung wird empfohlen, wenn
• Levomethadon zusammen mit Arzneimitteln oder Wirkstoffen angewendet wird, die durch Leberenzyme metabolisiert werden
• Levomethadon zusammen mit Arzneimitteln oder Wirkstoffen angewendet wird, die die Proteinbindung beeinflussen (Levomethadon wird überwiegend an alpha-saures Glykoprotein und Albumin gebunden, siehe Abschnitt 5.2)
• Arzneimittel oder Wirkstoffe, die die oben erwähnten Wirkungen hervorrufen, abgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Levomethadon wurden erniedrigte (Didanosin und Stavudin) oder erhöhte (Zidovudin) Plasmakonzentrationen von antiretroviralen Arzneimitteln beschrieben, während die Plasmakonzentration von Levomethadon unverändert blieb. Für diese Patienten ist eine engmaschige Überwachung auf adäquates klinisches Ansprechen bzw. auf Anzeichen einer Toxizität erforderlich.

Serotonerge Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon (racemisches Gemisch von Levomethadon und Dextromethadon) mit Pethidin, Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern und anderen serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und Trizyklischen Antidepressiva (TZA) kann ein Serotonin-Syndrom auftreten. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome beinhalten.

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Levomethadon wurde nicht ausreichend untersucht. Zur Bewertung können Erkenntnisse zu D,L-Methadon aus der Substitutionstherapie herangezogen werden.

Epidemiologische Studien zum Risiko für Fehlbildungen bei Kindern, die in utero Methadon ausgesetzt waren, sind widersprüchlich und berücksichtigen nicht die verschiedenen Verzerrungseffekte. Ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Methadon bei Schwangeren und einem Risiko für angeborene Fehlbildungen wurde bisher nicht bewiesen.

Eine Anzahl von Studien am Menschen hat gezeigt, dass die Anwendung von Methadon während der Schwangerschaft keinen Einfluss auf die Entbindung hat. Kinder methadonsubstituierter Mütter hatten ein vergleichsweise geringeres Geburtsgewicht und einen geringeren Kopfumfang als nicht drogenexponierte Kinder. Entzugssymptome traten bei 56 von 92 Neugeborenen methadonsubstituierter Mütter auf. Darüber hinaus wurden eine erhöhte Inzidenz von Otitis media beobachtet sowie neurologische Befunde mit Hörstörungen, geistige und motorische Entwicklungsverzögerung und Augenanomalien. Ein Zusammenhang mit erhöhtem SIDS (sudden infant death syndrome, plötzlicher Kindstod) wird angenommen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Im 1. Trimenon darf Levomethadon in der Schmerztherapie nicht angewendet werden. Während der späteren Schwangerschaft muss die Langzeiteinnahme vermieden werden, da diese zu Gewöhnung und Abhängigkeit beim ungeborenen Kind sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann.

Levomethadon passiert die Plazentaschranke.

Levomethadon kann - vor oder während der Geburt gegeben - die Kontraktionsfähigkeit des Uterus hemmen und das Risiko für das Auftreten einer neonatalen Atemdepression erhöhen. Das Neugeborene ist deshalb so lange zu überwachen, bis eine wesentliche Atemdepression ausgeschlossen werden kann (wenigstens jedoch 6 Stunden). Je nach klinischem Bild kann die Gabe von Opioidantagonisten (z. B. Naloxon) erforderlich sein.

Stillzeit
Levomethadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Bei Säuglingen, die über die Muttermilch Methadon (racemisches Gemisch aus Levomethadon und Dextromethadon) ausgesetzt waren, wurde von Nebenwirkungen, einschließlich Atemdepression und getrübtem Bewusstseinszustand, die tödlich verlaufen können, berichtet. Es wurden hierzu beitragende Faktoren festgestellt, einschließlich einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das zentrale Nervensystem dämpfen, genetischer Faktoren und Überdosierung.

Levomethadon sollte während der Stillzeit nicht zur Schmerztherapie angewendet werden. Zur Entscheidungsfindung, ob das Stillen unter Levomethadon empfohlen werden kann, sollte der Rat eines klinischen Spezialisten eingeholt werden. Des Weiteren ist zu berücksichtigen, ob die Frau auf eine stabile Levomethadon-Erhaltungsdosis eingestellt ist und ob sie weiterhin eine illegale Substanz anwendet. Wenn das Stillen in Betracht gezogen wird, sollte die Levomethadon-Dosis so niedrig wie möglich gewählt werden. Verschreibende Ärzte sollten stillende Frauen darauf hinweisen, ihr Kind hinsichtlich Sedierung und Schwierigkeiten beim Atmen zu beobachten und im Fall eines Auftretens sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Obwohl die Menge an Levomethadon, die in die Muttermilch übertritt, nicht zur vollständigen Unterdrückung der Entzugserscheinungen bei gestillten Säuglingen ausreicht, kann es die Schwere eines neonatalen Entzugssyndroms mildern. Falls ein Abstillen erforderlich ist, sollte dieses schrittweise erfolgen, da eine plötzliche Entwöhnung die Entzugserscheinungen beim Säugling verstärken könnte.

Fertilität
Eine Beeinträchtigung der Sexualfunktion bei männlichen Patienten, die D,L-Methadon erhalten, ist eine bekannte Nebenwirkung des Wirkstoffs. So war bei 29 Männern unter Substitutionstherapie mit Methadon die Sexualfunktion deutlich beeinträchtigt. Bei ihnen waren das Ejakulatvolumen sowie die Seminalvesikel- und Prostatasekretion um über 50 % reduziert verglichen mit 16 Heroinabhängigen und 43 Kontrollpersonen.

Fahrtüchtigkeit


Auch bei bestimmungsgemäßer Anwendung kann Levomethadon das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Die Entscheidung über die Fahrtüchtigkeit trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Stimmungsveränderungen (meist Euphorie, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderung der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. des Entscheidungsverhaltens und Wahrnehmungsvermögens wie Verwirrtheit, Desorientiertheit)

Levomethadon zeigt vielfältige psychische Nebenwirkungen, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (d. h. abhängig von Persönlichkeit und Behandlungsdauer) in Erscheinung treten.

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen und Nebenwirkungen vagotroper Art (insbesondere nach i.v.-Injektion) wie Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Schluckauf, Bronchospasmus, Spasmen der glatten Muskulatur, Blasenentleerungsstörungen und Verstopfung. Ein charakteristisches Begleitsymptom sind verengte Pupillen. Ein Begleiteffekt bei längerfristiger Anwendung ist vermehrtes Schwitzen.
Selten: Exzitationszustände
Nicht bekannt: zentralnervöse Nebenwirkungen wie Sedierung (Müdigkeit, Mattigkeit, Benommenheit), Atemdepression, zerebrale Krampfanfälle, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen

Eine Atemdepression kann lebensbedrohlich werden (Atemstillstand). Das Risiko für Atemdepression ist vor allem dann erhöht, wenn zu hohe Levomethadon-Dosen oder gleichzeitig andere atemdepressive Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) angewendet werden.

Herzerkrankungen
Gelegentlich: klinisch relevanter Herzfrequenzabfall (Bradykardie)

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: klinisch relevanter Blutdruckabfall

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: nicht-kardiogenes Lungenödem bei intensivmedizinisch behandelten Patienten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria, Juckreiz

Bei der Anwendung von hochdosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie sind zusätzlich die folgenden Nebenwirkungen berichtet worden, die auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden können:
• Anorexie
• Schlaflosigkeit, Unruhe
• Sehstörungen
• Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Synkopen), Herzstillstand
• Sickerblutungen (Hämorrhagie), orthostatische Hypotonie, Einschränkung der Kreislauffunktion
• Gallenwegskrämpfe
• Hautausschlag
• verminderte Harnmenge
• Asthenie, Ödeme
• Flush

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Überdosierung


Insbesondere bei vorher nicht mit Opioiden behandelten Personen (vor allem Kinder) können bereits durch niedrigere Dosen bedrohliche Intoxikationen hervorgerufen werden. Bei Kindern bis 5 Jahre ist dies ab ca. 0,5 mg, bei älteren Kindern ab ca. 1,5 mg und bei vorher nicht mit Opioiden behandelten Erwachsenen ab ca. 10 mg Levomethadon möglich.

Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Levomethadon-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Des Weiteren sind Überdosierungen durch Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit mit Tendenz zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut und manchmal durch Bradykardie und Hypotonie charakterisiert. Es wurden Hypoglykämien berichtet. Massive Überdosen können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und Tod verursachen.

Es sind unverzüglich notfallmedizinische oder gegebenenfalls intensivmedizinische Maßnahmen einzuleiten (z. B. Intubation und Beatmung). Zur Behandlung der Intoxikationssymptome können spezifische Opiatantagonisten (z. B. Naloxon) angewendet werden. Die Dosierung einzelner Opiatantagonisten unterscheidet sich voneinander (Produktinformationen beachten!). Insbesondere ist zu bedenken, dass Levomethadon lang dauernde atemdepressive Wirkungen haben kann (bis zu 75 Stunden), während die Wirkung von Opiatantagonisten viel kürzer ist (1-3 Stunden). Nach Abklingen der antagonistischen Wirkungen können daher Nachinjektionen erforderlich sein. Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und Volumenersatz können notwendig werden.

Bei oraler Levomethadon-Vergiftung darf eine Magenspülung erst nach Antagonisierung durchgeführt werden. Besonders wichtig ist ein Schutz der Atemwege durch Intubation, sowohl bei der Durchführung von Magenspülungen als auch vor der Gabe von Antagonisten (Auslösen von Erbrechen möglich). Bei der Behandlung von Intoxikationen dürfen Alkohol, Barbiturate, Bemegrid, Phenothiazine und Scopolamin nicht zur Anwendung kommen.

Levomethadon ist nicht dialysierbar.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; Diphenylpropylamin-Derivate

ATC-Code: N02AC06

Levomethadon ist ein vollsynthetisches Opioidanalgetikum, das als basisches Diphenylmethanderivat strukturell vom Morphin ableitbar ist.

Levomethadon ist das R(-)-Enantiomer von Methadon. Das S(+)-Enantiomer besitzt nur 1/50 der analgetischen Wirkung des R(-)-Enantiomers. Die analgetische Wirkdauer schwankt wie die des Morphins zwischen 4 und 6 Stunden. Außer der Analgesie induziert Levomethadon eine langanhaltende Atemdepression, die nach 4 Stunden am ausgeprägtesten ist und bis zu 75 Stunden andauern kann. Neben weiteren klassischen Opioideffekten wie Sedierung, Euphorie und Miosis gehören Bradykardie, Hypotonie, Bronchokonstriktion und Antidiurese zu den pharmakologischen Wirkungen von Levomethadon. Nach längerer Einnahme bewirkt Levomethadon auch eine Abhängigkeit, die mit der von Heroin und Morphin vergleichbar ist.

Pharmakokinetik



Resorption
Levomethadon wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Einnahme einer Lösung beträgt im Mittel etwa 82 %.

Bioverfügbarkeit

In einer Studie mit 34 Probanden zur relativen Bioverfügbarkeit konnte die Bioäquivalenz zwischen Tabletten (5 mg) und 1 ml einer Lösung zum Einnehmen (mit 5 mg/ml Levomethadonhydrochlorid) hinsichtlich der Rate (Cmax) und des Ausmaßes der Resorption (AUC0-72 h) bestätigt werden. Die Ergebnisse sind auf die 2,5 mg-, 20 mg- und 30 mg-Tabletten übertragbar.

Verteilung
Bei täglicher Dosierung von 30 mg oral stellt sich ein Steady State nach 4-5 Tagen ein. Das Verteilungsvolumen von Methadon beträgt initial 50-100 l und im Steady State 500 l. Das bedeutet, dass sich die stark lipophile Substanz in beträchtlicher Menge in peripherem Gewebe, Fett, Muskulatur und Haut anreichert. Die Serumproteinbindung liegt bei ca. 85 %. Vornehmlich wird an alpha-saures Glykoprotein und Albumin gebunden.

Levomethadon tritt in die Muttermilch über und überwindet die Plazentaschranke. Die Nabelschnurblutkonzentration ist geringer als die Plasmakonzentration der Mutter. Zwischen den maternalen Plasma-/Nabelschnurblutkonzentrationen und den Werten der Amnionflüssigkeit besteht keine Korrelation.

Biotransformation

Levomethadon unterliegt einer N-Demethylierung durch CYP-Isoenzyme, unter anderem unter Beteiligung von CYP3A4, 2D6, 2B6 und 2C19.
Von Methadon wurden bisher 32 Metaboliten identifiziert. Es entfallen allerdings nur 2 % der angewendeten Dosis auf 2 pharmakologisch aktive Metaboliten. Methadon und seine Metaboliten reichern sich vor allem in Lunge, Leber, Niere, Milz und Muskulatur an.

Elimination
Die Elimination von Methadon und seinen Metaboliten erfolgt sowohl renal als auch biliär. Die stark vom pH-Wert abhängige renale Elimination ist bei höheren Dosen der Hauptweg, wobei nach Gabe von mehr als 160 mg ca. 60 % als unverändertes Levomethadon auftreten. Biliär werden 10-45 % der wiedergefundenen Gesamtmenge ausgeschieden.

Die terminale Plasmahalbwertszeit unterliegt starken individuellen Schwankungen (14-55 Stunden). Sie ist verlängert bei länger währender Einnahme, in höherem Alter sowie bei chronischen Lebererkrankungen.

Levomethadon ist nicht dialysierbar. Bei Anurie besteht jedoch keine Kumulationsgefahr, da die Ausscheidung in diesem Falle ausschließlich über die Fäzes erfolgt.

Packungen
Levomethadon HEXAL® 5 mg 100 Tabletten N3
Preis
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Verpackung ist nicht auf der Liste.
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