Carbomedac Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behand- lung folgender maligner Tumore angewendet:

• epitheliale Ovarialkarzinome

  1. als Erstlinientherapie

  2. als Zweitlinientherapie, nachdem an- dere Therapien versagt haben.

• kleinzellige Bronchialkarzinome

Dosierung

Die empfohlene Carboplatin-Dosis für nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² als intra- venöse Einzeldosis, gegeben als Infusion über 15 bis 60 Minuten. Alternativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert be- rechnet werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml × min) × [GFR ml/min + 25]

Achtung: Mit der Formel nach Calvert wird die Gesamtdosis von Carboplatin in mg berechnet, nicht in mg/m².

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen behandelt wurden, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

• Mitomycin C

• Nitrosourea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/ Cyclophosphamid/Cisplatin

• Chemotherapie mit 5 oder mehr ver- schiedenen Wirkstoffen

• Strahlentherapie ≥ 4.500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 × 20 cm oder auf mehr als ein Feld

Bei Nichtansprechen des Tumors, progres- siver (fortschreitender) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Ne- benwirkungen sollte die Behandlung mit Carboplatin abgesetzt werden.

Die Behandlung sollte erst vier Wochen nach der vorherigen Carboplatin-Behand- lung wiederholt werden und/oder wenn die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zel- len/mm³ und die Thrombozytenzahl mindes- tens 100.000 Zellen/mm³ betragen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer Vorbehandlung mit myelosuppressiv wirk- samen Arzneimitteln und deutlich herab- gesetztem Allgemeinzustand (Grad 2 – 4 nach ECOG-Zubrod oder Karnofsky-Status unter 80) wird eine Reduktion der Anfangs- dosis um 20 – 25 % empfohlen.

Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungskurse mit Carboplatin empfohlen.

Ältere Patienten

Abhängig vom Allgemeinzustand des Pa- tienten können Dosisanpassungen zu Be- ginn der Behandlung oder bei nachfolgen- den Behandlungszyklen erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance

< 60 ml/min ist das Risiko für Myelosup- pression erhöht.

Für die bestmögliche Anwendung von Car- boplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind entsprechende Dosis- anpassungen erforderlich sowie eine häufi- ge Kontrolle des Blutbildes und der Nieren- funktion. Bei einer glomerulären Filtrations- rate < 30 ml/min darf Carboplatin nicht an- gewendet werden.

Kombinationschemotherapie

Für die bestmögliche Anwendung von Car- boplatin in Kombination mit anderen myelo- suppressiv wirksamen Arzneimitteln ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewende- ten Behandlungsschema anzupassen.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder können derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da bei diesen Patienten noch nicht genü- gend Erfahrungen mit Carboplatin vorliegen.

Art der Anwendung

Carboplatin darf nur intravenös angewen- det werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Hand- habung bzw. vor/während der Anwen- dung des Arzneimittels

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.

• Vorbestehende schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clear- ance < 30 ml/min), es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung über- wiegt nach Einschätzung von Arzt und Patient die Risiken.

• Schwere Myelosuppression.

• Blutende Tumore.

• Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieber- impfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

Carboplatin sollte nur von Ärzten angewen- det werden, die in der Anwendung chemo- therapeutischer Krebsmittel erfahren sind. Blutbild sowie Nieren- und Leberfunktions- werte müssen regelmäßig bestimmt werden, und das Arzneimittel sollte bei pathologi- scher Knochenmarksuppression oder bei pathologischen Nieren- oder Leberfunktions- werten abgesetzt werden.

Hämatologische Toxizität

Leukopenie, Neutropenie und Thrombozyto- penie sind dosisabhängig und dosislimitie- rend. Periphere Blutbildkontrollen sollten während der Behandlung mit Carboplatin häufig und bei Toxizität bis zu deren Rück- bildung erfolgen. Bei monotherapeutischer Anwendung von Carboplatin wird der Nadir im Median an Tag 21 und bei Anwendung von Carboplatin in Kombination mit weiteren Chemotherapeutika an Tag 15 erreicht. Ge- nerell sollten monotherapeutische intermit- tierende Behandlungen mit Carboplatin erst dann wiederholt werden, wenn die Leuko- zyten-, Neutrophilen- und Thrombozyten- zahlen auf den jeweiligen Normalwert zu- rückgekehrt sind. Die Therapie sollte erst 4 Wochen nach der vorangegangenen Be- handlung mit Carboplatin und/oder erst dann wiederholt werden, wenn die Neutrophilen- zahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zel- len/mm³ beträgt.

Anämie tritt häufig auf, ist kumulativ und er- fordert sehr selten eine Transfusion.

Hämolytische Anämie mit Vorliegen serolo- gischer medikamentös induzierter Antikör- per wurde bei mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Dieses Ereignis kann tödlich sein.

Der Schweregrad der Myelosuppression ist bei vorbehandelten Patienten (insbesonde- re bei Vorbehandlung mit Cisplatin) und/ oder bei eingeschränkter Nierenfunktion höher. Die initialen Carboplatin-Dosen sollten bei diesen Patientengruppen entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2), und die Wirkungen sollten durch häufige Blut- bildkontrollen zwischen den Zyklen eng- maschig überwacht werden.

Die myelosuppressiven Wirkungen können zusätzlich zu einer begleitenden Chemo-

therapie auftreten. Bei Patienten mit schwe- rer und anhaltender Myelosuppression be- steht ein hohes Risiko für infektiöse Kom- plikationen, die auch tödlich verlaufen kön- nen (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten derartiger Ereignisse ist die Carboplatin- Gabe zu unterbrechen und eine Dosisan- passung oder ein Absetzen in Erwägung zu ziehen. Eine Kombinationsbehandlung mit Carboplatin und anderen myelosuppressiv wirkenden Behandlungsformen muss hin- sichtlich Dosierung und zeitlicher Abfolge sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu minimieren.

Akute promyeloische Leukämie und Myelo- dysplasiesyndrom (MDS)/akute myeloische Anämie (AML) wurden Jahre nach der Be- handlung mit Carboplatin und anderen an- tineoplastischen Behandlungen berichtet.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung. Carboplatin darf nicht mehr verabreicht werden, wenn erste Anzeichen einer mikro- angiopathischen hämolytischen Anämie auftreten, wie etwa ein rascher Abfall des Hämoglobinwertes bei gleichzeitiger Throm- bozytopenie, Erhöhungen des Serumbiliru- binwertes, des Serumkreatininwertes, des Harnstoff-Stickstoffwertes im Blut oder der LDH. Eine Niereninsuffizienz, die eine Dia- lysebehandlung erforderlich machen kann, ist nach Abbruch der Therapie möglicher- weise nicht reversibel.

Allergische Reaktionen

Wie bei anderen platinhaltigen Wirkstoffen kann es zu am häufigsten während der Infusion auftretenden allergischen Reaktio- nen kommen, die unter Umständen einen Abbruch der Infusion und eine entsprechen- de symptomatische Behandlung erforder- lich machen können. In manchen Fällen tödlich verlaufende Kreuzreaktionen wurden bei allen platinhaltigen Verbindungen be- richtet (siehe Abschnitt 4.3 und Ab- schnitt 4.8).

Es wurde über Überempfindlichkeitsreak- tionen mit Fortschreiten zu einem Kounis- Syndrom berichtet (akuter allergischer Koronararterienspasmus mit möglichem Myokardinfarkt in der Folge, siehe Ab- schnitt 4.8).

Nephrotoxizität

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das hämatopoetische System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. In dieser Risiko- gruppe muss die Behandlung mit Carbo- platin mit besonderer Vorsicht erfolgen (sie- he Abschnitt 4.2).

Neurotoxizität

Obwohl eine periphere Neurotoxizität ge- nerell häufig auftritt und leicht ausgeprägt ist und auf Parästhesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe beschränkt ist, tritt sie bei Patienten über 65 Jahren und/oder bei Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, häufiger auf. Kontrollen und neurologi- sche Untersuchungen sind in regelmäßigen Abständen durchzuführen.

Über Sehstörungen, darunter Sehverlust, wurde bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion nach Anwendung von Car- boplatin in Dosen, die über den empfohlenen lagen, berichtet. Innerhalb von Wochen nach Absetzen dieser hohen Dosen wird die Seh- kraft offenbar vollständig oder in erheblichem Umfang wiederhergestellt.

Reversibles posteriores Leukenzephalopa- thie-Syndrom (RPLS)

Fälle des reversiblen posterioren Leukenze- phalopathie-Syndroms (RPLS) wurden bei Patienten berichtet, die Carboplatin in einer Kombinationschemotherapie erhalten ha- ben. Das RPLS ist eine seltene, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die nach Abbruch der Behandlung reversi- bel ist, und bei der es zu Krampfanfällen, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehverlust und anderen visuellen und neu- rologischen Störungen kommen kann (sie- he Abschnitt 4.8). Eine Bestätigung der Diagnose des RPLS ist durch bildgebende Untersuchungen des Gehirns vorzuneh- men, vorzugsweise durch MRT (Magnetre- sonanztomographie).

Lebervenenverschlusskrankheit

Fälle von Lebervenenverschlusskrankheit (Sinusobstruktionssyndrom) wurden berich- tet, von denen einige tödlich waren. Patien- ten müssen auf Zeichen und Symptome einer auffälligen Leberfunktion oder porta- len Hypertonie, die nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen ist, überwacht werden.

Tumorlysesyndrom (TLS)

In den Erfahrungen nach der Markteinfüh- rung wurde das Tumorlysesyndrom (TLS) bei Patienten nach der Anwendung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kom- bination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Patienten mit hohem Risiko eines TLS, z. B. Patienten mit hoher Proliferations- rate, starker Tumorlast und starker Emp- findlichkeit für zytotoxische Wirkstoffe müs- sen eng überwacht werden, und es müs- sen entsprechende Vorkehrungen getroffen werden.

Dosierung von Carboplatin

Bei einigen Patienten-Untergruppen (z. B. Alter 40 – 59, BMI 20 – 25) besteht ein be- sonderes Risiko für eine Untertherapie, wenn zur Schätzung der GFR die Cockroft- Gault-Formel herangezogen wird. Da eine genaue Schätzung der GFR für eine Thera- pie mit kurativer Intention entscheidend ist, sollte die GFR, wo immer dies machbar ist, in solchen Fällen vorzugsweise mithilfe eines Standard-Messverfahrens bestimmt werden (Inulin, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, 125I-Iothala- mat oder Iohexol).

Ältere Patienten

In Studien zur Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid kam es bei älteren Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, mit höherer Wahrschein- lichkeit zur Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie als bei jüngeren Patien- ten. Da die Nierenfunktion bei älteren Pa- tienten häufig vermindert ist, sollte die Nie- renfunktion bei der Festlegung der Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige

Unter der Behandlung mit Carboplatin wur- de über Höreinbußen berichtet. Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Auf- treten wurde bei Kindern und Jugendlichen berichtet. Audiometrische Langzeitkontrollen werden in dieser Population empfohlen.

Die Applikation von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patien- ten, deren Immunabwehr durch Chemothe- rapeutika geschwächt ist, darunter Carbo- platin, kann zu schwerwiegenden oder töd- lich verlaufenden Infektionen führen. Die Impfung mit einer Lebendvakzine sollte bei Patienten, die Carboplatin erhalten, vermie- den werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können appliziert werden; aller- dings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Wegen des bei Tumorerkrankungen erhöh- ten Thromboserisikos werden Antikoagulan- tien häufig eingesetzt. Die bei Erkrankungen hohe intraindividuelle Variabilität des Gerin- nungsstatus und das mögliche Auftreten von Wechselwirkungen zwischen oralen An- tikoagulantien und Chemotherapeutika er- fordern häufigere INR-Kontrollen, sofern ent- schieden wird, den Patienten mit oralen Antikoagulantien zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

• Gelbfieberimpfstoffe: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrank- heit (siehe Abschnitt 4.3).

  Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

• Attenuierte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlich verlaufenden Er- krankung. Dieses Risiko ist erhöht bei Personen, die aufgrund ihrer Grunder- krankung bereits immunsupprimiert sind. Sofern vorhanden ist ein inaktivierter Impfstoff (Poliomyelitis) anzuwenden.

• Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko einer Exazerbation von Krampfanfällen infolge einer verminderten gastrointestinalen Re- sorption von Phenytoin durch den zyto- toxischen Wirkstoff oder Risiko einer To- xizitätsverstärkung oder eines Wirksam- keitsverlusts des zytotoxischen Wirk- stoffs durch erhöhte hepatische Metabo- lisierung durch Phenytoin.

  Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

• Ciclosporin (und durch Extrapolation auch Tacrolimus und Sirolimus): Über- mäßige Immunsuppression mit dem Ri- siko einer Lymphproliferation.

• Nephrotoxische oder ototoxische Sub- stanzen, z. B.:

  • Aminoglykoside: Bei gleichzeitiger An- wendung von Carboplatin und Amino- glykosid-Antibiotika ist wegen der kumulativen Nephro- und Ototoxizität insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten Vorsicht geboten.

  • Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Schleifendiuretika ist wegen der ku-

    mulativen Nephro- und Ototoxizität Vor- sicht geboten.

    • Die gleichzeitige Gabe von Carboplatin und Chelatbildnern sollte vermieden wer- den, da dies theoretisch zu einer Ab- schwächung der antineoplastischen Wir- kung von Carboplatin führen kann. In tierexperimentellen Studien und in der klinischen Anwendung wurde die anti- neoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat allerdings nicht beeinflusst.

Schwangerschaft

Carboplatin kann den Fetus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Carboplatin wirkte bei Ratten, welche das Arzneimittel während der Organogenese erhielten, nachweislich embryotoxisch und teratogen. Bei Schwan- geren wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewen- det wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus aufge- klärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zu- verlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll wäh- rend der Behandlung mit Carbomedac un- terbrochen werden.

Fertilität

Bei Patienten, die eine antineoplastische Therapie erhalten, kann es zur Gonaden- suppression mit Amenorrhoe bzw. Azoo- spermie kommen. Diese Effekte scheinen mit der Dosis und der Therapiedauer zu- sammenzuhängen und können irreversibel sein. Die Vorhersage des Ausmaßes der Einschränkung der Hoden- bzw. Ovarial- funktion wird durch die häufige Anwendung von Kombinationen mehrerer antineoplasti- scher Substanzen erschwert, wodurch die Beurteilung der Wirkungen der Einzelsub- stanzen schwierig wird.

Carboplatin ist genotoxisch. Aus diesem Grund wird Männern im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt wer- den, empfohlen, während und bis zu 6 Mo- nate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbre- chen, Sehstörungen und Ototoxizität verur- sachen; daher sind die Patienten vor dem möglichen Einfluss dieser Ereignisse auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu warnen.

Die Häufigkeitsangaben der berichteten Ne- benwirkungen basieren auf dem kumula- tiven Datenbestand von 1.893 Patienten, die Carboplatin als Einzelsubstanz erhielten, sowie auf Erfahrungen nach dem Inverkehr- bringen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden wäh- rend der Behandlung mit Carboplatin mit den nachstehend aufgeführten Häufigkei- ten beobachtet und gemeldet:

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

Sehr selten (< 1/10.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle auf Seite 4

Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems

Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin. Bei Patienten mit normalen Ausgangswerten kommt es bei 25 % der Patienten zu Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen unter 50.000/mm³, bei 18 % der Patienten zu Neutropenie mit Granulozytenzahlen unter 1.000/mm³ und bei 14 % der Patienten zu Leukopenie mit Leukozytenzahlen unter 2.000/mm³. Der Nadir wird in der Regel an Tag 21 erreicht. Myelosuppression kann bei Kombination von Carboplatin mit weiteren myelosuppressiv wirkenden Substanzen oder Behandlungs- formen verstärkt auftreten.

Die Knochenmarktoxizität verläuft bei vorbe- handelten Patienten schwerer, insbesonde- re bei mit Cisplatin vorbehandelten Patien- ten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schlechtem Performance-Status kam es ebenfalls ver- stärkt zu Leukopenie und Thrombozytope- nie. Diese Effekte sind zwar in der Regel reversibel, führten jedoch bei 4 % bzw. 5 % der mit Carboplatin behandelten Patienten zu infektiösen bzw. hämorrhagischen Kom- plikationen. Diese Komplikationen führten bei weniger als 1 % der Patienten zum Tode.

Anämie mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Anämie- Inzidenz steigt mit zunehmender Exposition gegenüber Carboplatin an.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen tritt bei 65 % der Patienten auf, von denen ein Drittel unter schwerem Er- brechen leidet. Übelkeit tritt bei weiteren 15 % auf. Vorbehandelte Patienten (insbe- sondere mit Cisplatin vorbehandelte Patien- ten) scheinen für Erbrechen anfälliger zu sein. Diese Wirkungen klingen für gewöhn- lich innerhalb von 24 Stunden nach Behand- lung wieder ab und können im Allgemeinen mit Antiemetika wirksam behandelt oder verhindert werden. Erbrechen tritt mit höhe- rer Wahrscheinlichkeit auf, wenn Carboplatin in Kombination mit anderen emetogenen Substanzen angewendet wird.

Die übrigen gastrointestinalen Beschwerden entsprachen Schmerzen bei 8 % der Patien-

ten, Durchfall und Obstipation bei 6 % der Patienten.

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere Neuropathien (vorwiegend Paräs- thesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe) traten bei 4 % der mit Carboplatin behan- delten Patienten auf. Bei Patienten über 65 Jahren und mit Cisplatin vorbehandelten Patienten sowie bei Patienten, die länger- fristig mit Carboplatin behandelt werden, scheint ein erhöhtes Risiko zu bestehen. Bei Beginn der Behandlung mit Carboplatin be- reits bestehende Parästhesien, insbesonde- re als Folge einer vorangegangenen Cispla- tin-Behandlung, können während der Car- boplatin-Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern.

Klinisch relevante sensorische Störungen (d. h. Sehstörungen und Geschmacksverän- derungen) traten bei 1 % der Patienten auf.

Zentralnervöse Symptome wurden gele- gentlich berichtet, sie scheinen jedoch häufig auf eine gleichzeitige antiemetische Therapie zurückgeführt zu werden.

Die Gesamthäufigkeit neurologischer Ne- benwirkungen scheint bei Patienten, die Carboplatin in Kombination erhalten, erhöht zu sein. Dies kann auch mit einer längeren kumulativen Exposition zusammenhängen.

Augenerkrankungen

Vorübergehende Sehstörungen, manchmal einschließlich vorübergehenden Sehverlusts, wurden im Zusammenhang mit einer Platin- Behandlung berichtet. Dies steht meist mit einer Hochdosisbehandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Zu- sammenhang.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Höreinbußen außerhalb des Sprachbe- reichs mit Einschränkungen im Hochfre- quenzbereich (4.000 – 8.000 Hz) wurden mit- tels serieller audiometrischer Untersuchun- gen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden. Über sehr seltene Fälle von Hypoakusis wurde berichtet. Nur 1 % der Patienten zei- gen klinische Symptome, meist in Form von Tinnitus.

Bei Patienten, deren Hörorgan durch Cis- platin vorgeschädigt ist, verschlechtert sich die Hörfunktion in manchen Fällen unter der Behandlung mit Carboplatin weiter.

Bei Kindern bzw. Jugendlichen, die in Kom- bination mit anderen ototoxischen Substan- zen höhere Carboplatin-Dosen als empfoh- len erhielten, wurde über klinisch relevante Einbußen der Hörschärfe berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei Patienten, die Carboplatin erhalten ist die Nephrotoxizität in der Regel weder do- sislimitierend noch sind präventive Maßnah- men wie Bewässerungsprogramme und for- cierte Diurese erforderlich. Jedoch können die Harnstoffspiegel im Blut und die Kreati- ninspiegel im Serum ansteigen.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min, kann ebenfalls auftreten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Beginn der Carboplatin-Behandlung kann die Ne- phrotoxizität häufiger und ausgeprägter sein. Ungeklärt ist, ob eine solche Wirkung durch

* Tödlich in < 1 %, tödlich verlaufene kardiovaskuläre Ereignisse in < 1 % umfassten Herzinsuffizienz, Embolie und Apoplexie zusammen.

entsprechende Bewässerungsprogramme behoben werden kann, jedoch muss bei mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance 30 – 59 ml/min) die Dosis redu- ziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Bei einer Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.

Bei Gabe in üblichen Dosen wurde nur gelegentlich über die Entwicklung von Ab- weichungen der Nierenfunktion berichtet, obwohl Carboplatin ohne Bewässerungs- programme und/oder forcierte Diurese an- gewendet wurde. Erhöhte Werte des Se- rumkreatinins treten bei 6 % der Patienten, erhöhte Blutwerte des Harnstoff-Stickstoff- Spiegels bei 14 % und der Harnsäurekon- zentration bei 5 % der Patienten auf. Diese

Anstiege sind in der Regel geringfügig und bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance hat sich bei Patien- ten, die Carboplatin erhalten, als der Nieren- funktionsparameter mit der höchsten Sensi- tivität erwiesen. Bei 27 % der Patienten mit einem Ausgangswert von 60 ml/min oder mehr kommt es unter der Behandlung mit Carboplatin zu einer Abnahme der Kreatinin- Clearance.

Untersuchungen

Abnahmen der Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium treten bei 29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten auf. Insbesondere wurde über Fälle einer früh auftretenden Hyponatriämie

berichtet. Die Elektrolytverluste sind gering- fügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome.

Leber- und Gallenerkrankungen

Veränderungen der Leberfunktion wurden bei Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet, darunter ein Anstieg des Ge- samtbilirubins bei 5 %, der SGOT bei 15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Veränderungen waren in der Regel geringfügig und bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel.

In einer kleineren Fallreihe von Patienten, die sehr hohe Dosierungen von Carboplatin und eine autologe Knochenmarktransplantation

erhielten, kam es zu starken Anstiegen von Leberfunktionswerten.

Fälle einer akuten, fulminanten Leberzellne- krose traten nach hochdosierter Carbopla- tingabe auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen auf Carboplatin wur- den bei weniger als 2 % der Patienten be- richtet, z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Ery- them, Fieber ohne erkennbare Ursache oder Pruritus.

Anaphylaktoide Reaktionen, in manchen Fäl- len mit tödlichem Verlauf, können innerhalb von Minuten nach Injektion des Arzneimittels auftreten: Angioödem, Gesichtsödem, Dys- pnoe, Tachykardie, Blutdruckabfall, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus.

Sonstige Nebenwirkungen

Über akute Zweitmalignome nach Carbo- platin-haltigen zytostatischen Kombinations- therapien wurde berichtet.

Über das Auftreten einer akuten Promyelo- zytenleukämie 6 Jahre nach einer Monothe- rapie mit Carboplatin und vorausgegange- ner Strahlentherapie wurde berichtet.

Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukosi- tis, Asthenie, Unwohlsein sowie Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet.

In Einzelfällen kam es zum hämolytisch- urämischen Syndrom.

Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereig- nissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie über Einzelfälle von zerebrovaskulären Er- eignissen (Apoplexie) wurde berichtet.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort

Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose in Verbindung mit Extravasation) wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung

In Phase-I-Studien wurde Carboplatin intra- venös in Dosierungen von bis zu 1600 mg/ m² pro Kurs gegeben. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Die Nadir-Werte der Granulozyten, der Thrombozyten und des Hämoglobins wur- den zwischen den Tagen 9 und 25 (Median zwischen den Tagen 12 und 17) beobachtet. Die Zahl der Granulozyten lag nach 8 – 14 Tagen (Median 11 Tage) wieder bei ≥ 500/μl und die der Thrombozyten nach 3 – 8 Tagen

(Median 7 Tage) wieder bei ≥ 25.000/μl. Au- ßerdem traten folgende nicht-hämatologi- sche Nebenwirkungen auf: Nierenfunktions- störungen mit Abfall der glomerulären Filtra- tionsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizi- tät, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Muko- sitis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere In- fektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel. Die Anwen- dung von höheren als den empfohlenen Dosierungen von Carboplatin ging mit Seh- verlust einher (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Überdosierung

Ein Antidot für die Behandlung einer Über- dosierung mit Carboplatin ist nicht bekannt. Die bei einer Überdosierung zu erwarten- den Komplikationen wären mit Knochen- marksdepression sowie einer eingeschränk- ten Leber-, Nieren- und Hörfunktion verbun- den. Zur Beherrschung hämatologischer Ne- benwirkungen können Knochenmarktrans- plantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden.