Präparate

OPDIVO® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
OPDIVO® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Konz. zur Herst. e. Inf.-Lsg.
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
SmPC
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Anwendungsgebiete

Melanom

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kom- bination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Mela- noms indiziert.

Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Adjuvante Behandlung des Melanoms

OPDIVO ist als Monotherapie bei Erwach- senen zur adjuvanten Behandlung des Me- lanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation aufweisen, indiziert.

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behand- lung des lokal fortgeschrittenen oder me- tastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzi-

noms nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert.

Malignes Pleuramesotheliom (MPM)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des nicht-resezier- baren malignen Pleuramesothelioms bei Er- wachsenen indiziert.

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

OPDIVO ist als Monotherapie bei Erwach- senen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indi- ziert.

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschritte- nen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinientherapie des fortgeschritte- nen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Klassisches Hodgkin-Lymphom (classical Hodgkin lymphoma, cHL)

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behand- lung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Er- wachsenen nach einer autologen Stamm- zelltransplantation (ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert.

Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Be- reichs (squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN)

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behand- lung des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Be- reichs bei Erwachsenen mit einer Progres- sion während oder nach einer platinbasierten Therapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Urothelkarzinom

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behand- lung des lokal fortgeschrittenen nicht rese- zierbaren oder metastasierten Urothelkarzi- noms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert.

Adjuvante Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC)

OPDIVO ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothel- karzinoms (MIUC) mit Tumorzell-PD-L1-Ex- pression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion des MIUC indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (Mismatch repair deficient, dMMR) oder hoher Mikro- satelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI-H)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung des metastasierten Kolo- rektalkarzinoms mit Mismatch-Reparatur- Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabi- lität bei Erwachsenen nach vorheriger fluo- ropyrimidinbasierter Kombinationschemo- therapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung des nicht rese- zierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expressi- on ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit fluoropyrimi- din- und platinbasierter Kombinationsche- motherapie für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidi- vierten oder metastasierten Plattenepithel- karzinoms des Ösophagus mit Tumorzell- PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Monotherapie zur Behand- lung des nicht resezierbaren fortgeschritte- nen, rezidivierten oder metastasierten Plat- tenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorheriger fluoropyrimi- din- und platinbasierter Kombinationsche- motherapie indiziert.

Adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus (esophageal cancer, EC) oder des gastroösophagealen Übergangs (gastro- esophageal junction cancer, GEJC)

OPDIVO ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Rest- erkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie indiziert (siehe Ab- schnitt 5.1).

Adenokarzinome des Magens, des gas- troösophagealen Übergangs (GEJ) oder des Ösophagus

OPDIVO ist in Kombination mit fluoropyrimi- din- und platinbasierter Kombinationsche- motherapie für die Erstlinienbehandlung der HER2-negativen fortgeschrittenen oder me- tastasierten Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus bei Erwachsenen indiziert, deren Tumoren PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 5) exprimieren.

Dosierung

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

PD-L1-Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten die Patienten für eine Behandlung mit OPDIVO basierend auf einer mittels validier- ten Tests bestätigten Tumor-PD-L1-Expres- sion selektiert werden (siehe Abschnit- te 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

OPDIVO als Monotherapie

Die empfohlene Dosis OPDIVO beträgt entweder 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen oder 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1) je nach Indikation, wie in Tabelle 1 auf Seite 2 dargestellt.

Falls Patienten mit Melanom, RCC, EC, GEJC oder MIUC (adjuvante Behandlung) von der 2-wöchentlichen Gabe von 240 mg umgestellt werden sollen auf 480 mg alle

4 Wochen, soll die erste 480 mg-Dosis zwei Wochen nach der letzten 240 mg-Dosis ver- abreicht werden. Dagegen soll ein Patient, der von der 4-wöchentlichen Gabe von 480 mg umgestellt werden soll auf 240 mg alle 2 Wochen, die erste 240 mg-Dosis vier Wochen nach der letzten 480 mg-Dosis ver- abreicht bekommen.

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab Melanom

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ni- volumab kombiniert mit anschließender Gabe von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen für die ersten 4 Anwendungen. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher die Nivo- lumab-Monotherapie entweder mit 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen intravenös verabreicht wird, wie in Tabelle 2

OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt entweder 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen oder 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen intravenös infundiert, kombiniert mit einer täglichen oralen Gabe von 40 mg Cabozantinib.

Siehe Tabelle 4

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 360 mg Nivo- lumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipili- mumab intravenös über 30 Minuten alle

6 Wochen und platinbasierter Chemothera- pie alle 3 Wochen. Nach 2 Zyklen Chemo- therapie wird die Behandlung mit 360 mg Nivolumab intravenös alle 3 Wochen in Kom- bination mit 1 mg/kg Ipilimumab intravenös alle 6 Wochen fortgesetzt. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Mo- nate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Die empfohlene Dosis Nivolumab beträgt entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen intravenös über 30 Minuten in Kombination mit fluoropyrimi-

dargestellt. In der Monotherapiephase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verab- reicht werden:

  • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimu- mab, wenn 240 mg alle 2 Wochen gege- ben werden; oder

  • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimu- mab, wenn 480 mg alle 4 Wochen gege- ben werden.

    Malignes Pleuramesotheliom

    Die empfohlene Dosis beträgt 360 mg Nivo- lumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipili- mumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen. Die Behandlung wird bei Patien- ten ohne Progression der Erkrankung bis zu 24 Monate fortgesetzt.

    Nierenzellkarzinom und dMMR- oder MSI- H-Kolorektalkarzinom

    Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Ni- volumab in Kombination mit 1 mg/kg Ipili- mumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschlie- ßend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Monotherapie in einer Dosie- rung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen (nur bei Nieren- zellkarzinom) intravenös infundiert wird wie in Tabelle 3 dargestellt. In der Monothera- piephase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden:

  • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimu- mab, wenn 240 mg alle 2 Wochen gege- ben werden; oder

  • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimu- mab, wenn 480 mg alle 4 Wochen gege- ben werden (nur bei Nierenzellkarzinom).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Die empfohlene Dosis beträgt entweder 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen oder 360 mg Nivolumab alle 3 Wochen intravenös über 30 Minuten in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzep- tabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Verabreichung von Nivolumab-Monotherapie
Indikation* Empfohlene Dosis und Infusionszeit
Melanom (Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms oder adjuvante Behandlung) NierenzellkarzinomMuskelinvasives Urothelkarzinom (MIUC)(adjuvante Behandlung) 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten
Karzinome des Ösophagus oder des gastroö- sophagealen Übergangs (adjuvante Behandlung) 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten in den ersten 16 Wochen, gefolgt von480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Klassisches Hodgkin-Lymphom Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs UrothelkarzinomPlattenepithelkarzinoms des Ösophagus 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten

*Gemäß der Monotherapie-Indikation in Abschnitt 4.1.

Tabelle 2: Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für Melanom
Kombinationsphase, alle 3 Wochen für 4 Dosierungs-zyklen Monotherapiephase
Nivolumab 1 mg/kg über 30 Minuten 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten
Ipilimumab 3 mg/kg über 30 Minuten -
Tabelle 3: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für RCC und dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom
Kombinationsphase, alle 3 Wochen für 4 Dosierungs-zyklen Monotherapiephase
Nivolumab 3 mg/kg über 30 Minuten 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten(nur bei Nierenzellkarzinom)
Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten -
Kombinationsphase
Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten
Cabozantinib 40 mg einmal täglich
Tabelle 4: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit der oralen Gabe von Cabozantinib für RCC

din- und platinbasierter Chemotherapie (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung mit Nivolumab sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Pro- gression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Adenokarzinome des Magens, des gastro- ösophagealen Übergangs oder des Öso- phagus

Die empfohlene Dosis beträgt 360 mg Nivo- lumab intravenös über 30 Minuten in Kom- bination mit fluoropyrimidin- und platinba- sierter Chemotherapie alle 3 Wochen oder 240 mg Nivolumab intravenös über 30 Mi- nuten in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie alle 2 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Die Behand- lung mit Nivolumab sollte bis zur Progressi- on der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxi- zität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung mit OPDIVO, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ipili- mumab oder mit anderen Arzneimitteln, sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Be- handlung vom Patienten nicht mehr vertra- gen wird (oder bis zur maximalen Therapie- dauer, soweit diese für eine Indikation fest- gelegt ist).

Für die adjuvante Behandlung beträgt die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO 12 Monate.

Für die Behandlung mit OPDIVO in Kombi- nation mit Cabozantinib sollte OPDIVO bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzep- tabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung gegeben werden. Die Behandlung mit Ca- bozantinib sollte bis zur Progression der Erkrankung oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Lesen Sie die Fachinfor- mation für Cabozantinib.

Untypisches Ansprechen (z. B. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrump- fung des Tumors) wurde beobachtet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen An- zeichen einer Krankheitsprogression wird empfohlen, die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab fortzusetzen bis eine Krankheitspro- gression bestätigt ist.

Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen für OPDIVO als Monothera- pie oder in Kombination mit anderen Arznei- mitteln. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Auf- schieben einer Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Richt- linien zum dauerhaften Absetzen oder Auf- schieben von Dosen werden in Tabelle 5 auf Seite 4 beschrieben. Detaillierte Richt- linien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben. Bei einer Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln lesen Sie die Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsmittel be- züglich Dosierung.

OPDIVO als Monotherapie oder in Kombi- nation mit anderen Arzneimitteln muss dauerhaft abgesetzt werden bei:

  • Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen,

  • Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren.

    Patienten, die mit OPDIVO behandelt wer- den, ist die Patientenkarte auszuhändigen und sie müssen über die Risiken von OPDIVO informiert werden (siehe Packungsbeilage).

    Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimu- mab angewendet wird, soll bei Aufschiebung des einen Wirkstoffes auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufgeschoben werden. Wenn die Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, sollte aufgrund individueller Beurteilung des Patienten ent- weder die Kombinationsbehandlung oder OPDIVO-Monotherapie wieder aufgenom- men werden.

    Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemo- therapie angewendet wird, lesen Sie die Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsmittel bezüglich Dosierung. Bei Aufschiebung eines Wirkstoffes können die anderen Wirkstoffe weiterhin verabreicht werden. Wenn die Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, sollte basierend auf der individuellen Beurteilung des Patienten entweder die Kombinations- therapie, OPDIVO als Monotherapie oder die Chemotherapie alleine wieder aufgenommen werden.

    OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib in RCC

    Bei der Anwendung von OPDIVO in Kombi- nation mit Cabozantinib, gelten die oben genannten Behandlungsmodifikationen aus Tabelle 5 auf Seite 4 auch für die OPDIVO-Komponente. Zusätzlich gilt bei einer Leberenzymerhöhung in RCC-Patien- ten, welche mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden:

  • Falls ALT oder AST > 3-mal ULN, aber

    ≤ 10-mal ULN, ohne gleichzeitigem Ge- samtbilirubin ≥ 2-mal ULN beträgt, sollte sowohl die Behandlung mit OPDIVO als auch mit Cabozantinib aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0 – 1 zurückgegangen sind. Die Be- handlung mit Corticosteroiden sollte er- wogen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Medikament oder mit beiden Medikamenten nach Eintritt einer Besserung kann erwogen werden. Bei einer Wiederaufnahme von Cabozan- tinib, lesen Sie die Fachinformation für Cabozantinib.

  • Falls ALT oder AST > 10-mal ULN oder

> 3-mal ULN mit gleichzeitigem Gesamt- bilirubin ≥ 2-mal ULN beträgt, sollte so- wohl die Behandlung mit OPDIVO als auch mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Corticosteroiden erwogen werden.

Spezielle Patientenpopulationen Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nach- gewiesen. Zurzeit vorliegende Daten zu OPDIVO als Monotherapie oder in Kombi- nation mit Ipilimumab werden in Ab- schnitt 4.8 und 5.1 beschrieben, eine Dosis-

empfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Ab- schnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Auf der Grundlage von Daten zur Populati- ons-Pharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Eingeschränkte Leberfunktion

Auf der Grundlage von Daten zur Populati- ons-PK ist bei Patienten mit leicht einge- schränkter Leberfunktion keine Dosisanpas- sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Populationen zu. OPDIVO muss bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leber- funktion (Gesamtbilirubin > 1,5 × bis 3 × die obere Normgrenze [ULN] und beliebige AST) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) mit Vorsicht angewendet werden.

Art der Anwendung

OPDIVO ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 oder 60 Minuten je nach Dosierung (siehe Tabellen 1, 2, 3 und 4 auf Seite 2) verabreicht. Die In- fusion muss über einen sterilen, pyrogen- freien In-Line-Filter mit geringer Proteinbin- dung und einer Porengröße von 0,2 bis 1,2 μm verabreicht werden.

OPDIVO darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann unverdünnt als Lösung mit 10 mg/ml oder mittels einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke oder Glucose- lösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke verdünnt infundiert werden (siehe Ab- schnitt 6.6).

Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimu- mab und/oder Chemotherapie angewendet wird, soll OPDIVO zuerst gegeben werden, (gegebenenfalls) gefolgt von Ipilimumab, ge- folgt von Chemotherapie am gleichen Tag. Für jede Infusion sind separate Infusions- beutel und Filter zu verwenden.

Für Anweisungen zur Zubereitung und Hand- habung des Arzneimittels vor der Anwen- dung siehe Abschnitt 6.6.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be-

Tabelle 5: Empfohlene Behandlungsmodifikationen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination Immunvermittelte Nebenwirkung

Immunvermittelte Pneumonitis

Schweregrad Behandlungsmodifikation

Pneumonitis Grad 2 Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben, radiologisch erkennbare Veränderungen sich gebessert haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

Pneumonitis Grad 3 oder 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Diarrhö oder Kolitis Grad 2 Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet

haben und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist

Immunvermittelte Kolitis

Diarrhö oder Kolitis Grad 3

  • OPDIVO-Monotherapie Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet

    haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

  • OPDIVO + Ipilimumaba Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

    Immunvermittelte Hepatitis HINWEIS: für RCC-Patienten, behandelt mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib, mit Leberenzymerhöhungen, siehe die Dosierungsrichtlinien nach dieser Tabelle

    Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin Grad 2

    Erhöhung von AST, ALT, oder Gesamtbili- rubin Grad 3 oder 4

    Dosis(en) aufschieben bis die Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist

    Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

    Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

    Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3 Dosis(en) aufschieben bis das Kreatinin auf den Ausgangswert

    zurückgegangen ist und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

    Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

    Immunvermittelte Endokrinopathien

    Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis

    Grad 2 Nebenniereninsuffizienz

    Grad 3 Diabetes

    Grad 4 Hypothyreose

    Grad 4 Hyperthyreose

    Grad 4 Hypophysitis

    Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuffizienz

    Grad 4 Diabetes

    Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden (falls nötig bei Symptomen akuter Entzündung) beendet ist. Die Behandlung mit OPDIVO sollte begleitend zur Hormonersatztherapieb fortgeführt werden, sofern keine Symptome auftreten

    Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

    Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

    Hautausschlag Grad 3 Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

    Hautausschlag Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

    Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder

    toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

    Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab (siehe Abschnitt 4.4)

    Immunvermittelte Myokarditis

    Grad 2 Myokarditis Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet istc

    Grad 3 oder 4 Myokarditis Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

    Grad 3 (erstes Auftreten) Dosis(en) aufschieben

    Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

    Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3;

    persistierender Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsmodifikation; Fälle, in denen die Corticosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder das entsprechende Äquivalent pro Tag reduziert werden kann

    Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

    Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

    a Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab, sollte eine Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 während der zweiten Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie) nach der Kombinationstherapie auftreten.

    b Empfehlungen zur Anwendung von Hormonersatztherapie siehe Abschnitt 4.4.

    c Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Auftreten einer immunver- mittelten Myokarditis ist unbekannt.

    zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arznei- mittels eindeutig dokumentiert werden.

    Beurteilung des PD-L1-Status

    Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD-L1-Status eine gut validierte und robus- te Methode zu verwenden.

    Immunvermittelte Nebenwirkungen

    Wenn Nivolumab in Kombination angewen- det wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformationen der anderen Arznei- mittel der Kombinationstherapie. Bei An- wendung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden höhere Häufigkeiten von immunvermittelten Nebenwirkungen beob- achtet als bei der Nivolumab-Monotherapie. Immunvermittelte Nebenwirkungen sind in

    der Kombination OPDIVO mit Cabozantinib vergleichbar häufig aufgetreten wie bei der Nivolumab-Monotherapie. Daher gilt die fol- gende Richtlinie bei immunvermittelten Ne- benwirkungen für die OPDIVO-Komponente der Kombination, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunver- mittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Neben- wirkungsmanagement, einschließlich Ein-

    leitung einer Corticosteroid-Behandlung und Behandlungsmodifikationen (siehe Ab- schnitt 4.2).

    Immunvermittelte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.

    Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen einschließlich Lungenembolie berichtet. Patienten sollten fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Dehydrierung erkennen lassen. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei le- bensbedrohlichen oder schweren wieder- auftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

    Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten können.

    Bei vermuteten immunvermittelten Neben- wirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiolo- gie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und die Pa- tienten mit Corticosteroiden behandelt werden. Wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur Behandlung von Neben- wirkungen eingesetzt wird, sollte die Cortico- steroidtherapie nach Besserung der Neben- wirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Corticosteroidanwen- dung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollten zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

    Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab sollte nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Corticoste- roiden oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch sollten Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsup- pressiv behandelt werden.

    Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Ne- benwirkung und bei jeder lebensbedroh- lichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

    Immunvermittelte Pneumonitis

    Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivo- lumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Ver- lauf, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symp- tome einer Pneumonitis wie beispielsweise radiologische Veränderungen (z. B. fokale

    milchglasartige Dichteanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden.

    Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methyl- prednisolon-Äquivalent begonnen werden.

    Bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fort- gesetzt werden. Wenn es trotz der Behand- lung mit Corticosteroiden zu einer Ver- schlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Corticosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äqui- valent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

    Immunvermittelte Kolitis

    Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivo- lumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Cytomegalievi- rus(CMV)-Infektion/ -Reaktivierung wurde bei Patienten mit Corticosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet. Infektio- nen und andere Ursachen der Diarrhö sind deshalb durch geeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen auszuschließen. Falls sich die Diagnose der Corticosteroid-re- fraktären Kolitis bestätigt, sollte zusätzlich zu dem Corticosteroid ein anderes Immun- suppressivum oder ein Austausch der Cor- ticosteroidtherapie in Betracht gezogen werden.

    Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und es soll- te eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me- thylprednisolon-Äquivalent begonnen wer- den.

    Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 sollte die Nivolumab-Monotherapie aufgeschoben und eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me- thylprednisolon-Äquivalent begonnen wer- den. Bei einer Besserung kann die Nivolu- mab-Monotherapie nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corti- costeroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, muss die Nivolu- mab-Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden. Eine Diarrhö oder Kolitis Grad 3, die bei Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, erfordert ebenfalls ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung und die Initiierung von Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äqui- valent.

    Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Beschwerden soll- te mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylpredni- solon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortge- setzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechte- rung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methyl- prednisolon-Äquivalent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

    Immunvermittelte Hepatitis

    Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivo- lumab in Kombination mit Ipilimumab wurde eine schwere Hepatitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzei- chen und Symptome einer Hepatitis wie ein Anstieg der Transaminasen und des Gesamt- bilirubins überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sind auszu- schließen.

    Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 oder 4 muss Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit Corticostero- iden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

    Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 2 sollte die Behand- lung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kom- bination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte sollte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Be- handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Aus- schleichen der Corticosteroide (sofern er- forderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht wer- den, und Nivolumab oder Nivolumab in Kom- bination mit Ipilimumab ist dauerhaft abzu- setzen.

    Immunvermittelte Nephritis und Nieren- funktionsstörung

    Unter der Behandlung mit Nivolumab-Mono- therapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf An- zeichen und Symptome einer Nephritis oder Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritt eine asymptoma- tische Kreatininerhöhung im Serum auf. Krankheitsbedingte Ursachen sind auszu- schließen.

    Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und es sollte mit einer Behandlung mit Cor-

    ticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äqui- valent begonnen werden.

    Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methyl- prednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombina- tion mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corti- costeroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylpredni- solon-Äquivalent erhöht werden, und Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ist dauerhaft abzusetzen.

    Immunvermittelte Endokrinopathien

    Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivo- lumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebennieren- insuffizienz (einschließlich sekundäre Neben- niereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließ- lich Hypophyseninsuffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose beob- achtet (siehe Abschnitt 4.8).

    Patienten sollten hinsichtlich klinischer An- zeichen und Symptome von Endokrinopa- thien und Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist). Patien- ten können mit Fatigue, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen, Bauchschmer- zen, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symp- tomen vorstellig werden, die anderen Ur- sachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollten Anzeichen oder Symp- tome von Endokrinopathien als immunver- mittelt betrachtet werden.

    Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab aufge- schoben und bei Bedarf mit einer Hormon- ersatztherapie begonnen werden. Bei symp- tomatischer Hyperthyreose sollte die Be- handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Behandlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Ver- dacht auf eine akute Entzündung der Schild- drüse sollte auch eine Behandlung mit Cor- ticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äqui- valent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortge- setzt werden. Die Schilddrüsenfunktion soll- te weiterhin überwacht werden, um sicher- zustellen, dass die passende Hormonersatz- therapie angewandt wird. Bei lebensbedroh- licher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombi-

    nation mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.

    Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizi- enz Grad 2 sollte die Behandlung mit Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer physiologischen Corticosteroid-Er- satztherapie begonnen werden. Bei schwer- wiegender (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Ni- volumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden um si- cherzustellen, dass die passende Corticoste- roid-Ersatztherapie angewandt wird.

    Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äqui- valent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivo- lumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortge- setzt werden. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypo- physenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzu- stellen, dass die passende Hormonersatz- therapie angewandt wird.

    Bei symptomatischem Diabetes sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatzthera- pie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um si- cherzustellen, dass die passende Insulin- ersatztherapie angewandt wird. Bei lebens- bedrohlichem Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab dauerhaft abgesetzt werden.

    Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

    Unter Behandlung mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab und, weniger häufig, bei Nivolumab-Monotherapie wurden schwe- re Hautausschläge beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab sollte bei Hautausschlag Grad 3 auf- geschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me- thylprednisolon-Äquivalent behandelt wer- den.

    In seltenen Fällen wurden SJS und TEN be- richtet, darunter waren auch einige Todes- fälle. Wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, sollte die Behand- lung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kom- bination mit Ipilimumab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Nivolumab oder Nivolumab

    in Kombination mit Ipilimumab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Abset- zung der Behandlung empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.2).

    Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patien- ten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Haut- reaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

    Andere immunvermittelte Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen wurden bei we- niger als 1 % der in klinischen Studien (in verschiedenen Dosierungen und bei diversen Tumorarten) mit Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab behandelten Patienten berichtet: Pan- kreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoim- mune Neuropathie (einschließlich Gesichts- nerv- und Abduzensparese), Guillain-Bar- ré-Syndrom, Myasthenia gravis, myasthenes Syndrom, aseptische Meningitis, Enzepha- litis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myo- sitis, Myokarditis und Rhabdomyolyse. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Hypopa- rathyreoidismus und nicht-infektiöser Zysti- tis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

    Bei Verdacht auf immunvermittelte Neben- wirkungen sollte eine adäquate Abklärung durchgeführt werden, um die Ursache zu bestätigen oder andere Gründe auszuschlie- ßen. Je nach Schweregrad der Nebenwir- kung sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab aufgeschoben und Corticosteroide gegeben werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fort- gesetzt werden. Wenn eine schwere immun- vermittelte Nebenwirkung erneut auftritt, sowie bei einer lebensbedrohlichen immun- vermittelten Nebenwirkung ist Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab dauerhaft abzusetzen.

    Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) unter Ni- volumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berichtet, manche davon mit tödlichem Ausgang. Wenn ein Patient An- zeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Je nach Schweregrad der Myoto- xizität sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

    Die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symp- tomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, sollte unverzüglich eine Hoch- dosistherapie mit Steroiden (Prednison 1 – 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 – 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersu- chung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Diagnose einer Myokar-

    ditis bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

    Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Pa- tienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstoßung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Be- handlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abgewo- gen werden.

    Eine hämophagozytische Lymphohistiozy- tose (HLH) wurde mit Nivolumab als Mono- therapie und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Nivolumab oder Nivolumab in Kombina- tion mit Ipilimumab abgebrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden.

    Infusionsreaktionen

    In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Infusionsreaktionen be- richtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusions- reaktion auftritt, muss die Nivolumab-Infusion bzw. die Infusion von Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingelei- tet werden. Patienten mit leichter oder mä- ßiger Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lo- kalen Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von infusionsbedingten Reaktionen erhalten.

    Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

    Fortgeschrittenes Melanom

    Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetasta- sen oder leptomeningealen Metastasen, Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsup- pressiva erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den pivotalen klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen. Zu- sätzlich wurden bei der Studie CA209037 Pa- tienten ausgeschlossen, die eine Neben- wirkung vom Grad 4 hatten, die in Zusam- menhang mit einer Anti-CTLA-4-Therapie stand (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Sta- tus von 2, behandelten leptomeningealen Metastasen, okulärem/uvealem Melanom, Autoimmunerkrankungen und Patienten, die eine Nebenwirkung vom Grad 3 – 4 hatten, die im Zusammenhang mit einer vorherigen Anti-CTLA-4-Therapie stand, wurden in die Studie CA209172 eingeschlossen (siehe Ab- schnitt 5.1). Ohne weitere Daten für Patien- ten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppresiva erhielten und für Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeni- gealen Metastasen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht

    nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

    Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Ex- pression (PD-L1 ≥ 1 %) war ähnlich bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und der Behandlung mit Ni- volumab als Monotherapie. Bevor eine Be- handlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die indivi- duellen Patienten- und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beob- achteten Nutzens und der Toxizität der Kom- bination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

    Anwendung von Nivolumab bei Mela- nom-Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit

    Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

    Adjuvante Behandlung des Melanoms

    Es gibt keine Daten zur adjuvanten Behand- lung bei Melanom-Patienten mit folgenden Risikofaktoren (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1):

    • Patienten mit vorheriger Autoimmuner- krankung und jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticoste- roiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äqui- valent täglich) oder anderen immunsup- pressiven Medikamenten erfordert,

    • Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvan- ter Strahlentherapie nach neurochirurgi- scher Resektion wegen Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvan- ter Behandlung mit Interferon, welche

      ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abge- schlossen wurde),

    • Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, An- ti-PD-L2-, Anti-CD137- oder An- ti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipili- mumab oder eines anderen Antikörpers oder Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Check- point-Wege abzielt),

    • Patienten unter 18 Jahren.

Ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Erstlinientherapie des NSCLC

Patienten mit einer aktiven Autoimmuner- krankung, einer symptomatischen intersti- tiellen Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen sowie Patienten, die bereits zuvor eine systemische Behandlung für die fortgeschrittene Erkran- kung erhalten haben oder die sensitivieren- de EGFR-Mutationen oder ALK-Transloka- tionen aufwiesen, waren von der pivotalen

klinischen Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnit- te 4.5 und 5.1). Die Daten von älteren Pa- tienten (≥ 75 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorg- fältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/ Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Behandlung von NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetasta- sen oder einer Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungener- krankung und Patienten, die vor Studienbe- ginn eine systemische immunsuppressive Therapie erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien bei NSCLC aus- geschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status von 2 wurden in die Studie CA209171 eingeschlossen (siehe Ab- schnitt 5.1). Ohne weitere Daten für Patien- ten mit Autoimmunerkrankungen, sympto- matischen interstitiellen Lungenerkrankun- gen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Im- munsuppressiva erhielten, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vor- sicht nach sorgfältiger Abwägung des po- tenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Beim NSCLC mit nicht-platten- epithelialer Histologie wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab be- handelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen beobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Fak- toren, die in Verbindung mit frühen Todes- fällen stehen, waren schlechtere prognos- tische Merkmale und/oder ein aggressiverer Krankheitsverlauf in Kombination mit nied- riger oder fehlender Tumor-PD-L1-Expres- sion (siehe Abschnitt 5.1).

Malignes Pleuramesotheliom

Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testis sowie Patienten mit intersti- tieller Lungenerkrankung, aktiver Autoim- munerkrankung, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht chirurgisch reseziert oder mit stereo- taktischer Radiotherapie behandelt, und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Mo- naten vor Einschluss in die Studie) waren von der pivotalen Studie zur Erstlinienthera- pie des MPM ausgeschlossen (siehe Ab- schnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Nierenzellkarzinom

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Patienten wurden bei einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, bei aktiver Autoimmunerkrankung oder bei einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression er- fordert von klinischen Studie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Nivolu- mab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Nivolumab in Kombination mit Cabozanti- nib

Patienten mit aktiven Gehirnmetastasen, Autoimmunerkrankung oder mit Erkran- kungen, die eine systemische immunsup- pressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Aufgrund der fehlenden Daten sollte Nivolumab in Kom- bination mit Cabozantinib bei diesen Patien- tenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfälti- ger Abwägung des potenziellen Nutzen/Ri- sikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurden unter der Kombination Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortge- schrittenem RCC häufiger Grad 3 und 4 ALT- und AST-Anstiege berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Leberenzyme sollten vor Beginn und regelmäßig während der Behandlung beobachtet werden. Den Richtlinien für das medizinische Management für beide Medi- kamente sollte gefolgt werden (siehe Ab- schnitt 4.2 und lesen Sie die Fachinformation von Cabozantinib).

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Patienten mit einer aktiven Autoimmuner- krankung und symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit waren von den klinischen Studien zum cHL ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Komplikationen bei allogenen hämatopoe- tischen Stammzelltransplantationen (HSZT) bei klassischem Hodgkin-Lymphom

In der Nachbeobachtungszeit von Patienten mit cHL, die nach der Behandlung mit Nivo- lumab eine allogene HSZT erhalten hatten, wurden Fälle von akuter Graft-ver- sus-Host-Krankheit (GvHD, Spender-gegen- Empfänger-Krankheit) und transplantatbe- zogener Mortalität (transplant related mor- tality, TRM) festgestellt. Die sorgfältige Ab- wägung des potenziellen Nutzens einer al- logenen HSZT und des möglicherweise erhöhten Risikos von transplantatbezogenen Komplikationen sollte einzelfallbezogen er- bracht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die nach allogener HSZT mit Nivolumab be- handelt wurden, rasch einsetzende und schwere Ausprägungen der GvHD, einige

mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Be- handlung mit Nivolumab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, vor allem bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte. Der Nutzen einer Be- handlung mit Nivolumab sollte bei diesen Patienten gegenüber dem möglichen Risiko abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kopf-Hals-Tumoren

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetasta- sen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankun- gen, die eine systemische immunsuppres- sive Therapie erfordern oder Karzinomen mit primärer Lokalisation im Nasopharynx oder in der Speicheldrüse waren von der klini- schen Studie bei SCCHN ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weite- re Daten sollte Nivolumab bei diesen Patien- tenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfälti- ger Abwägung des potenziellen Nutzen/Ri- sikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Bei Kopf-Hals-Tumoren wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine hö- here Anzahl an Todesfällen beobachtet verg- lichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen standen, waren ECOG Performance Status, schnelle Krankheits- progression auf die vorherige Platintherapie und hohe Tumorlast.

Urothelkarzinom

Behandlung des fortgeschrittenen Urothel- karzinoms

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetasta- sen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkran- kungen, die eine systemische immunsup- pressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim Urothelkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Ni- volumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Adjuvante Behandlung des Urothelkarzi- noms

Patienten mit einem anfänglichen Perfor- mance-Status ≥ 2 (ausgenommen Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status von 2, die keine neoadjuvante Cisplatin- Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet sind), Anzeichen der Erkrankung nach Operation, aktiver Autoimmunerkran- kung, oder Erkrankungen, die eine systemi- sche Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des Urothelkarzinoms ausge- schlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).

Ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorg- fältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/

Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden.

dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetasta- sen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkran- kungen, die eine systemische immunsup- pressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim metastasierten dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom aus- geschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Nivolumab in Kom- bination mit Ipilimumab bei diesen Patien- tenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfälti- ger Abwägung des potenziellen Nutzen/Ri- sikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Erstlinientherapie des ESCC

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status ≥ 2, mit einer Vorgeschich- te von gleichzeitig aufgetretenen Hirnmeta- stasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumor- invasion in angrenzende Organe des ösopha- gealen Tumors waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab oder Chemotherapie bei diesen Patien- tenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im indivi- duellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden.

In der ESCC-Erstlinienstudie wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipili- mumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patien- ten. Ärzte müssen das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit prog- nostisch ungünstigeren Faktoren und/oder einem aggressiven Krankheitsverlauf be- ginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung des ESCC nach vorheriger Erstlinien-Chemotherapie

Der Großteil der klinischen Daten, welche für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zur Verfügung stehen, sind von Patienten asiatischer Herkunft (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem anfänglichen ECOG- Performance-Status ≥ 2, mit symptomati- schen oder behandlungsbedürftigen Hirn- metastasen, Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt), mit aktiver Autoimmun- erkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien des ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnit- te 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht und nur nach sorgfältiger Ab- wägung des potenziellen Nutzen/Risikos im Einzelfall angewendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit ESCC beginnen. Eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 2,5 Monate nach Randomisierung wurde bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemothera- pie behandelten Patienten. Es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammen- hang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Per- formance-Status ≥ 2, Patienten, die keine gleichzeitige Chemoradiotherapie (CRT) vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer Erkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Karzinomen des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs aus- geschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Adenokarzinome des Magens, des gastro- ösophagealen Übergangs oder des Öso- phagus

Patienten mit einem anfänglichen ECOG- Performance-Status ≥ 2, unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems, aktiver bekannter oder vermuteter Autoim- munerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Adenokarzinomen des Magens, des gas- troösophagealen Übergangs oder des Öso- phagus ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Ni- volumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vor- sicht nach sorgfältiger Abwägung des po- tenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

In der Studie CA209649 wurden Patienten mit bekanntem positiven HER2-Status aus- geschlossen. Patienten mit unbekanntem Status waren in der Studie erlaubt und re- präsentierten 40,3 % der Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Jeder ml dieses Arzneimittels enthält 0,1 mmol (2,5 mg) Natrium. Dieses Arznei- mittel enthält 10 mg Natrium pro 4-ml-Durch- stechflasche, 25 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, 30 mg Natrium pro 12-ml-Durchstechflasche oder 60 mg Natrium pro 24-ml-Durchstechflasche, ent- sprechend 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % oder 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natrium- aufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Patientenkarte

Jeder Arzt, der OPDIVO verschreibt, muss sich mit der Fachinformation für Ärzte und den Behandlungsrichtlinien vertraut machen und die Risiken der Behandlung mit OPDIVO

mit dem Patienten besprechen. Dem Patien- ten wird mit jeder Verschreibung eine Pa- tientenkarte ausgehändigt.

Wechselwirkungen

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper. Es wurden keine pharmakokine- tischen Wechselwirkungsstudien als solches durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittel- metabolismus abgebaut werden, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Nivolumab durch die Hemmung oder In- duktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel beeinflusst wird.

Andere Arten von Wechselwirkungen

Systemische Immunsuppression

Vor Beginn der Nivolumab-Behandlung soll- te die Anwendung systemischer Corticoste- roide und anderer Immunsuppressiva wegen der potenziellen Beeinflussung der pharma- kodynamischen Aktivität vermieden werden. Nach Beginn der Nivolumab-Behandlung jedoch können systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva zur Behand- lung immunvermittelter Nebenwirkungen angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung systemischer Corticosteroide nach Beginn der Nivolu- mab-Behandlung ein Ansprechen auf Nivo- lumab anscheinend nicht ausschließt.

Schwangerschaft

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Bei tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde embryofötale Toxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Humanes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab ist ein IgG4; daher kann Nivolumab potenziell von der Mutter auf den wachsenden Fötus über- tragen werden. Die Anwendung von Nivolu- mab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht ver- hüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das poten- zielle Risiko. Wirksame Verhütungsmethoden sind für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Nivolumab anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/ Kleinkinder nicht auszuschlie- ßen. Daher muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolu- mab unterbrochen werden soll.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab auf die Fer- tilität zu untersuchen. Daher ist die Auswir- kung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

Fahrtüchtigkeit

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab hat möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen. Aufgrund potenzieller Nebenwir- kungen wie Fatigue (siehe Abschnitt 4.8) sollten Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Ma- schinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Nivolumab beeinträchtigt zu werden.

Nebenwirkungen

Nivolumab als Monotherapie (siehe Ab- schnitt 4.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Im zusammengefassten Datensatz zu Nivo- lumab als Monotherapie über die genannten Tumorarten (n = 4122) mit einem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von 2,3 bis 28 Monaten, waren die häufigsten Neben- wirkungen (≥ 10 %) Fatigue (45 %), Muskel- und Skelettschmerzen (31 %), Diarrhö (26 %), Husten (24 %), Hautausschlag (24 %), Übel- keit (23 %) Pruritus (19 %), verringerter Ap- petit (18 %), Obstipation (17 %), Dys- pnoe (17 %), Bauchschmerzen (16 %), Infek- tionen der oberen Atemwege (16 %), Arthral- gie (14 %), Pyrexie (14 %), Erbrechen (14 %), Kopfschmerzen (13 %) und Ödeme (10 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 44 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. In einer Nachbeobachtung von min- destens 63 Monaten bei NSCLC wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwir- kungen

In Tabelle 6 auf Seite 10 sind die Neben- wirkungen aufgeführt, die aus dem zusam- mengefassten Datensatz für die mit Nivolu- mab-Monotherapie behandelten Patienten (n = 4122) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit ge- ordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); sel- ten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr sel- ten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeits- gruppe sind die Nebenwirkungen nach ab- nehmendem Schweregrad aufgeführt.

Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Wenn Nivolumab in Kombination angewen- det wird, lesen Sie für weitere Informationen zum Sicherheitsprofil die Fachinformation der anderen Arzneimittel, bevor Sie mit der Behandlung beginnen.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)

Im zusammengefassten Datensatz von Ni- volumab, verabreicht in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) über die genannten Tumorarten (n = 2094) mit einer Mindest-Nachbeobachtungszeit

Tabelle 6: Nebenwirkungen unter Nivolumab-Monotherapie
Nivolumab-Monotherapie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege
Häufig Pneumoniea, Bronchitis
Selten Aseptische Meningitis
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten Histiozytär nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig Lymphopenieb, Anämieb,i, Leukopenieb, Neutropeniea,b, Thrombozytopenieb
Gelegentlich Eosinophilie
Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig Infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität (einschl. anaphylaktische Reaktion)
Gelegentlich Sarkoidose
Nicht bekannt Abstoßung eines soliden Organtransplantatsf
Endokrine Erkrankungen
Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis
Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzj, Hypophyseninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus
Selten Diabetische Ketoazidose, Hypoparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig Verminderter Appetit, Hyperglykämieb, Hypoglykämieb
Häufig Dehydrierung, Gewichtsverlust
Gelegentlich Metabolische Azidose
Nicht bekannt Tumorlyse-Syndromg
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen
Häufig Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl
Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese)
Selten Guillain-Barré-Syndrom, Demyelinisierung, myasthenes Syndrom, Enzephalitisa,k
Augenerkrankungen
Häufig Verschwommenes Sehen, trockene Augen
Gelegentlich Uveitis
Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
Herzerkrankungen
Häufig Tachykardie, Vorhofflimmern
Gelegentlich Myokarditisa, Perikardiale Erkrankungenh, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie)
Gefäßerkrankungen
Häufig Hypertonie
Selten Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig Dyspnoea, Husten
Häufig Pneumonitisa, Pleuraerguss
Gelegentlich Lungeninfiltration
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation
Häufig Kolitisa, Stomatitis, trockener Mund
Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis
Selten Zwölffingerdarmgeschwür
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich Hepatitis, Cholestase

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 11

von 6 bis 47 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Fatigue (50 %), Hautausschlag (38 %), Diarrhö (37 %), Übel- keit (31 %), Pruritus (29 %), Muskel- und Skelettschmerzen (28 %), Pyrexie (25 %), Husten (24 %), verminderter Appetit (23 %), Erbrechen (20 %), Dyspnoe (19 %), Obstipa- tion (19 %), Arthralgie (19 %), Bauchschmer- zen (18 %), Hypothyreose (16 %), Kopf- schmerzen (16 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), Ödeme (13 %) und Schwindelgefühl (11 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 67 % für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 0,7 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg be- handelt wurden, wurden die folgenden Ne- benwirkungen, im Vergleich zu der Häufig- keitsrate, die im zusammengefassten Daten- satz von Nivolumab in Kombination mit Ipi- limumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Fatigue (62 %), Hautausschlag (57 %), Diarrhö (52 %), Übel- keit (42 %), Pruritus (40 %), Pyrexie (36 %) und Kopfschmerzen (26 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufig- keitsrate, die im zusammengefassten Daten- satz von Nivolumab in Kombination mit Ipi- limumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Anämie (32 %) und Neutropenie (15 %).

Nivolumab in Kombination mit Chemo- therapie

Im zusammengefassten Datensatz von Nivo- lumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemo- therapie über die genannten Tumorarten (n = 1092) mit einer Mindest-Nachbeob- achtungszeit von 12,1 bis 20 Monaten bei Adenokarzinomen des Magens, des gas- troösophagealen Übergangs oder des Öso- phagus oder bei ESCC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (53 %), periphere Neuropathie (43 %), Fatigue (41 %), Diarrhö (37 %), verminderter Appetit (35 %), Obstipation (30 %), Erbrechen (29 %), Sto- matitis (25 %), Bauchschmerzen (23 %), Py- rexie (19 %), Hautausschlag (17 %), Muskel- und Skelettschmerzen (17 %), Husten (14 %), Ödeme (einschließlich periphere Öde- me) (14 %), Hypoalbuminämie (13 %) und Kopfschmerzen (10 %). Die Häufigkeiten von Grad-3 – 5-Nebenwirkungen waren 76 % für Nivolumab in Kombination mit Chemothera- pie und 62 % für Chemotherapie allein, mit 1,4 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf Nivolumab in Kombination mit Chemo- therapie zurückzuführen sind. Die mediane Behandlungsdauer war 6,44 Monate (95 % CI: 5,95; 6,80) für Nivolumab in Kom- bination mit Chemotherapie und 4,34 Mo- nate (95 % CI: 4,04; 4,70) für Chemotherapie bei Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus oder bei ESCC.

Fortsetzung der Tabelle

Nivolumab-Monotherapie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig Hautausschlagc, Pruritus
Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
Gelegentlich Psoriasis, Rosazea, Erythema multiforme
Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d, Stevens-Johnson-Syndroma
Nicht bekannt Lichen sclerosusg, andere Lichenerkrankungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig Muskel- und Skelettschmerzene, Arthralgie
Häufig Arthritis
Gelegentlich Rheumatische Polymyalgie
Selten Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis)a, Rhabdomyolysea,d
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig Nierenversagen (einschließlich akuter Nierenschädigung)a
Selten Tubulointerstitielle Nephritis, nicht-infektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue, Pyrexie, Ödemel
Häufig Schmerzen, Schmerzen in der Brust
Untersuchungenb
Sehr häufig AST-Anstieg, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Kreatinin-Anstieg, ALT-Anstieg, Lipase-Anstieg, Hyperkaliämie, Amylase-Anstieg, Hypokalziämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hyperkalziämie
Häufig Anstieg des Gesamtbilirubins, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen in Tabelle 6 sind möglicherweise nicht vollständig Nivolumab zuzuordnen, sondern können auch Einflüsse der zugrundeliegenden Erkrankung beinhalten.

a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet.

b Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist. Siehe unten („Be- schreibung einzelner Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“).

c Hautausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythe- matösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikularen Ausschlag, makularen Ausschlag, morbilli- formen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, exfoliati- ven Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem und Pemphigoid.

d Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms.

e Muskel- und Skelettschmerzen ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rücken- schmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewe- gungsapparat, Myalgie, interkostale Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen.

f Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4).

g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.

h Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herz- tamponade und das Dressler-Syndrom umfasst.

i Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderen Formen auch hämolytische Anämie und autoimmune Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Eisenmangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst.

j Einschließlich Nebenniereninsuffizienz, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz und sekundärer Ne- bennierenrindeninsuffizienz.

k Einschließlich Enzephalitis und limbischer Enzephalitis.

l Ödem ist ein übergeordneter Begriff der generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung und Schwellung beinhaltet.

pnoe (11,6 %), Proteinurie (10,9 %) und Hyper- thyreose (10,0 %). Die Häufigkeit von Grad-3 – 5-Nebenwirkungen war 78 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwir- kungen

In Tabelle 7 auf Seite 12 sind die Neben- wirkungen aufgeführt, die aus dem zusam- mengefassten Datensatz für die mit Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2094), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 1092) und Nivolumab in Kombination mit Cabo- zantinib behandelten Patienten (n = 320) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufge- führt.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln ist mit immunver- mittelten Nebenwirkungen assoziiert. Diese immunvermittelten Nebenwirkungen sind mit einer adäquaten medizinischen Behandlung meist reversibel. Das dauerhafte Absetzen der Therapie war im Allgemeinen bei Patien- ten, die Nivolumab in Kombination mit an- deren Arzneimitteln erhielten im Vergleich zu Patienten, die Nivolumab als Monotherapie erhielten, häufiger nötig. Die Tabelle 8 auf Seite 14 zeigt den Prozentsatz an Patien- ten mit immunvermittelten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapie dauerhaft abge- setzt werden musste, abhängig vom Dosie- rungsregime. Außerdem zeigt die Tabel- le 8 auf Seite 14 für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatz an Patienten, der mit hochdo- sierten Corticosteroiden (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglich) behandelt werden musste, abhängig vom Dosierungs- regime. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Mono- therapie behandelt wurden, war die Häufig- keit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Lun- geninfiltration 3,6 % (147/4122). Der mehr- heitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 0,9 % (38/4122) oder Grad 2 bei 1,8 % (74/4122) angegeben. Fälle von Grad 3 bzw. 4 wurden bei 0,8 % (32/4122) bzw. < 0,1 % (1/4122) der Patienten be- richtet. Bei sechs Patienten (0,1 %) führte

Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib

Im Datensatz zu Nivolumab 240 mg alle 2 Wo- chen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg einmal täglich bei RCC (n = 320), bei einer minimalen Nachbeobachtung von 16,0 Mo- naten, waren die häufigsten Nebenwirkun- gen (≥ 10 %) Diarrhö (64,7 %), Fatigue (51,3 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyn- drom (40,0 %), Stomatitis (38,8 %), Muskel- und Skelettschmerzen (37,5 %), Hyperto-

nie (37,2 %), Hautausschlag (36,3 %), Hypo- thyreose (35,6 %), verminderter Appe- tit (30,3 %), Übelkeit (28,8 %), Abdominal- schmerz (25,0 %), Dysgeusie (23,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (20,6 %), Husten (20,6 %), Pruritus (20,6 %), Arthral- gie (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Dyspho- nie (17,8 %), Kopfschmerzen (16,3 %), Dys- pepsie (15,9 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Obstipation (14,1 %), Fieber (14,1 %), Öde- me (13,4 %), Muskelspasmen (12,2 %), Dys-

dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,4 Wochen (Span- ne: 0,7 – 85,1). Bei 100 Patienten (68,0 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer me- dianen Zeit von 6,6 Wochen (Span- ne: 0,1+ – 109,1+); + kennzeichnet eine zen- sierte Beobachtung.

Tabelle 7: Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Cabozantinib
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege Infektionen der oberen Atemwege
Häufig Pneumonie, Bronchitis, Konjunktivitis Infektionen der oberen Atemwege, Pneumoniea Pneumonie
Selten Aseptische Meningitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig Anämieb,i, Thrombozytopenieb, Leukopenieb, Lymphopenieb, Neutropenieb Neutropenieb, Anämieb,i, Leukopenieb, Lymphopenieb, Thrombozytopenieb Anämieb, Thrombozytopenieb, Leukopenieb, Lymphopenieb, Neutropenieb
Häufig Eosinophilie Febrile Neutropeniea Eosinophilie
Gelegentlich Febrile Neutropenie Eosinophilie
Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig Infusionsbedingte Reaktion, Hypersensi- bilität Hypersensibilität, infusionsbedingte Reaktion Hypersensibilität (einschließlich anaphy- laktische Reaktion)
Gelegentlich Infusionsbedingte Überempfindlichkeits- reaktion
Selten Sarkoidose
Nicht bekannt Abstoßung eines soliden Organtrans- plantatsf
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig Hypothyreose Hypothyreose, Hyperthyreose
Häufig Hyperthyreose, Thyroiditis, Nebennieren- insuffizienz, Hypophysitis, Hypophysen- insuffizienz, Diabetes mellitus Hypothyreose, Hyperthyreose, Neben- niereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz
Gelegentlich Diabetische Ketoazidose Hypophyseninsuffizienz, Diabetes mellitus Hypophysitis, Thyroiditis
Selten Hypoparathyreoidismus Hypophysitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig Verminderter Appetit, Hyperglykämieb, Hypoglykämieb Verminderter Appetit, Hypoalbuminämie, Hyperglykämieb, Hypoglykämieb Verminderter Appetit, Hypoglykämieb, Hyperglykämieb, Gewichtsverlust
Häufig Dehydrierung, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Gewichtsverlust Hypophosphatämie Dehydrierung
Gelegentlich Metabolische Azidose
Selten Tumorlyse-Syndrom
Nicht bekannt Tumorlyse-Syndromg
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen Dysgeusie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
Häufig Periphere Neuropathie Parästhesie, Schwindelgefühl Periphere Neuropathie
Gelegentlich Polyneuropathie, Peroneuslähmung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Enzephalitis, Myasthenia gravis autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré- Syndrom, myasthenes Syndrom
Selten Guillain-Barré-Syndrom, Neuritis Guillain-Barré-Syndrom, Enzephalitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig Tinnitus
Augenerkrankungen
Häufig Verschwommenes Sehen, trockene Augen Trockene Augen, verschwommenes Sehen Trockene Augen, verschwommenes Sehen
Gelegentlich Uveitis, Episkleritis Uveitis Uveitis
Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
Herzerkrankungen
Häufig Tachykardie, Vorhofflimmern Tachykardie Vorhofflimmern, Tachykardie
Gelegentlich Myokarditisa, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie)a, Bradykardie Myokarditis Myokarditis
Nicht bekannt Perikardiale Erkrankungenh

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 13

Fortsetzung der Tabelle

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Cabozantinib
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig Hypertonie
Häufig Hypertonie Thrombosea, j, Hypertonie Thrombosej
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig Husten, Dyspnoe Husten Dysphonie, Dyspnoe, Husten
Häufig Pneumonitisa, Lungenemboliea, Pleuraerguss Pneumonitisa, Dyspnoe Pneumonitis, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation Diarrhöa, Stomatitis, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Stomatitis, Bauchschmerzen, Dyspepsie
Häufig Kolitisa, Pankreatitis, Stomatitis, Gastritis, trockener Mund Kolitis, trockener Mund Kolitis, Gastritis, Mundschmerzen, trockener Mund, Hämorrhoiden
Gelegentlich Duodenitis Pankreatitis Pankreatitis, Dünndarmperforationa, Glossodynie
Selten Darmperforationa
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig Hepatitis Hepatitis
Gelegentlich Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig Hautausschlagc, Pruritus Hautausschlagc Palmar-plantares Erythrodysästhesie- syndrom, Hautausschlagc, Pruritus
Häufig Alopezie, Vitiligo, Urtikaria, trockene Haut, Erythem, Palmar-plantares Erythrodysästhesie- syndrom, Pruritus, Hauthyperpigmentie- rung, Alopezie, trockene Haut, Erythem Alopezie, trockene Haut, Erythem, Änderung der Haarfarbe
Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis Psoriasis, Urtikaria
Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d,Lichen sclerosus, andere Lichenerkrankungen
Nicht bekannt Lichen sclerosus, andere Lichenerkran- kungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig Muskel- und Skelettschmerzene, Arthralgie Muskel- und Skelettschmerzene Muskel- und Skelettschmerzene, Arthralgie, Muskelspasmen
Häufig Muskelspasmen, muskuläre Schwäche, Arthritis Arthralgie, muskuläre Schwäche Arthritis
Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis)a Myopathie, Osteonekrose des Kiefers, Fistel
Selten Spondyloarthropathie, Sjögren-Syndrom, Rhabdomyolysea
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig Proteinurie
Häufig Nierenversagen (einschließlich akuter Nierenschädigung)a Nierenversagena Nierenversagen, akute Nierenschädigung
Gelegentlich Tubulointerstitielle Nephritis, Nephritis Nicht-infektiöse Zystitis Nephritis
Selten Nicht-infektiöse Zystitis Nephritis Nicht-infektiöse Zystitisg
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue, Pyrexie, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem) Fatigue, Pyrexie, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem) Fatigue, Pyrexie, Ödeme
Häufig Schmerzen in der Brust, Schmerzen, Schüttelfrost Schmerzen, Schmerzen in der Brust

Fortsetzung der Tabelle

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Cabozantinib
Untersuchungen
Sehr häufig Anstieg der alkalischen Phosphataseb, AST-Anstiegb, ALT-Anstiegb, Anstieg des Gesamtbilirubinsb, Kreatininanstiegb, Amylase-Anstiegb, Lipase-Anstiegb, Hyponatriämieb, Hyperkaliämieb, Hypokaliämieb, Hyperkalziämieb, Hypokalziämieb Hypokalziämieb, Anstieg der Transaminasenb, Hyponatriämieb, Amylase-Anstieg, Hypomagnesiämieb, Anstieg der alkalischen Phosphataseb, Hypokaliämieb,, Kreatininanstiegb, Lipase-Anstieg, Hyperkaliämieb, Anstieg des Gesamtbilirubinsb, Hypernatriämieb Anstieg der alkalischen Phosphataseb, ALT-Anstiegb, AST-Anstiegb, Anstieg des Gesamtbilirubinsb, Kreatininanstiegb, Amylase-Anstiegb, Lipase-Anstiegb, Hypokaliämieb, Hypomagnesiämieb, Hyponatriämieb, Hypokalziämieb, Hyperkalziämieb, Hypophosphatämieb, Hyperkaliämieb, Hypermagnesiämieb, Hypernatriämieb
Häufig Hypernatriämieb, Hypermagnesiämieb, Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons, Anstieg derGamma-Glutamyltransferase Hyperkalziämieb, Hypermagnesiämieb Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertri- glyzeridämie

Die in Tabelle 7 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können.

a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet.

b Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangs- laborwerten gekommen ist. Siehe unten „Beschreibung einzelner Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“.

c Hautausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulösen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulösepithelialen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, generalisierten Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, nodulären Ausschlag und Pemphigoid.

d Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms.

e Muskel- und Skelettschmerzen ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, interkostale Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäu- lenschmerzen.

f Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4).

g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.

h Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das Dressler-Syndrom umfasst.

i Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderen Formen auch hämolytische Anämie und autoimmune Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Eisen- mangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst.

j Thrombose ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, Arterien- thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten.

Tabelle 8: Immunvermittelte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führen oder welche eine Behandlung mit hochdosierten Corticosteroiden erfordern, abhängig vom Dosierungsregime (Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Nivolu- mab in Kombination mit Cabozantinib)
Nivolumab-Mono- therapie% Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)% Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie% Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib%
Immunvermittelte Nebenwirkung, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führt
Pneumonitis 1,5 2,5 2,4 2,5
Kolitis 1,0 6 2,5 2,5
Hepatitis 0,9 5 1,1 4,1
Nephritis und Nierenfunktionsstörung 0,3 1,2 3,3 0,6
Endokrinopathien 0,3 2,0 0,5 1,3
Haut 0,6 1,0 1,0 2,2
Hypersensibilität/ Infusionsbedingte Reaktion 0,1 0,3 2,5 0
Immunvermittelte Nebenwirkung, welche eine Behandlung mit hochdosierten Corticosteroiden erforderta,b
Pneumonitis 65 59 59 56
Kolitis 14 32 8 8
Hepatitis 20 37 8 23
Nephritis und Nierenfunktionsstörung 22 27 10 9
Endokrinopathien 6 20 6 4,2
Haut 4 8 6 8
Hypersensibilität/Infusionsbedingte Reaktion 18 16 24 0

a mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglich

b Häufigkeit basiert auf der Anzahl an Patienten, bei welchen immunvermittelte Nebenwirkungen auftraten

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab (mit oder ohne Che- motherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung 6,9 % (145/2094). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,5 % (73/2094), 1,1 % (24/2094) bzw. 0,4 % (8/2094) der

Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Span- ne: 0,1 – 56,8). Bei 119 Patienten (82,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer me- dianen Zeit von 6,1 Wochen (Span- ne: 0,3 – 149,3+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, ein- schließlich einer interstitiellen Lungenerkran- kung, 5,4 % (59/1092). Fälle mit Grad 2, bzw. Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,7 % (29/1092) bzw. 1,2 % (13/1092) bzw. 0,3 %

(3/1092) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 24,1 Wochen (Spanne: 1,6 – 96,9). Bei 40 Patienten (67,8 %) kam es zu einer Rück- bildung nach einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Spanne: 0,3+ – 121,3+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, ein- schließlich einer interstitiellen Lungenerkran- kung, 5,6 % (18/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden für 1,9 % (6/320) bzw. 1,6 % (5/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 26,9 Wochen (Span- ne: 12,3 – 74,3 Wochen). Bei 14 Patienten (77,8 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 7,5 Wochen (Span- ne: 2,1 – 60,7+ Wochen).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Mono- therapie behandelt wurden, war die Häufig- keit von Diarrhö, Kolitis oder vermehrtem Stuhlgang 15,3 % (631/4122). Der mehrheit- liche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 9,9 % (409/4122) oder Grad 2 bei 3,9 % (160/4122) angegeben. Fälle mit Grad 3 und 4 wurden bei 1,5 % (61/4122) bzw. bei < 0,1 % (1/4122) der Patienten be- richtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,9 Wochen (Spanne: 0,1 – 115,6). Bei 565 Patienten (90,5 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 2,4 Wochen (Spanne: 0,1 – 124,4+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab (mit oder ohne Che- motherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 27,7 % (580/2094). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,8 % (184/2094), 6,8 % (142/2094) bzw. 0,1 % (3/2094) der Patien- ten berichtet. Bei einem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Span- ne: 0,0 – 48,9). Bei 577 Patienten (90,8 %) kam es zu einer Rückbildung in einer me- dianen Zeit von 2,7 Wochen (Span- ne: 0,1 – 159,4+). Bei Patienten, die mit Ni- volumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipili- mumab 3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 46,7 %,

einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3

(15,8 %) und Grad 4 (0,4 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 29,8 % (325/1092). Fälle mit Grad 2, bzw. Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 9,4 % (103/1092), 4,0 % (44/1092) bzw. 0,5 %

(6/1092) der Patienten berichtet. Bei einem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Wochen (Spanne: 0,1 – 93,6). Bei 284 Patienten (87,7 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 1,6 Wochen (Spanne: 0,1 – 117,6+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis, häu- figen Darmentleerungen oder Enteritis 59,1 % (189/320). Grad 2 bzw. Grad 3, wurden bei 25,6 % (82/320) bzw. 6,3 % (20/320) der Patienten berichtet. Grad 4 wurden bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen (Spanne: 0,3 – 110,9 Wochen). Bei 143 Pa- tienten (76,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 12,9 Wochen (Spanne: 0,1 – 139,7+ Wochen).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Mono- therapie behandelt wurden, war die Häufig- keit von Anomalien bei Leberfunktionstests 7,4 % (306/4122). Der mehrheitliche Schwe- regrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 4,0 % (165/4122) oder Grad 2 bei 1,7 % (70/4122) angegeben. Fälle mit Grad 3 bzw. 4 wurden bei 1,4 % (59/4122) bzw. 0,3 % (12/4122)

der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,0 Wochen (Span- ne: 0,1 – 120,0). Bei 240 Patienten (79,5 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer me- dianen Zeit von 6,1 Wochen (Span- ne: 0,1 – 126,4+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab (mit oder ohne Che- motherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktions- tests 19,2 % (402/2094). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 4,2 % (88/2094), 7,8 % (163/2094) bzw. 1,2 %

(25/2094) der Patienten berichtet. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Mo- nate (Spanne: 0,0 – 36,6). Bei 351 Patienten (87,8 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Span- ne: 0,1 – 175,9+). Bei Patienten, die mit Ni- volumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipili- mumab 3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktions- tests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %),

Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (1,8 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leber- funktionstests 21,6 % (236/1092). Fälle mit Grad 2 bzw. Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 7,1 % (77/1092) bzw. 3,2 % (35/1092)

bzw. < 0,1 % (1/1092) der Patienten be- richtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,9 Monate (Spanne: 0,1 – 84,1). Bei 185 Patienten (79,7 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 9,1 Wochen (Spanne: 0,4 – 150,6+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leber- funktionstests 41,6 % (133/320). Grad 2,

Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) bzw. 0,6 % (2/320)

der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Span- ne: 0,1 – 107,9 Wochen). Bei 101 Patienten (75,9 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 9,6 Wochen (Span- ne: 0,1 – 89,3+ Wochen).

Immunvermittelte Nephritis und Nieren- funktionsstörung

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Mono- therapie behandelt wurden, war die Häufig- keit von Nephritis oder Nierenfunktionsstö- rung 2,7 % (112/4122). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 1,6 % (66/4122) oder Grad 2 bei 0,7 % (28/4122) angegeben. Fälle mit Grad 3 wurden bei 0,4 % (17/4122) der Patienten und Fälle mit Grad 4 bei < 0,1 % (1/4122) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,3 Wochen (Span- ne: 0,1 – 79,1). Bei 74 Patienten (69,2 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 8,0 Wochen (Spanne: 0,3 – 79,1+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab (mit oder ohne Che- motherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunkti- onsstörungen 6,1 % (128/2094). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei

2,3 % (49/2094), 1,0 % (20/2094) bzw. 0,5 %

(10/2094) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,5 Monate (Spanne: 0,0 – 34,8). Bei 97 Pa- tienten (75,8 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 6,3 Wochen (Spanne: 0,1 – 172,1+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nieren- funktionsstörungen 9,1 % (99/1092). Fälle mit Grad 2 bzw. Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,7 % (40/1092), 1,1 % (12/1092) bzw.

0,2 % (2/1092) der Patienten berichtet. Bei einem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,3 Wochen (Spanne: 0,7 – 60,7). Bei 62 Patienten (62,6 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 11,7 Wochen (Spanne: 0,1 – 135,1+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis, immunver- mittelter Nephritis, Nierenversagen, akuter Nierenschädigung, erhöhtem Kreatinin im Blut oder erhöhtem Blutharnstoff 10,0 % (32/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 3,4 % (11/320) bzw. 1,3 % (4/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,2 Wochen (Span- ne: 2,1 – 87,1 Wochen). Bei 18 Patienten (58,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 10,1 Wochen (Span- ne: 0,6 – 90,9+ Wochen).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Mono- therapie behandelt wurden, war die Häufig- keit von Schilddrüsenerkrankungen, ein- schließlich Hypothyreose oder Hyperthyreo-

se 12,5 % (516/4122). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 6,1 % (253/4122) oder Grad 2 bei 6,2 % (256/4122) angegeben. Eine Grad-3-Schild- drüsenerkrankung wurde bei 0,2 % (7/4122) der Patienten berichtet. Hypophysitis (3 von Grad 1, 5 von Grad 2, 7 von Grad 3 und 1

von Grad 4), Hypophyseninsuffizienz (5 von

Grad 2 und 1 von Grad 3), Nebennierenin- suffizienz (einschließlich sekundärer Neben- nierenrindeninsuffizienz und akuter Neben- nierenrindeninsuffizienz) (1 von Grad 1,17

von Grad 2 und 8 von Grad 3), Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose) (1 von Grad 1, 4 von Grad 2, 5 von Grad 3 und 2 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopa- thien betrug 11,1 Wochen (Span- ne: 0,1 – 126,7). Bei 278 Patienten (49,8 %) kam es zu einer Rückbildung. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung betrug 44,1 Wochen (Spanne: 0,4 – 204,4+ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab (mit oder ohne Che- motherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 22,9 % (479/2094). Schilddrüsenerkrankun- gen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,5 % (261/2094) bzw. 1,0 % (21/2094)

der Patienten berichtet. Hypophysitis (ein- schließlich lymphozytische Hypophysitis) von Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 2,0 % (42/2094) bzw. 1,6 % (33/2094) der Patien- ten berichtet. Hypophyseninsuffizienz von Grad 2 bzw. 3 trat bei 0,8 % (16/2094) bzw. 0,5 % (11/2094) der Patienten auf. Neben- niereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 2,3 % (49/2094), 1,5 % (32/2094) bzw. 0,2 %

(4/2094) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 wurde bei 0,1 % (1/2094), 0,2 % (4/2094),

< 0,1 % (1/2094) bzw. 0,1 (3/2094) der

Patienten berichtet, und diabetische Keto- azidose vom Schweregrad 4 wurde bei

< 0,1 % (2/2094) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endo- krinopathien betrug 2,1 Monate (Span- ne: 0,0 – 28,1). Bei 201 Patienten (40,7 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,3 bis 257,1+ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkran- kungen 11,7 % (128/1092). Schilddrüsen- erkrankungen mit Grad 2 wurden bei 5,5 % (60/1092) der Patienten berichtet. Hypo- physitis vom Grad 3 trat bei < 0,1 % (1/1092) der Patienten auf. Hypophyseninsuffizienz vom Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 0,3 % (3/1092) bzw. 0,3 % (3/1092) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz vom Grad 2 bzw. Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 0,7 % (8/1092) bzw. 0,2 % (2/1092) bzw. < 0,1 %

(1/1092) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus, einschließlich Typ-1-Diabetes-mel- litus und fulminanter Typ-1-Diabetes-mellitus, (1 von Grad 2, 2 von Grad 3 und 1 von Grad 4) und diabetische Ketoazidose (1 von Grad 4) wurde berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 14,3 Wochen (Spanne: 2,0 – 124,3).

Bei 56 Patienten (38,9 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Eintreten der Rückbildung betrug 0,4 bis 155,7+ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombina- tion mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankun- gen 43,1 % (138/320). Schilddrüsenerkran- kungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 23,1 % (74/320) bzw. 0,9 % (3/320) der Patienten berichtet. Hypophysitis wurde bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet, alle vom Schweregrad 2. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrinden- insuffizienz) wurde bei 4,7 % (15/320) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 2,2 % (7/320) bzw. 1,9 % (6/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 12,3 Wochen (Spanne: 2,0 – 89,7 Wochen). Bei 50 Patienten (35,2 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,9 bis 132,0+ Wochen.

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Mono- therapie behandelt wurden, war die Häufig- keit von Hautausschlag 29,5 % (1215/4122). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 22,4 % (924/4122) an- gegeben. Fälle mit Grad 2 wurden bei 5,7 % (235/4122) der Patienten und Fälle mit Grad 3 bei 1,4 % (56/4122) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,3 Wochen (Spanne: 0,1 – 121,1). Bei 779 Patienten (64,6 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 18,1 Wochen (0,1 – 192,7+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab (mit oder ohne Che- motherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hautausschlag 46,2 % (968/2094). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,1 % (296/2094), 4,6 % (97/2094) bzw. < 0,1 % (2/2094) der Patien- ten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auf- treten betrug 0,7 Monate (Spanne: 0,0 – 33,8). Bei 671 Patienten (69,6 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Spanne: 0,1 – 268,7+). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg be- handelt wurden, war die Häufigkeit von Haut- ausschlag 65,2 %, einschließlich Grad 2

(20,3 %) und Grad 3 (7,8 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hautausschlag 24,5 % (267/1092). Fälle von Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 6,4 % (70/1092) bzw. 2,5 % (27/1092) der Patienten berichtet. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 9,1 Wo- chen (Spanne: 0,1 – 97,4). Bei 166 Patienten (62,2 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 19,1 Wochen (Span- ne: 0,1 – 188,1+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hautausschlag 62,8 % (201/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 23,1 % (74/320) bzw. 10,6 % (34/320) der

Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,14 Wochen (Span- ne: 0,1 – 104,4 Wochen). Bei 137 Patienten

(68,2 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 18,1 Wochen (Span- ne: 0,1 – 130,6+ Wochen).

Seltene Fälle von SJS und TEN wurden be- obachtet, manche davon mit tödlichem Aus- gang (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Infusionsreaktionen

Bei Patienten, die mit Nivolumab-Mono- therapie behandelt wurden, war die Häufig- keit von Hypersensibilität/Infusionsreaktionen 3,9 % (160/4122), einschließlich 9 Fälle mit Grad 3 und 3 Fälle mit Grad 4.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab (mit oder ohne Che- motherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/Infusions- reaktionen 4,9 % (103/2094). Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden

bei 2,1 % (44/2094), 2,5 % (53/2094), 0,2 %

(5/2094) bzw. < 0,1 % (1/2094) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipi- limumab 1 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/Infu- sionsreaktionen 12 %.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/In- fusionsreaktionen 10,6 % (116/1092). Fälle von Grad 2, bzw. Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 6,5 % (71/1092) bzw. 1,4 % (15/1092)

bzw. 0,2 % (2/1092) der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/In- fusionsreaktionen 2,5 % (8/320), hiervon waren alle Fälle vom Schweregrad 1 oder 2. Fälle mit Grad 2 wurden bei 0,3 % (1/320) der Patienten berichtet.

Komplikationen bei allogener HSZT bei klassischem Hodgkin-Lymphom

Ein rascher Beginn der GvHD konnte bei Patienten berichtet werden, wenn vor oder nach der allogenen HSZT eine Nivolumab- Behandlung durchgeführt wurde (siehe Ab- schnitt 4.4).

Von 62 untersuchten Patienten aus zwei cHL-Studien, die eine allogene HSZT nach Abbruch der Nivolumab-Monotherapie er- halten haben, wurde bei 17/62 Patienten (27,4 %) eine akute GvHD von Grad 3 oder 4 berichtet. Hyperakute GvHD, definiert als akute GvHD, welche innerhalb von 14 Tagen nach der Stammzellinfusion auftritt, wurde bei vier Patienten berichtet (6 %). Fiebersyn- drom ohne identifizierte infektiöse Ursache, welches den Einsatz von Glucocorticoiden erforderte, wurde bei sechs Patienten (12 %) innerhalb der ersten 6 Wochen nach Trans- plantation berichtet. Vier Patienten wurden mit Steroiden behandelt und drei Patienten haben auf Steroide angesprochen. Eine ve- nöse okklusive Leberkrankheit trat bei zwei Patienten auf, von denen einer an GvHD und Multiorganversagen verstorben ist. Neun- zehn der 62 Patienten (30,6 %) starben in Folge von Komplikationen der allogenen HSZT nach Nivolumab. Die mediane Nach- beobachtungszeit der 62 Patienten ab der anschließenden allogenen HSZT betrug 38,5 Monate (Spanne: 0 – 68 Monate).

Erhöhte Leberenzyme bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei RCC In einer klinischen Studie bei zuvor unbe- handelten RCC-Patienten wurde bei der Kom- bination Nivolumab mit Cabozantinib eine höhere Häufigkeit von Grad-3- und -4-ALT-An- stieg (10,1 %) und -AST-Anstieg (8,2 %) gegen- über der Nivolumab-Monotherapie bei Patien- ten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Bei Patienten mit Grad ≥ 2 erhöhten ALT oder AST (n = 85): Die mediane Zeit bis zum Auf- treten betrug 10,1 Wochen (Span- ne: 2,0 – 106,6 Wochen), 26 % erhielten Cor- ticosteroide für eine mediane Dauer von 1,4 Wochen (Spanne: 0,9 – 75,3). Bei 91 % der Patienten kam es zu einer Rückbildung zu Grad 0 – 1 in einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Spanne: 0,4 – 108,1+ Wochen). Bei 45 Patienten mit einem ALT- oder AST- Anstieg von Grad ≥ 2, bei welchen die Be- handlung mit Nivolumab (n = 10) oder Cabo- zantinib (n = 10) als Monotherapie oder Nivo- lumab plus Cabozantinib als Kombinations- therapie (n = 18) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die OPDIVO erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl OPDIVO als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥ 2 ALT- oder AST-Anstiege auf.

Laborwertanomalien

Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Nivolumab-Monotherapie zu einer Labor- wertanomalie Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn kam, war 3,9 % für Anämie (alle Grad 3), 0,7 % für Thrombozytopenie, 0,8 % für Leukopenie, 9,6 % für Lymphozytopenie, 1,0 % für Neutro- penie, 1,9 % für Anstieg der alkalischen Phos- phatase, 2,7 % für AST-Anstieg, 2,4 % für ALT-Anstieg, 0,9 % für Anstieg des Gesamt- bilirubins, 0,7 % für Kreatininanstieg, 2,7 % für Hyperglykämie, 1,2 % für Hypoglykämie, 4,2 % für Amylase-Anstieg, 7,4 % für Lipase-Anstieg, 5,2 % für Hyponatriämie, 1,7 % für Hyperkali- ämie, 1,4 % für Hypokaliämie, 1,2 % für Hyper- kalziämie, 0,7 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 0,7 % für Hypokalzi- ämie, 0,9 % für Hypoalbuminämie und < 0,1 % für Hypernatriämie.

Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemothera- pie) zu einer Verschlechterung der Labor- werte gegenüber dem Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,9 % für Anämie, 1,5 % für Thrombozytopenie, 2,3 % für Leu- kopenie, 7,3 % für Lymphozytopenie, 3,4 % für Neutropenie, 2,9 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 7,3 % für AST-An- stieg, 8,4 % für ALT-Anstieg, 1,2 % für An- stieg des Gesamtbilirubins, 1,6 % für Krea- tininanstieg, 5,8 % für Hyperglykämie, 8,4 % für Amylase-Anstieg, 16,7 % für Lipase-An- stieg, 0,8 % für Hypokalziämie, 0,2 % für Hypernatriämie, 1,0 % für Hyperkalziämie, 1,9 % für Hyperkaliämie, 0,5 % für Hyper- magnesiämie, 3,4 % für Hypokaliämie und 9,8 % für Hyponatriämie.

Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg be- handelt wurden, kam es bei einem höheren Anteil von Patienten zu einer Verschlechte- rung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 ALT- Anstieg (15,3 %) gegenüber dem Ausgangs- wert.

Der Anteil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zu einer Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 16,3 % für An- ämie, 5,8 % für Thrombozytopenie, 11,5 % für Leukopenie, 15,4 % für Lymphozytopenie, 26,1 % für Neutropenie, 3,0 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 4,2 % für AST-An- stieg, 3,1 % für ALT-Anstieg, 2,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,4 % für Kreatinin- anstieg, 5.9 % für Amylase-Anstieg, 4.0 % für Lipase-Anstieg, 0,6 % für Hypernatriämie, 8,7 % für Hyponatriämie, 1,7 % für Hyper- kaliämie, 7,4 % für Hypokaliämie, 1,0 % für Hyperkalziämie, 2,0 % für Hypokalziämie, 1,5 % für Hypomagnesiämie, 3,1 % für Hyper- glykämie und 0,6 % für Hypoglykämie.

Der Anteil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib zu einer Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 3,5 % für Anämie (alle Grad 3), 0,3 % für Thrombozyto- penie, 0,3 % für Leukopenie, 7,5 % für Lym- phozytopenie, 3,5 % für Neutropenie, 3,2 % für Anstieg der alkalischen Phospha- tase, 8,2 % für AST-Anstieg, 10,1 % für ALT-Anstieg, 1,3 % für Anstieg des Gesamt- bilirubins, 1,3 % für Kreatininanstieg, 11,9 % für Amylase-Anstieg, 15,6 % für Li- pase-Anstieg, 3,5 % für Hyperglykämie, 0,8 % für Hypoglykämie, 2,2 % für Hypo- kalziämie, 0,3 % für Hyperkalziämie, 5,4 % für Hyperkaliämie, 4,2 % für Hypermagnesiä- mie, 1,9 % für Hypomagnesiämie, 3,2 % für Hypokaliämie, 12,3 % für Hypo- natriämie und 21,2 % für Hypophosphatämie.

Immunogenität

Von den 3529 Patienten, die mit Nivolu- mab-Monotherapie in einer Dosis von 3 mg/ kg oder 240 mg alle 2 Wochen behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen das Medikament ge- richteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 328 Patienten (9,3 %) positiv auf das Vorliegen von während der Behandlung auf- getretenen Antikörpern gegen das Medika- ment getestet. Bei 21 Patienten (0,6 %) zeigten sich neutralisierende Antikörper.

Die kombinierte Gabe mit Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Immunogenität von Nivolumab. Von den Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen das Medikament gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 7,5 % positiv auf das Vorliegen von während der Behandlung aufgetretenen Antikörpern gegen das Medikament getestet. Bei 0,5 % der Patienten zeigten sich neu- tralisierende Antikörper.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wur- den und deren Daten hinsichtlich des Auf- tretens von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrug die Inzidenz der gegen Nivolumab gerichteten Antikörper 26,0 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wo- chen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Die In-

zidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,8 % bei Nivolu- mab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/ kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Bei Patienten, die hinsichtlich des Vorhan- denseins von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, lag die Inzi- denz von Anti-Ipilimumab Antikörpern zwi- schen 6,3 und 13,7 % und die der neutrali- sierenden Antikörper gegen Ipilimumab zwischen 0 und 0,4 %.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemo- therapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Nivo- lumab gerichteten Antikörpern oder neu- tralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern 33,8 % und die Inzidenz von neutralisieren- den Antikörpern gegen Nivolumab 2,6 %. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemo- therapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Ipili- mumab gerichteten Antikörpern oder neu- tralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern 7,5 % und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 1,6 %.

Obwohl die Clearance von Nivolumab um 20 % erhöht war, wenn Anti-Nivolumab-An- tikörper detektiert wurden, ergaben pharma- kokinetische sowie Exposure-Respon- se-Analysen, dass dies nicht mit einem Wirksamkeitsverlust oder einem veränderten Toxizitätsprofil verbunden war.

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzt Daten zur Sicherheit von Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor (siehe Ab- schnitt 5.1). In der klinischen Studie CA209908 mit 151 pädiatrischen Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenen beobachtet.

Ältere Menschen

Insgesamt wurden in Bezug auf die Sicher- heit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Daten von Patienten mit SCCHN, adjuvanter Behandlung des Melanoms und adjuvanter Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gas- troösophagealen Übergangs, die 75 Jahre oder älter waren sind zu limitiert, um Schluss- folgerungen für diese Patientengruppe zie- hen zu können (siehe Abschnitt 5.1). Daten von dMMR- oder MSI-H-CRC-Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, sind limitiert (siehe Abschnitt 5.1). Daten von cHL-Patien- ten, die 65 Jahre oder älter waren, sind zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten ab 75 Jahren mit MPM, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

erhalten hatten, trat eine höhere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Neben- wirkungen auf (68 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten (54 % bzw. 28 %).

Für Patienten, die mit Nivolumab in Kombi- nation mit Cabozantinib behandelt wurden, sind Daten von RCC-Patienten, die 75 Jah- re oder älter waren, zu limitiert, um Schluss- folgerungen für diese Patientengruppe zie- hen zu können (siehe Abschnitt 5.1).

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

In der nicht-plattenepithelialen NSCLC-Stu- die (CA209057) war das Sicherheitsprofil der Patienten mit vorbestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn mit der Gesamtpopulation vergleichbar. Auf- grund des geringen Stichprobenumfangs innerhalb der Subgruppen sollten diese Er- gebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen am:

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizi- nische Arzneimittel

Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59

63225 Langen

Tel: +49 6103 77 0

Fax: +49 6103 77 1234

Website: www.pei.de

Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzei- chen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es muss unverzüglich eine adäquate symptomatische Behandlung ein- geleitet werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- plastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, PD-1/ PDL-1 (Programmed Cell Death-1-Rezeptor/ Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibi- toren, ATC-Code: L01FF01.

Wirkmechanismus

Nivolumab ist ein humaner Immunoglobu- lin-G4-(IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der an den „Programmed Death“-1-(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Re- zeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell- aktivität, der erwiesenermaßen an der Kon- trolle der T-Zellreaktionen beteiligt ist. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Nivolumab potenziert

die T-Zellreaktionen, einschließlich der Tu- morabwehrreaktion, durch Blockade der Bindung von PD-1 an die PD-L1- und PD-L2-Liganden. In genidentischen Maus- modellen führte eine Blockade der PD-1-Ak- tivität zu einer Verringerung des Tumor- wachstums.

Die Kombination einer Nivolumab (Anti-PD-1) und Ipilimumab (Anti-CTLA-4) - vermittelten Hemmung resultiert in einer verbesserten Anti-Tumor-Aktivität beim metastasierten Melanom. In genidentischen Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergistischer Tumoraktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Basierend auf dem Modelling der Dosis-Ex- position im Zusammenhang mit Wirksamkeit und Sicherheit konnten keine klinisch signi- fikanten Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen einer Nivolumab-Dosis von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen festgestellt werden. Außerdem konnten basierend auf diesen Zusammen- hängen keine klinisch signifikanten Unter- schiede zwischen einer Nivolumab-Dosis von 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen bei der adjuvanten Behand- lung des Melanoms, beim fortgeschrittenen Melanom und beim fortgeschrittenen RCC festgestellt werden.

Melanom

Behandlung des fortgeschrittenen Mela- noms

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Dacar- bazin (CA209066)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Ni- volumab zur Behandlung des fortgeschrit- tenen (nicht resezierbaren oder metastasier- ten) Melanoms wurden in einer randomisier- ten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen mit bestätigtem, behand- lungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV und mit einem Leis- tungsstatus von 0 oder 1 nach der Skala des ECOG-Performance-Status. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös ver- abreicht wurde oder für Dacarbazin (n = 208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Tu- mor-PD-L1-Status und M-Stadium (M0/M1a/ M1b versus M1c) stratifiziert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behand- lung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß der

„Response Evaluation Criteria in Solid Tu- mours“ (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und an-

schließend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete PFS und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR).

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jah- re (Spanne: 18 – 87), 59 % waren männlich und 99,5 % waren weiß. Die meisten Patien- ten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64 %) oder 1 (34 %). 61 % der Patien- ten hatten bei Studienbeginn einen Krank- heitsstatus von M1c. 74 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11 % ein Melanom der Schleimhaut; 35 % der Patien- ten hatten PD-L1-positives Melanom (≥ 5 % Tumorzellmembranexpression). 16 % der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Thera- pie erhalten; die häufigste adjuvante Behand- lung war Interferon (9 %). 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37 % der Patienten hatten zu Studien- beginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).

Die Kaplan-Meier-Kurven des OS sind in Abbildung 1 dargestellt.

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Pa- tienten-Untergruppen nachgewiesen, ein- schließlich Ausgangs-ECOG-Perfor- mance-Status, M-Stadium, Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und Aus- gangs-LDH-Werten. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die PD-L1-Expression über oder unter einer PD-L1-Tumormembranexpressionsgrenze von 5 % oder 10 % lag.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2 – 3 Monate dauern kann bis der Vorteil von Nivolumab gegen- über Chemotherapie zum Tragen kommt.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 auf Seite 20 dargestellt.

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Che- motherapie (CA209037)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Ni- volumab zur Behandlung des fortgeschrit- tenen (nicht resezierbaren oder metastasier- ten) Melanoms wurden in einer randomisier- ten, offenen Phase-III-Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachse- ne Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positi- ver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Ki- nase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurück- gebildete Übelkeit, Fatigue, Infusionsreak- tionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 405 Patienten entweder für Nivolumab (n = 272), das in einer Dosie- rung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wo- chen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Chemotherapie (n = 133)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209066)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab

210 185 150 105 45 8 0

Dacarbazin

208 177 123 82 22 3 0

–––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 50/210), Median und 95 % CI = Confidence Interval (Konfidenzin- tervall): NA

- - -  - - - Dacarbazin (Ereignisse: 96/208), Median und 95 % CI: 10,84 (9,33; 12,09)

mab-Arm hatten mehr Patienten negativ prognostische Faktoren (erhöhtes LDH und Hirnmetastasen) als im Chemotherapie-Arm.

Wirksamkeit in Abhängigkeit von BRAF-Sta- tus: Objektives Ansprechen auf Nivolumab (gemäß der Definition des koprimären Endpunkts) wurde bei Patienten mit oder ohne positiver BRAF-Mutation des Mela- noms beobachtet. Die ORR in der Unter- gruppe mit BRAF-Mutation betrug 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) für Nivolumab und

11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) für Chemotherapie. In der Untergruppe mit BRAF-Wildtyp war die ORR 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) für Ni-

volumab und 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7) für Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) für Patienten mit BRAF-Mutation und 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) für Patienten mit BRAF-Wildtyp. Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie betrugen 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) für Patienten mit

BRAF Mutation und 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11)

für Patienten mit BRAF-Wildtyp.

Wirksamkeit in Abhängigkeit von Tu- mor-PD-L1-Expression: Objektives Anspre- chen auf Nivolumab wurde unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Die Rolle dieses Biomarkers (Tu- mor-PD-L1-Expression) ist jedoch nicht ab- schließend geklärt.

randomisiert. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacar- bazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Pacli- taxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Ran- domisierung wurde nach BRAF- und Tu- mor-PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert.

Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR bei den ersten 120 Patien- ten, die mit Nivolumab behandelt wurden, beurteilt nach RECIST, Version 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungs- komitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Span- ne: 23 – 88). 64 % der Patienten waren männ- lich und 98 % weiß. Der ECOG-Perfor- mance-Status war 0 bei 61 % der Patienten und 1 bei 39 % der Patienten. Die meisten (75 %) Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 73 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom, 10 % ein Melanom der Schleimhaut. 27 % der Patienten hatten eine systemische Vorbe- handlung, 51 % 2 Vorbehandlungen und

21 %> 2 Vorbehandlungen erhalten. 22 % der Patienten hatten Tumoren, die positiv auf eine BRAF-Mutation getestet worden waren und 50 % der Patienten hatten Tumoren, die als PD-L1-positiv betrachtet wurden. 64 % der Patienten haben klinisch nicht von einer Vorbehandlung mit Ipilimumab profitiert (CR/ PR oder SD). Die Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen etwa gleich, mit Ausnahme des Anteils von Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (19 % in der Nivolu- mab-Gruppe und 13 % in der Chemothera-

piegruppe) und Patienten mit einem LDH oberhalb des Normwertes zu Studienbeginn (51 % bzw. 35 %).

Zum Zeitpunkt dieser finalen ORR-Analyse wurden die Ergebnisse von 120 mit Nivolu- mab und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, die mindestens 6 Monate nachbeobachtet worden waren. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabel- le 10 auf Seite 20 dargestellt.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2 – 3 Monate dauern kann bis der Vorteil von Nivolumab gegen- über Chemotherapie zum Tragen kommt.

Aktualisierte Analyse (24 Monate Nachver- folgung)

Die ORR unter allen randomisierten Patienten betrug in der Nivolumab-Gruppe 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) und 9,8 %

(95 % CI: 5,3; 16,1) in der Chemothera- pie-Gruppe. Die mediane Dauer des Anspre- chens war 31,9 Monate (Spanne: 1,4+ – 31,9) in der Nivolumab- und 12,8 Monate (Span- ne: 1,3+ – 13,6+) in der Chemotherapie-Grup- pe. Die PFS Hazard Ratio für Nivolumab vs. Chemotherapie war 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR und PFS wurden vom IRRC nach RECIST Version 1.1 beurteilt.

Bei der finalen OS-Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen sta- tistisch signifikanten Unterschied. Die primä- re Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (40,6 %) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten. OS kann durch Studienabbruch, Ungleichgewicht der Folgetherapien und Unterschiede bei den Charakteristika zu Be- ginn der Studie verzerrt sein. Im Nivolu-

Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expres- sion ≥ 1 % betrug die ORR 33,5 % für Nivolu- mab (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) und 13,5 %

für Chemotherapie (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expres- sion < 1 % war die vom IRRC bestimmte ORR jeweils 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) und

12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2).

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Ex- pression < 1 %.

Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Ex- pression < 1 %.

Diese Untergruppen-Analysen sollten auf- grund der kleinen Gruppengröße und des Fehlens eines signifikanten Unterschiedes im OS in der randomisierten Gesamtpopu- lation mit Vorsicht interpretiert werden.

Offene Dosiseskalationsstudie der Phase I (MDX1106-03)

Sicherheit und Verträglichkeit von Nivolumab wurden in einer offenen Dosiseskalations- studie der Phase I bei verschiedenen Tumor- arten (einschließlich malignes Melanom) unter- sucht. Von den 306 vorbehandelten Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 107 ein Melanom und erhielten maximal 2 Jahre lang Nivolumab in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg oder 10 mg/kg. In dieser Patientengruppe wurde bei 33 Patienten (31 %) über ein ob- jektives Ansprechen mit einer medianen An- sprechdauer von 22,9 Monaten berichtet

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse (CA209066) Nivolumab (n = 210) Dacarbazin (n = 208)

(95 % CI: 17,0; NR). Das mediane PFS betrug 3,7 Monate (95 % CI: 1,9; 9,3). Das mediane

OS war 17,3 Monate (95 % CI: 12,5; 37,8)

GesamtüberlebenEreignisse 50 (23,8 %) 96 (46,2 %)
Hazard-Ratio 99,79 % CI95 % CIp-Wert 0,42(0,25; 0,73)(0,30; 0,60)< 0,0001
Median (95 % CI) Rate (95 % CI)Nach 6 Monaten Nicht erreicht84,1 (78,3; 88,5) 10,8 (9,33; 12,09)71,8 (64,9; 77,6)
Nach 12 Monaten 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9)
Progressionsfreies ÜberlebenEreignisse 108 (51,4 %) 163 (78,4 %)
Hazard-Ratio 95 % CIp-Wert 0,43(0,34; 0,56)< 0,0001

und die berechneten OS-Raten waren 42 % (95 % CI: 32; 51) nach 3 Jahren,

35 % (95 % CI: 26; 44) nach 4 Jahren und

34 % (95 % CI: 25; 43) nach 5 Jahren (Mini- mum 45 Monate Nachverfolgung).

Einarmige Phase-II-Studie (CA209172)

Die Studie CA209172 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit Stadium-III- (nicht-resezier- barem) oder Stadium-IV- metastasiertem Melanom nach einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CTLA-4-Antikör- per. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und der sekundäre Endpunkt war Wirksam- keit. Von den 1008 behandelten Patienten hatten 103 (10 %) ein okuläres/uveales

Melanom, 66 (7 %) einen ECOG-Perfor-

mance-Status von 2, 165 (16 %) asympto- matische behandelte oder unbehandelte

Median (95 % CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6)

Nach 12 Monaten 41,8 (34,0; 49,3) NA

Objektives Ansprechen 84 (40,0 %) 29 (13,9 %)

(95 % CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4)

Odds Ratio (95 % CI) 4,06 (2,52; 6,54)

p-Wert < 0,0001

ZNS-Metastasen, 13 (1,3 %) behandelte

leptomeningeale Metastasen, 25 (2 %) eine

Autoimmunerkrankung und 84 (8 %)

Grad 3 – 4 immunvermittelte Nebenwirkun- gen unter vorheriger Anti-CTLA-4-Therapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirksamkeitsergeb- nisse, basierend auf den vom Prüfarzt be- werteten Ansprechraten, in Woche 12 sind

Vollständiges Ansprechen 16 (7,6 %) 2 (1,0 %) in Tabelle 11 auf Seite 21 dargestellt.
(Complete Response = CR)Teilweises Ansprechen 68 (32,4 %) 27 (13,0 %) Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivo- lumab in Kombination mit Ipilimumab oder
(Partial Response = PR) Nivolumab als Monotherapie im Vergleich
Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 35 (16,7 %) 46 (22,1 %) gegen Ipilimumab als Monotherapie(CA209067)
Monate (Spanne) Nicht erreicht (0+ – 12,5+) 6,0 (1,1 – 10,0+) 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipili-
Mediane Zeit bis zum Ansprechen mumab-Monotherapie 3 mg/kg zur Behand-lung des fortgeschrittenen (nicht resezier-
Monate (Spanne) 2,1 (1,2 – 7,6) 2,1 (1,8 – 3,6) baren oder metastasierten) Melanoms
Mediane Ansprechdauer

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Tabelle 10: Bestes Gesamtansprechen, Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des An- sprechens (CA209037)

wurden in einer randomisierten, doppel- blinden Phase-III-Studie (CA209067) unter- sucht. Die Unterschiede zwischen den beiden Nivolumab-enthaltenden Gruppen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten mit bestätig-

Bestätigtes objektives Ansprechen (IRRC)(95 % CI) 38 (31,7 %)(23,5; 40,8) 5 (10,6 %)(3,5; 23,1)
Vollständiges Ansprechen (Complete response = CR) 4 (3,3 %) 0
Teilweises Ansprechen (Partial response = PR) 34 (28,3 %) 5 (10,6 %)
Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 28 (23,3 %) 16 (34,0 %)
Mediane Ansprechdauer Nivolumab (n = 120) Chemotherapie (n = 47)

tem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status 0 oder 1 haben und durften keine systemi- schen Vortherapien zur Behandlung des Melanoms im Stadium III oder IV erhalten haben. Adjuvante oder neoadjuvante Vor- therapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Wochen vor Einschluss in die Studie abge- schlossen worden war. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomenin- gealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder

Monate (Spanne) Nicht erreicht 3,6 (Nicht vorhanden)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,1 (1,6 – 7,4) 3,5 (2,1 – 6,1)

für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kom- binationsarm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht über 60 Minuten und Ipilimumab in einer Dosie- rung von 3 mg/kg Körpergewicht über

sierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Gesamt- Okuläres/ ECOG ZNS- Autoimmun- Grad 3 – 4
Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Arm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg anzahlN 161/588 uveales Melanom4/61 PS 24/20 Metastasen20/73 erkrankungen3/16 irAEs unter Anti-CTLA-413/46

90 Minuten jeweils als intravenös verabreich- te Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von Nivolumab in einer Do-

Tabelle 11: Ansprechrate in Woche 12 – Alle Patienten und Subgruppen mit auswert- barem Ansprechen (CA209172)

Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipilimumab in einer

(%)a

(27,4)

(6,6)

(20,0)

(27,4)

(18,8)

(28,3)

Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infu- sion alle 3 Wochen für 4 Gaben und an- schließend Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde mittels PD-L1-Ex- pressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber

≤ 5 % Expression auf der Tumorzellmem- bran), BRAF-Status und M-Stadium gemäß der Einstufung des American Joint Com- mittee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurtei- lungen wurden zum ersten Mal 12 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirk- samkeitskriterien waren das progressions- freie Überleben (Progression-Free Survi- val = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeits- kriterien waren die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens.

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich verteilt. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 18 – 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der ECOG-Performance-Status war 0 bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der Patienten hatten einen Krankheits- status von IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von M1c bei Studien- beginn. 22 % der Patienten hatten eine ad- juvante Vortherapie erhalten, 32 % der Pa- tienten hatten ein BRAF-Mutations-positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression in der Tumorzellmem- bran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN). Bei den Patien- ten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Ex- pression war die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Behandlungsgruppen aus- geglichen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde mittels PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-As-

a Das Ansprechen wurde nach RECIST 1.1 für 588/1008 (58,3 %) Patienten ausgewertet, die bis Woche 12 behandelt wurden und einen Follow-up Scan in Woche 12 erhielten.

Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab
314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -
Nivolumab
316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -
Ipilimumab
315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:189/314), Median und 95 % CI: 11,50 (8,90; 20,04) PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 49 % (44; 55), PFS-Rate nach 60 Monaten und

95 % CI: 36 % (32; 42), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 33 % (27; 39)

–––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 208/316), Median und 95 % CI: 6,93 (5,13; 10,18)

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 42 % (36; 47), PFS-Rate nach 60 Monaten und

95 % CI: 29 % (24; 35), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 27 % (22; 33)

- - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 261/315), Median und 95 % CI: 2,86 (2,79; 3,09)

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 18 % (14; 23), PFS-Rate nach 60 Monaten und

95 % CI: 8 % (5; 12), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 7 % (4; 11)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,53 (0,44; 0,64);

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,79 (0,65; 0,97)

say ermittelt.

In der primären Analyse (minimale Nach- beobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS 6,9 Monate in der Nivolumab- Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der Ipilimumab-in- Kombination-mit-Nivolumab-Gruppe ver- glichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab- Gruppe (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31; 0,57;

p < 0,0001).

Die PFS-Ergebnisse aus einer deskriptiven Analyse (mit einer minimalen Nachbeob- achtungszeit von 90 Monaten) sind in Ab- bildung 2 dargestellt (gesamte randomisierte Population), Abbildung 3 auf Seite 22 zeigt einen Tumor-PD-L1-5-%-Cut-off und Abbil-

dung 4 auf Seite 23 einen Tu- mor-PD-L1-1-%-Cut-off.

Die finale (primäre) OS-Analyse wurde durch- geführt, nachdem alle Patienten eine mini- male Nachbeobachtungszeit von 28 Mona- ten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS in der Nivolumab-Gruppe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-Wert: < 0,0001). Das

mediane OS wurde in der Patientengruppe, die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelt wurde, nicht erreicht. Im Vergleich zur Ipilimumab-Gruppe beträgt die HR = 0,55 (98 % CI: 0,42; 0,72;

p-Wert < 0,0001).

Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen de- skriptiven Analyse nach einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichen primären Analyse. Die OS-Er- gebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 5 auf Seite 24 (alle ran- domisierten Populationen), Abbildung 6 auf Seite 25 und Abbildung 7 auf Seite 26 (Tumor-PD-L1-5-%-und-1-%-Cut-off) dar- gestellt.

Die OS-Analyse war nicht darauf ausgerich- tet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen. Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 49,1 % der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 66,3 % der Ipilimumab-Patienten. Anschlie- ßende Immuntherapien (einschließlich An- ti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper

Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067) PD-L1-Expression< 5 %

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab

208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -

Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

  • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:127/210), Median und 95 % CI: 11,17 (7,98; 17,51) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 139/208), Median und 95 % CI: 5,39 (2,96; 7,13)

  • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 171/202), Median und 95 % CI: 2,79 (2,76; 3,02)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,54 (0,43; 0,68)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,77 (0,61; 0,98)

    PD-L1-Expression ≥ 5 %

    Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

    68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

    Nivolumab

    80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -

    Ipilimumab

    75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

  • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 36/68), Median und 95 % CI: 22,11 (9,72; 82,07) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 48/80), Median und 95 % CI: 22,34 (9,46; 39,13)

  • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 60/75), Median und 95 % CI: 3,94 (2,79; 4,21)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,43 (0,29; 0,64)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,89 (0,58; 1,35)

    oder andere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 % der Nivolumab-Mo- notherapie-Patienten und 48,3 % der Ipili- mumab-Patienten.

    Minimale Nachbeobachtungszeit für die ORR-Analyse waren 90 Monate. Das An- sprechen ist in Tabelle 12 auf Seite 27 zusammengefasst.

    Patienten in beiden Nivolumab-Armen zeig- ten einen signifikanten Nutzen bzgl. PFS und OS und ein größeres ORR verglichen mit Ipilimumab Monotherapie. Die Resultate be- züglich des progressionsfreien Überlebens nach 18 Monaten, Nachbeobachtung und ORR- und OS-Ergebnisse nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit waren in den ver- schiedenen Patienten-Subgruppen konstant, so bei Patienten mit unterschiedlichem ECOG-Status, BRAF-Mutationsstatus, M-Stadium, Alter, Hirnmetastasen in der Anamnese und LDH-Ausgangsspiegel. Diese Beobachtungen wurden auch mit den OS-Ergebnissen nach einer minimalen Nach- beobachtungszeit von 90 Monaten beibe- halten.

    Bei den 131 Patienten, die die Kombinations- therapie aufgrund von Nebenwirkungen nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit abge- brochen haben, war die Ansprechrate 71 % (93/131). Von diesen 71 % erreichten 20 % (26/131) der Patienten ein vollständiges An- sprechen. Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht.

    Patienten in beiden Nivolumab-Armen hatten ein größeres objektives Ansprechen als Patienten im Ipilimumab-Arm, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus. Nach 90 Mo- naten Nachbeobachtungszeit war das ob- jektive Ansprechen für die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab über alle Tu- mor-PD-L1-Expressionsgruppen größer als für die Nivolumab-Monotherapie (siehe Ta- belle 12 auf Seite 27), wobei die beste Gesamtansprechrate für das vollständige Ansprechen mit einer verbesserten Überle- bensrate korrelierte.

    Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expressions- status ≥ 5 % 78,19 Monate im Kombina- tions-Arm (Spanne: 18,07 – N. A.) und 77,21 Monate im Nivolumab-Monothera- pie-Arm (Spanne: 26,25 – N. A.). Sie betrug 31,28 Monate (Spanne: 6,08 – N. A.) im Ipi- limumab-Arm. Bei einer Tumor-PD-L1-Ex- pression < 5 % wurde die mediane An- sprechdauer im Kombinations-Arm (Span- ne: 61,93 – N. A.) nicht erreicht und betrug 90,84 Monate im Nivolumab-Monothera- pie-Arm (Spanne: 50,43 – N. A.). Sie betrug 19,25 Monate im Ipilimumab-Monothera- pie-Arm (Spanne: 5,32 – 47,44).

    Bezüglich der relevanten Endpunkte Tumor- ansprechen, PFS und OS konnte kein klarer Grenzwert zur PD-L1-Expression verlässlich definiert werden. Ergebnisse von explorato- rischen multivarianten Analysen zeigten, dass auch andere Patienten- und Tumorcharak- teristika (z. B. ECOG-Status, M-Stadium, Ausgangs-LDH, BRAF-Mutationsstatus, PD-L1-Status und Geschlecht) zum Über- lebensresultat beitragen könnten.

    Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067) PD-L1-Expression < 1 %

    Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

    123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -

    Nivolumab

    117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

    Ipilimumab

    113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

    • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:76/123), Median und 95 % CI: 11,17 (6,93; 22,18) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 85/117), Median und 95 % CI: 2,83 (2,76; 5,62)

    • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 94/113), Median und 95 % CI: 2,73 (2,66; 2,83)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,59 (0,44; 0,79)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,66 (0,48; 0,90)

      PD-L1-Expression ≥ 1 %

      Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

      155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -

      Nivolumab

      171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

      Ipilimumab

      164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

    • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:90/155), Median und 95 % CI: 16,13 (8,90; 45,08) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 102/171), Median und 95 % CI: 16,20 (8,11; 27,60)

    • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 137/164), Median und 95 % CI: 3,48 (2,83; 4,17)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,45 (0,35; 0,59)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – Hazard Ratio und 95 % CI: 0,92 (0,69; 1,22)

      Wirksamkeit bei BRAF-Status:

      BRAF[V600]-Mutation-positive und BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab randomi- siert wurden, hatten nach 90 Monaten Nach- beobachtungszeit ein medianes PFS von 16,76 Monaten (95 % CI: 8,28; 32,0) bzw.

      11,7 Monaten (95 % CI: 7,0; 19,32) während die in den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisierten Patienten ein medianes PFS von 5,62 Monaten (95 % CI: 2,79; 9,46) bzw.

      8,18 Monaten (95 % CI: 5,13; 19,55) hatten. BRAF[V600]-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zur Ipilimu- mab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein medianes PFS von 3,09 Monaten (95 % CI: 2,79; 5,19) bzw. 2,83 Monaten

      (95 % CI: 2,76; 3,06).

      Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit hatten BRAF[V600]-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab randomi- siert wurden, ein ORR von 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) bzw. 54,0 % (95 % CI:

      47,1; 60,9; n = 211) während die in den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisier- ten Patienten ein ORR von 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) bzw. 48,2 % (95 %

      CI: 41,4; 55,0; n = 218) hatten.

      BRAF[V600]-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zur Ipilimu- mab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein ORR von 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) bzw. 17,2 % (95 % CI: 12,4;

      22,9; n = 215).

      Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde für BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten das mediane OS im Kombina- tions-Arm nicht erreicht und betrug 45,5 Mo- nate im Nivolumab-Monotherapie-Arm. Das mediane OS für BRAF[V600]-Mutations-po- sitive Patienten im Ipilimumab-Monotherapie- Arm betrug 24,6 Monate. Für BRAF-Wild- typ-Patienten betrug das mediane OS 39,06 Monate im Kombinations-Arm, 34,37 Monate im Nivolumab-Monotherapie- Arm und 18,5 Monate im Ipilimumab-Mono- therapie-Arm. Die Hazard Ratios des Ge- samtüberlebens waren im Nivolu- mab-in-Kombination-mit-Ipilimumab-Arm versus Nivolumab-Monotherapie-Arm für BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) und für BRAF-Wild-

      typ-Patienten 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22).

      Randomisierte Phase-II-Studie mit Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab und Ipilimumab (CA209069)

      Die Studie CA209069 war eine randomi- sierte, doppelblinde Phase-II-Studie, in der Nivolumab mit Ipilimumab im Vergleich zu Ipilimumab allein bei 142 Patienten mit fort- geschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom evaluiert wurde. Die Einschlusskriterien dieser Studie waren denen der Studie CA209067 ähnlich und der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate bei Patien- ten mit BRAF-Wildtyp-Melanom (77 % der Patienten). Die vom Prüfarzt bewertete An- sprechrate betrug 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) im Kombinations-Arm (n = 72) versus 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) im Ipilimumab-Mo- notherapie-Arm (n = 37). Die geschätzten OS-Raten nach 2 bzw. 3 Jahren betrugen 68 % (95 % CI: 56; 78) bzw. 61 %

      Abbildung 5: Gesamtüberleben (CA209067) – Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Mo- nate

      Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

      314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -

      Nivolumab

      316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -

      Ipilimumab

      315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

  • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 162/314), Median und 95 % CI: 72,08 (38,18; N. A.) OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 73 % (68; 78), 24 Monaten: 64 % (59; 69);

    36 Monaten: 58 % (52; 63), 60 Monaten: 52 % (46; 57) und 90 Monaten: 48 % (42; 53) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 182/316), Median und 95 % CI: 36,93 Monate (28,25; 58,71)

    OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 74 % (69; 79), 24 Monaten: 59 % (53; 64),

    36 Monaten: 52 % (46; 57), 60 Monaten: 44 % (39; 50) und 90 Monaten: 42 % (36; 47)

  • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 235/315), Median und 95 % CI: 19,94 Monate (16,85; 24,61)

    OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 67 % (61; 72), 24 Monaten: 45 % (39; 50);

    36 Monaten: 34 % (29; 39), 60 Monaten: 26 % (22; 31) und 90 Monaten: 22 % (18; 27)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,53 (0,44; 0,65)

    Nivolumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,63 (0,52; 0,77)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – HR (95 % CI): 0,84 (0,68; 1,04)

    war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Ran- domisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmeta- stasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat.

    Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 55 Jahre (Spanne: 18 – 86), 58 % der Patien- ten waren männlich und 95 % waren weiß. Der ECOG-Performance-Status zu Studien- beginn war 0 (90 %) oder 1 (10 %). Die Mehr- heit der Patienten entsprach gemäß AJCC dem Krankheitsstadium III (81 %) und 19 % dem Stadium IV. 48 % der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32 % hatten Tumorgeschwüre. 42 % der Patienten waren BRAF-V600-Mutation-positiv, 45 % waren BRAF-Wildtyp und bei 13 % war der BRAF-Status unbekannt. Hinsichtlich der Tumor-PD-L1-Expression, die mit einem in dieser Studie durchgeführten Test (clinical trial assay) bestimmt wurde, hatten 34 % der Patienten eine Tumor-PD-L1-Expression von

    ≥ 5 % und 62 % eine von < 5 %. Bei Patien- ten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Ex- pression war die Verteilung der Patienten über die Behandlungsgruppen hinweg aus- geglichen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays be- stimmt.

    Bei einer präspezifizierten primären Zwi- schenanalyse (minimale Nachbeobachtungs- zeit 18 Monate) wurde eine statistisch signi- fikante Verbesserung des rezidivfreien Über- lebens (RFS) mit Nivolumab im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifizierter Lo- grank p < 0,0001) gezeigt. Bei einer ak- tualisierten deskriptiven RFS-Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wurde eine RFS-Verbesserung

    (95 % CI: 49; 71) für die Kombination (n = 73)

    und 53 % (95 % CI: 36; 68) bzw. 44 % (95 %

    CI: 28; 60) für Ipilimumab-Monotherapie

    (n = 37).

    Adjuvante Behandlung des Melanoms

    Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivo- lumab vs. Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

    Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Ni- volumab als Einzelsubstanz zur Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209238) untersucht. In die Studie wurden erwachse- ne Patienten eingeschlossen, die einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, einen Krankheitsstatus von IIIB/C oder IV gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, und ein histologisch bestätigtes Melanom hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Laut der 8. Ausgabe der AJCC-Klas- sifikation entspricht dies Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen. Der Einschluss von Patienten erfolgte un- abhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Autoimmunerkran- kung und jeder Erkrankung, die eine syste- mische Behandlung mit Corticosteroiden

    (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medika- menten erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvanter Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion von Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvanter Behandlung mit Interferon, welche ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde), vorheriger Behand- lung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA- 4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen Antikörpers oder Arzneimit- tels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Wege abzielt).

    Insgesamt wurden 906 Patienten entweder für Nivolumab (n = 453) 3 mg/kg alle 2 Wo- chen oder für Ipilimumab (n = 453) 10 mg/ kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, anschließend alle 12 Wochen beginnend ab Woche 24 für bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisie- rung wurde mittels PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber ≤ 5 %/unbe- stimmt) und Krankheitsstadium gemäß der AJCC-Klassifikation. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 2 Jahren alle 12 Wo- chen, anschließend alle 6 Monate durch- geführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium

    mit einer HR von 0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) bestätigt, das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) war nicht ausgereift. Die Wirksamkeitsergebnisse mit einer Min- destnachbeobachtungszeit von 36 Monaten (präspezifizierte finale RFS-Analyse) und 48 Monaten (präspezifizierte finale OS-Ana- lyse) sind in Tabelle 13 auf Seite 27 sowie in Abbildung 8 auf Seite 28 und Abbil- dung 9 auf Seite 29 (alle randomisierten Population) dargestellt.

    Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten, zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) für Patienten, die in den Nivolumab-Arm randomisiert waren gegenüber dem Ipilimumab-10-mg/ kg-Arm. Der RFS-Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg konsistent gezeigt, einschließlich der Tumor-PD-L1-Expression, des BRAF-Status und des Stadiums der Erkrankung. Bei einer minimalen Nachbeob- achtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 8 auf Seite 28, zeigt die Studie weiterhin einen RFS-Vorteil des Nivolu- mab-Arms gegenüber dem Ipilimumab-Arm. Der RFS-Vorteil war anhaltend über alle Untergruppen hinweg.

    Abbildung 6: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067) – Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate PD-L1-Expression < 5 %

    Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

    210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 -

    Nivolumab

    208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -

    Ipilimumab

    202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

    • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 109/210), Median und 95 % CI: 65,94 (32,72; N. A.) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 121/208), Median und 95 % CI: 35,94 Monate (23,06; 60,91)

    • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 157/202), Median und 95 % CI: 18,40 Monate (13,70; 22,51)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,51 (0,40; 0,66)

      Nivolumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,62 (0,49; 0,79)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – HR (95 % CI): 0,83 (0,64; 1,07)

      PD-L1-Expression ≥ 5 %

      Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

      68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

      Nivolumab

      80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

      Ipilimumab

      75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -
    • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 33/68), Median und 95 % CI: N. A. (39,06; N. A.) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 41/80), Median und 95 % CI: 64,28 Monate (33,64; N. A.)

    • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 51/75), Median und 95 % CI: 28,88 Monate (18,10; 44,16)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,61 (0,39; 0,94)

      Nivolumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,61 (0,41; 0,93)

      Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – HR (95 % CI): 0,99 (0,63; 1,57)

      Bei einer minimale Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 9 auf Seite 29, wurde das mediane OS in keiner Gruppe erreicht (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-Wert: 0,3148). Die

      Gesamtüberlebensdaten sind durch die Aus- wirkungen der anschließenden wirksamen Krebstherapien verzerrt. Eine anschließende systemische Therapie erhielten 33 % der Patienten im Nivolumab-Arm bzw. 42 % im Ipilimumab-Arm. Eine anschließende Immun- therapie (einschließlich Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oder eine andere Immuntherapie) erhielten 23 % der Patienten im Nivolumab-Arm bzw. 34 % im Ipilimumab- Arm.

      Die Lebensqualität (Quality of life = QoL) mit Nivolumab blieb während der Behandlung stabil und nahe bei den Ausgangswerten, wie anhand valider und verlässlicher Skalen wie der QLQ-C30 Skala der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organization for Re- search and Treatment of Cancer = EORTC) und dem EQ-5D Utility Index und der Visuel- len Analogskala (VAS) gezeigt werden konn- te.

      Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

      Erstlinientherapie des NSCLC

      Randomisierte Phase-3-Studie mit Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie vs. 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie

      Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA2099LA) untersucht. In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem nicht- plattenepithelialem oder plattenepithelialem Stadium-IV- oder rezidiviertem NSCLC (gemäß 7. Klassifikation der International Association for the Study of Lung Cancer), ECOG-Performance-Status 0 oder 1, und ohne vorherige Therapie zur Behandlung des NSCLC (einschließlich EGFR- und ALK-Inhi- bitoren) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors eingeschlossen.

      Patienten mit sensitivierenden EGFR-Muta- tionen oder ALK-Translokationen, aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen, karzino- matöser Meningitis, aktiver Autoimmuner- krankung oder mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immun- suppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie ein- geschlossen werden, wenn sich die neuro- logische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Aus- gangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Corticosteroide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquiva- lent pro Tag. Die Randomisierung wurde nach Histologie (plattenepithelial vs. nicht- plattenepithelial), Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 %) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert.

      Insgesamt wurden 719 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

      Abbildung 7: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067) – Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate PD-L1-Expression < 1 %

      Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

      123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

      Nivolumab

      117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

      Ipilimumab

      113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

  • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 66/123), Median und 95 % CI: 61,44 (26,45; N. A.) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 76/117), Median und 95 % CI: 23,46 Monate (13,01; 36,53)

  • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 87/113), Median und 95 % CI: 18,56 Monate (13,67; 23,20)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,55 (0,40; 0,76)

    Nivolumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,77 (0,57; 1,05)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – HR (95 % CI): 0,71 (0,51; 0,99)

    PD-L1-Expression ≥ 1 %

    Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

    155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

    Nivolumab

    171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -

    Ipilimumab

    164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

  • – -*- – - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 76/155), Median und 95 % CI: 82,30 (39,06; N. A.) –––––Δ ––– Nivolumab (Ereignisse: 86/171), Median und 95 % CI: 85,09 Monate (39,00; N. A.)

  • - -  - - - Ipilimumab (Ereignisse: 121/164), Median und 95 % CI: 21,49 Monate (16,85; 29,08)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,70)

    Nivolumab vs. Ipilimumab – HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,69)

    Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab – HR (95 % CI): 1,01 (0,74; 1,37)

    und platinbasierter Chemotherapie (n = 361) oder für platinbasierte Chemotherapie (n = 358) randomisiert. Patienten im Behand- lungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemothera- pie erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombina- tion mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen und platinbasier- ter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zy- klen. Patienten im Chemotherapie-Arm er- hielten platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen über 4 Zyklen; Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie konnten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed be- kommen.

    Platinbasierte Chemotherapie bestand aus Carboplatin (AUC 5 oder 6) und Pemetrexed 500 mg/m2, oder Cisplatin 75 mg/m2 und Pemetrexed 500 mg/m2 bei nicht-platten- epithelialem NSCLC, oder aus Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel 200 mg/m2 bei plat- tenepithelialem NSCLC.

    Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Be- handlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüf- arztes einen klinischen Nutzen von der Be- handlung hatte. Patienten, die die Kombina- tionstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab-Mono- therapie weiter behandelt werden. Tumor- bewertungen wurden in den ersten 12 Mo- naten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkran- kung oder bis zur Beendigung der Studien- medikation durchgeführt.

    In der Studie CA2099LA waren die Aus- gangsmerkmale in allen Gruppen etwa gleich. Das mediane Alter war 65 Jahre (Spanne: 26 – 86) mit 51 % ≥ 65 Jahre und 10 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (89 %) und männlich (70 %). Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (31 %) oder 1 (68 %), 57 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression ≥ 1 % und 37 % eine PD-L1-Expression < 1 %, 31 % hatten eine plattenepitheliale und 69 % eine nicht-plattenepitheliale Histologie, 17 % hatten Hirnmetastasen und 86 % waren früher oder derzeit Raucher. Kein Patient erhielt zuvor eine Immuntherapie.

    Das primäre Wirksamkeitskriterium der Stu- die CA2099LA war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Weitere Wirksam- keitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Re- sponse Rate = ORR) und die Dauer des An- sprechens, bestimmt von einem unabhän- gigen zentralen Komitee (Blinded Indepen- dent Central Review, BICR).

    Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspe- zifizierten Interimsanalyse nach 351 Ereig- nissen (87 % der für die finale Analyse ge- planten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, PFS und ORR für Patienten, die in den Behandlungs- arm Nivolumab in Kombination mit Ipilimu- mab und platinbasierter Chemotherapie

    Tabelle 12: Objektives Ansprechen (CA209067)
    (n = 314) (n = 316) (n = 315)
    Objektives Ansprechen 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %)
    (95 % CI)Odds Ratio (vs. Ipilimumab) (52,6; 63,8)6,35 (39,4; 50,6)3,5 (14,9; 23,8)
    Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab

    gegenüber platinbasierter Chemotherapie alleine randomisiert worden waren. Die mini- male Nachbeobachtungszeit für OS betrug 8,1 Monate.

    Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbil- dung 10 auf Seite 29 (aktualisierte OS-Analyse mit einer minimalen Nachbeob- achtungszeit von 12,7 Monaten) und Ta- belle 14 auf Seite 30 (primäre Analyse mit

    71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) 8,1 Monaten) dargestellt.Eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse wur-
    de durchgeführt, nachdem alle Patienten
    112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) eine minimale Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten erreicht hatten (siehe Abbil-
    38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %) dung 10 auf Seite 29). Zum Zeitpunkt

    (95 % CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16)

    Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR)

    Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR)

    Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD)

    Ansprechdauer

    einer minimalen Nachbeobachtungszeit von

    dieser Analyse betrug die Hazard-Ratio für OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) und die Ha-

    Mediane Zeitspanne, Monate Anteil ≥ 12 Monate

    N. A. (69,1 – N. A.)

    90,8 (45,7 – N. A.)

    19,3

    (8,8 – 47,4)

    zard-Ratio für PFS 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82).

    Systemische Folgetherapien erhielten jeweils 28,8 % und 41,1 % der Patienten im Kom-

    Ansprechdauer 68 % 73 % 44 %

    binations- bzw. im Chemotherapie-Arm. Eine

    nachfolgende Immuntherapie (einschließlich

    Anteil ≥ 24 Monate Ansprechdauer

    < 5 % 56 % (48,7; 62,5) 43 % (36; 49,8) 18 % (12,8; 23,8)
    n = 210 n = 208 n = 202
    ≥ 5 % 72 % (59,9; 82,3) 59 % (47,2; 69,6) 21 % (12,7; 32,3)
    n = 68 n = 80 n = 75
    54 % (44,4; 62,7) 36 % (27,2; 45,3) 18 % (11,2; 26,0)
    < 1 % n = 123 n = 117 n = 113
    ≥ 1 % 65 % (56,4; 72) 55 % (47,2; 62,6) 20 % (13,7; 26,4)
    n = 155 n = 171 n = 164
    ORR (95 % CI) bei Tumor- PD-L1-Expression

    58 % 63 % 30 %

    Anti-PD-L1, Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4) erhielten jeweils 3,9 % und 27,9 % der Pa- tienten im Kombinations- bzw. im Chemo- therapie-Arm.

    Deskriptive Subgruppen-Analysen der Studie CA2099LA zeigten einen OS-Vorteil für die Kombination Nivolumab mit Ipilimumab und Chemotherapie gegenüber der Chemothera- pie sowohl bei Patienten mit plattenepithe- lialer Histologie (HR (95 % CI) 0,65 (0,46; 0,93), n = 227) als auch bei Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie (HR (95 % CI) 0,72 (0,55; 0,93), n = 492).

    Tabelle 15 auf Seite 30 fasst die Wirksam- keitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach

    Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse (CA209238) Nivolumab (n = 453) Präspezifizierte finale Analyse Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453)

    Tumor-PD-L1-Expression in prädefinierten Subgruppen-Analysen zusammen.

    Es wurden insgesamt 70 NSCLC Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA2099LA eingeschlossen (37 Patienten in den Arm

    Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten

    Ereignisse 188 (41,5 %) 239 (52,8 %)

    Hazard Ratioa 0,68

    95 % CI (0,56; 0,82)

    p-Wert p < 0,0001

    Median (95 % CI) Monate NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12)

    Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten

    Ereignisse 212 (46,8 %) 253 (55,8 %)

    Hazard Ratioa 0,71

    95 % CI (0,60; 0,86)

    Median (95 % CI) Monate 52,37 (42,51; NR) 24,08 (16,56; 35,09) Rate (95 % CI)

    nach 12 Monaten 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5)

    Rate (95 % CI)

    nach 18 Monaten 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6)

    Rate (95 % CI)

    nach 24 Monaten 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8)

    Rate (95 % CI)

    nach 36 Monaten 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1)

    Rate (95 % CI)

    nach 48 Monaten 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9)

    Fortsetzung der Tabelle auf Seite 28

    Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 33 Patienten in den Chemotherapie-Arm). Eine Hazard-Ratio von 1,36 (95 % CI: 0,74; 2,52) für OS und eine

    Hazard-Ratio von 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96) für PFS wurden in dieser Subgruppe für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie vs. Chemotherapie be- obachtet. Die ORR betrug 27,0 % im Arm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 15,2 % im Chemo- therapie-Arm. Dreiundvierzig Prozent der Patienten im Alter ≥ 75 Jahre brachen die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie ab. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie sind in dieser Patien- tenpopulation limitiert.

    In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten, die nie geraucht hatten, wurde ein geringe- rer Vorteil im Gesamtüberleben für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemo- therapie verglichen mit Chemotherapie beob- achtet. Aufgrund der kleinen Anzahl an Patienten können aus diesen Daten jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezo- gen werden.

    Fortsetzung der Tabelle

    Nivolumab (n = 453) Präspezifizierte finale Analyse Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453)

    hatten. Der Einschluss von Patienten erfolg- te unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Sta- tus. Patienten mit aktiver Autoimmunerkran- kung, symptomatischer interstitieller Lungen- erkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Pa-

    Gesamtüberleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten
    Ereignisse 100 (22,1 %) 111 (24,5 %)
    Hazard Ratioa 0,87
    95,03 % CI (0,66; 1,14)
    p-Wert 0,3148
    Median (95 % CI) Monate NR NR
    Rate (95 % CI)nach 12 Monaten 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9)
    Rate (95 % CI)nach 18 Monaten 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0)
    Rate (95 % CI)nach 24 Monaten 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6)
    Rate (95 % CI)nach 36 Monaten 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0)
    Rate (95 % CI)nach 48 Monaten 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3)

    a Mit einem stratifizierten Modell für proportionale Hazards berechnet. NR = nicht erreicht (not reached)

    Abbildung 8: Rezidivfreies Überleben (CA209238)

    Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab

    453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0

    Ipilimumab

    453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

  • - - Δ - - - Nivolumab -––––– ––– Ipilimumab

    tienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen wer- den, wenn sich die neurologische Sympto- matik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zu- rückgebildet hatte und die Patienten entwe- der Corticosteroide abgesetzt hatten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag erhielten.

    Insgesamt wurden 272 Patienten entweder für Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 135), oder für Docetaxel, das zu 75 mg/m2 alle 3 Wo- chen verabreicht wurde (n = 137), randomi- siert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Behandlung nicht mehr vertra- gen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß der RECIST Version 1.1, das erste Mal 9 Wochen nach Randomisierung und anschließend alle 6 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war OS. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren die von den Prüfärzten bewertete ORR und PFS. Zusätzlich wurde die Verbesserung der Symptome und der allgemeine Gesundheits- zustand anhand des durchschnittlichen Symptombelastungsindex des „Lung Cancer Symptom Score (LCSS)“ bzw. mit der

    „EQ-5D Visual Analogue Scale (EQ-VAS)“ bewertet.

    Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 63 Jah- re (Spanne: 39 – 85), darunter 44 % ≥ 65 Jah- re und 11 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (93 %) und männlich (76 %). Bei 31 % wurde Krankheitsprogres- sion als das beste Ansprechen auf ihre letzte vorherige Behandlung berichtet und 45 % erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten Vor- behandlung. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (24 %) oder 1 (76 %).

    Die Kaplan-Meier-Kurven des OS sind in Abbildung 11 auf Seite 31 dargestellt.

    Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Pa- tientenuntergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die Patienten Tumoren hat- ten, die als PD-L1-negativ oder PD-L1-po- sitiv bestimmt worden waren (Tumormem- branexpressionsgrenze bei 1 %, 5 % oder 10 %). Die Rolle dieses Biomarkers (Tu- mor-PD-L1-Expression) konnte jedoch nicht vollständig aufgeklärt werden. In einer Nach- beobachtung von mindestens 62,6 Monaten

    Behandlung des NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

    NSCLC mit plattenepithelialer Histologie

    Randomisierte Phase-III-Studie vs. Doce- taxel (CA209017)

    Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Ni- volumab als Einzelsubstanz zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten

    NSCLC mit plattenepithelialer Histologie wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209017) untersucht. In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder nach einer Vorbehandlung mit einer platinbasierten Kombinationschemotherapie zu einer Progression kam und die einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1

    blieb der Überlebensvorteil durchweg in allen Untergruppen erhalten.

    In der Studie CA209017 wurde eine geringe Anzahl Patienten ≥ 75 Jahre eingeschlossen (11 in der Nivolumab-Gruppe und 18 in der Docetaxel-Gruppe). Nivolumab zeigt hier numerisch weniger Einfluss auf OS (HR = 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS

    (HR = 1,76; 95 % CI: 0,77; 4,05) und ORR

    Abbildung 9: Gesamtüberleben (CA209238)

    Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab

    453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0

    Ipilimumab

    453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

    • - - Δ - - - Nivolumab -––––– ––– Ipilimumab

      Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099LA)

      Anzahl Patienten unter Risiko

      Nivolumab + Ipilimumab + Chemotherapie

      361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

      Chemotherapie

      358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

      –––––Δ ––– Nivolumab + Ipilimumab + Chemotherapie (Ereignisse: 190/361), Median und 95 % CI: 15,64 (13,93; 19,98)

    • - -  - - - Chemotherapie (Ereignisse: 242/358), Median und 95 % CI: 10,91 (9,46; 12,55)

(9,1 % vs. 16,7 %). Aufgrund der geringen Anzahl können aus diesen Daten keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabel- le 16 auf Seite 31 dargestellt.

Die Häufigkeit der Verbesserung von krank- heitsbezogenen Symptomen, gemessen am LCSS, war bei der Nivolumab-Gruppe (18,5 %) und der Docetaxel-Gruppe (21,2 %) ähnlich. Der durchschnittliche EQ-VAS stieg in beiden Behandlungsgruppen mit der Zeit an, was auf einen besseren allgemeinen Ge- sundheitszustand für Patienten hindeutet, die die Behandlung beibehalten.

Einarmige Phase-II-Studie (CA209063)

Studie CA209063, eine einarmige, offene Studie, wurde bei 117 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie nach zwei oder mehr Therapielinien durch- geführt; ansonsten wurden ähnliche Ein- schlusskriterien wie in der Studie CA209017 angewendet. Nivolumab 3 mg/kg zeigte ein Gesamtansprechen von 14,5 % (95 % CI: 8,7 – 22,2 %), ein medianes OS von 8,21 Mo- naten (95 % CI: 6,05 – 10,9 Monate) und ein medianes PFS von 1,87 Monaten (95 % CI 1,77 – 3,15 Monate. Das PFS wurde anhand von RECIST Version 1.1 bestimmt. Die be- rechnete Ein-Jahres-Überlebensrate war 41 %.

Einarmige Phase-2-Studie (CA209171)

Die Studie CA209171 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit zuvor behandeltem fort- geschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie. Der primä- re Endpunkt war Sicherheit und der sekun- däre Endpunkt war Wirksamkeit. Von den 811 behandelten Patienten hatten 103 (13 %) einen ECOG-Performance-Status von 2, 686 (85 %) waren < 75 Jahre alt und 125 (15 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Es wurden bei allen behandelten Patienten keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Ge- samtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen vergleichbar. Die Wirk- samkeitsergebnisse, basierend auf den vom Prüfarzt bewerteten Gesamtansprechen, sind in Tabelle 17 auf Seite 33 dargestellt.

NSCLC mit nicht-plattenepithelialer His- tologie

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Doce- taxel (CA209057)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 3 mg/kg als Monopräparat zur Behand- lung des fortgeschrittenen oder metastati- schen NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie untersucht (CA209057). In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen es während oder nach einer Vorbehandlung mit einer platin- basierten Kombinationschemotherapie, die eine Erhaltungstherapie beinhalten konnte, zu einer Progression kam. Die Patienten waren 18 Jahre oder älter und hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Eine zusätzliche TKI-Behandlungslinie für Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation war erlaubt. Der Ein- schluss von Patienten erfolgte unabhängig

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse (CA2099LA) Nivolumab + Ipilimumab + Chemotherapie (n = 361) Gesamtüberleben Chemotherapie (n = 358)

von ihrem PD-L1-Status. Patienten mit ak- tiver Autoimmunerkrankung, symptomati- scher interstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Stu- die ausgeschlossen. Patienten mit behan- delten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die

Ereignisse 156 (43,2 %) 195 (54,5 %)

neurologische Symptomatik mindestens

Hazard-Ratio (96,71 % CI)a

0,69

(0,55; 0,87)

2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte

Log-Rank-stratifizierter p-Wertb 0,0006

und die Patienten entweder Corticosteroide abgesetzt hatten oder eine stabile oder ab-

Median (Monate)

(95 % CI)

14,1

(13,24; 16,16)

10,7

(9,46; 12,45)

nehmende Dosierung von < 10 mg Predni- son-Äquivalent pro Tag erhielten.

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 232 (64,3 %) 249 (69,6 %)

Insgesamt wurden 582 Patienten entweder für Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 292), oder

Hazard-Ratio (97,48 % CI)a

0,70

(0,57; 0,86)

für Docetaxel, das zu 75 mg/m2 alle 3 Wo- chen verabreicht wurde (n = 290), randomi- siert. Die Behandlung wurde fortgeführt,

Log-Rank-stratifizierter p-Wertc 0,0001

solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3)
Gesamtansprechene 136 (37,7 %) 90 (25,1 %)
(95 % CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0)
CMH-Test-stratifizierter p-Wertf 0,0003
Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %)
Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %)

Median (Monate)d (95 % CI)

Ansprechdauer

Median (Monate) (95 % CI)d

6,83

(5,55; 7,66)

10,02

(8,21; 13,01)

4,96

(4,27; 5,55)

5,09

(4,34; 7,00)

oder bis die Behandlung nicht mehr vertra- gen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren die von den Prüfärzten bewertete objektive An- sprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Pro- gression-Free Survival = PFS). Zusätzliche prädefinierte Subgruppen-Analysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit in Bezug auf eine Tumor-PD-L1-Expression mit den prädefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu bestimmen. Weitere Beurteilungen der PD-L1-Expression in Intervallen waren in der präspezifizierten Analyse aufgrund der kleinen Fallzahl nicht eingeschlossen.

% mit einer Dauer ≥ 6 Monateg 74 41

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,0329 verglichen.

c Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,0252 verglichen.

d Kaplan-Meier-Schätzung.

e Anteil mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen; CI basierend auf der Clopper-und-Pearson- Methode.

f Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,025 verglichen.

g Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse nach Tumor-PD-L1-Expression (CA2099LA)

Vor Studienbeginn entnommene Tumorgewe- beproben wurden systematisch vor der Ran- domisierung eingeholt, um vorgeplante Wirk- samkeitsanalysen in Abhängigkeit von der Tumor-PD-L1-Expression durchzuführen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde unter Ver- wendung des PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-As- says bestimmt.

Das mediane Alter war 62 Jahre (Bereich: 21 bis 85) mit 34 % ≥ 65 Jahre und 7 %

≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (92 %) und männlich (55 %). Der ECOG-Performance-Status zu Studienbe-

Nivolumab+Ipilimumab+Chemotherapie Chemo- therapie Nivolumab+Ipilimumab+Chemotherapie Chemo- therapie Nivolumab+Ipilimumab+Chemotherapie Chemo- therapie Nivolumab+Ipilimumab+Chemotherapie Chemo- therapie
PD-L1 < 1 % PD-L1 ≥ 1 % PD-L1 ≥ 1 % bis 49 % PD-L1 ≥ 50 %
(n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173)
OSHazard-Ratio (95 % CI)a 0,65(0,46; 0,92) 0,67(0,51; 0,89) 0,69(0,48; 0,98) 0,64(0,41; 1,02)
PFSHazard-Ratio (95 % CI)a 0,77(0,57; 1,03) 0,67(0,53; 0,85) 0,71(0,52; 0,97) 0,59(0,40; 0,86)
ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9

a Hazard-Ratio basierend auf einem nicht-stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209017)
113 86 69 52 31 15 7 0
103 68 45 30 14 7 2 0

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab 3 mg/kg

135

Docetaxel

137

–––––Δ ––– Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 86/135), Median und 95 % CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- - -  - - - Docetaxel (Ereignisse: 113/137), Median und 95 % CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse (CA209017)

ginn war 0 (31 %) oder 1 (69 %). 79 % der Patienten waren frühere/derzeitige Raucher.

Die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüber- lebens sind in Abbildung 12 auf Seite 33 dargestellt.

Die Studie zeigte bei der planmäßigen In- terimsanalyse nach 413 Ereignissen (93 % der vorgesehenen Anzahl an Ereignis- sen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüber- lebens bei den unter Nivolumab randomi- sierten Patienten verglichen mit denen unter Docetaxel. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 18 auf Seite 33 dargestellt.

Die Tumor-PD-L1-Expression war bei 79 % der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und bei 77 % der Patienten der Docetaxel-Grup- pe messbar. Der Grad der Tumor-PD-L1-Ex- pression war zwischen den beiden Behand- lungsarmen (Nivolumab vs. Docetaxel) in allen vordefinierten Tumor-PD-L1-Expressi- onsgraden von ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 %

(41 % vs. 38 %) oder ≥ 10 % (37 % vs. 35 %) ausgeglichen.

In der Nivolumab-Gruppe zeigten Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression bei allen vor- definierten Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichen mit der Doceta- xel-Gruppe. Dahingegen war das Überleben für Patienten mit niedriger oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression ähnlich im Ver- gleich zu Docetaxel. In Bezug auf das ob- jektive Ansprechen war eine höhere PD-L1-Expression mit einem höheren ob- jektiven Ansprechen verbunden. Vergleichbar

Nivolumab (n = 135) Primäre Analyse
GesamtüberlebenEreignisse 86 (63,7 %) 113 (82,5 %)
Hazard Ratio 96,85 % CIp-Wert 0,59(0,43; 0,81)0,0002
Median (95 % CI) (Monate) 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33)
Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)

Minimale Nachbeobachtungszeit: 10,6 Monate

Docetaxel (n = 137)

zur Gesamtpopulation war die mediane Dauer des Ansprechens bei Nivolumab vs. Docetaxel sowohl für Patienten ohne PD-L1-Expression erhöht (18,3 Monate vs. 5,6 Monate) als auch für Patienten mit PD-L1-Expression (16,0 Monate vs. 5,6 Mo- nate).

Tabelle 19 auf Seite 35 fasst die Ergebnis- se des objektiven Ansprechens und des Gesamtüberlebens anhand der Tu- mor-PD-L1-Expression zusammen.

Im Nivolumab-Arm verstarb eine größere Patientenanzahl (59/292; 20,2 %) innerhalb der ersten 3 Monate im Vergleich zum Do-

Bestätigtes objektives Ansprechen 27 (20,0 %) 12 (8,8 %)

(95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Odds Ratio (95 % CI) 2,64 (1,27; 5,49)

p-Wert 0,0083

Vollständiges Ansprechen(Complete Response = CR) 1 (0,7 %) 0
Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 26 (19,3 %) 12 (8,8 %)
Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 39 (28,9 %) 47 (34,3 %)
Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) Nicht erreicht (2,9 – 20,5+) 8,4 (1,4+ – 15,2+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,2 (1,6 – 11,8) 2,1 (1,8 – 9,5)

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 32

cetaxel Arm (44/290; 15,2 %). Die Ergebnis- se einer explorativen, multivariaten post-hoc-Analyse zeigten, dass mit Nivolu- mab behandelte Patienten, die prognostisch ungünstigere Faktoren und/oder einen ag- gressiven Krankheitsverlauf in Kombination mit einer niedrigen (z. B. < 50 %) oder feh- lenden PD-L1-Expression aufweisen, ein höheres Risiko haben können innerhalb der ersten 3 Monate zu versterben.

In Subgruppen-Analysen zeigte sich bei Patienten, die Nichtraucher waren oder deren Tumoren EGFR aktivierende Mutatio- nen aufwiesen, kein Überlebensvorteil im Vergleich zu Docetaxel. Aufgrund der gerin- gen Patientenanzahl können allerdings keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Fortsetzung der Tabelle

Nivolumab (n = 135) Primäre Analyse Docetaxel (n = 137)

Malignes Pleuramesotheliom Randomisierte Phase-3-Studie von Nivo- lumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie (CA209743)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu-

Minimale Nachbeobachtungszeit: 10,6 Monate

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 105 (77,8 %) 122 (89,1 %)

Hazard Ratio 0,62

95 % CI (0,47; 0,81)

p-Wert < 0,0004

Median (95 % CI) (Monate) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8)

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate

Gesamtüberlebena

Ereignisse 110 (81,4 %) 128 (93,4 %)

Hazard Ratio 0,62

95 % CI (0,47; 0,80)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)

Bestätigtes objektives Ansprechen 20,0 % 8,8 % (95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 25,2 (2,9 – 30,4) 8,4 (1,4+ – 18,0+)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 15,6 (9,7; 22,7) Alle Patienten hatten

entweder eine Progression, wurden zensiert oder konnten nicht mehr nachbeobachtet werden

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 62,6 Monate

Gesamtüberlebena

Ereignisse 118 (87,4 %) 133 (97,1 %)

Hazard Ratio 0,62

95 % CI (0,48; 0,79)

Rate (95 % CI) nach 60 Monaten 12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8)

Bestätigtes objektives Ansprechen 20,0 % 8,8 %

(95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 25,2 (2,9 – 70,6+) 7,5 (0,0+ – 18,0+)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 60 Monaten 9,4 (4,8; 15,8) Alle Patienten hatten

entweder eine Progression, wurden zensiert oder konnten nicht mehr nachbeobachtet werden

a Sechs Patienten (4 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeit- punkt auf eine Nivolumab-Behandlung gewechselt.

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung

mab 3 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurde in einer randomisierten, offenen Pha- se-3-Studie (CA209743) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und zuvor unbehandeltem malignen Pleuramesotheliom mit epitheloider oder nicht-epitheloider His- tologie, einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, und ohne palliative Radio- therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studientherapie ein. Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Status ihres Tumors eingeschlossen.

Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testis, Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmuner- krankung, Erkrankungen, die eine systemi- sche Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht operativ reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt und ohne Weiter- entwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der Stu- die ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (epitheloid vs. sarkomatoid oder gemischte Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).

Insgesamt wurden 605 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 303) oder Chemotherapie (n = 302) randomisiert. Patienten im Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhielten Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Chemotherapie für bis zu 6 Zyklen (ein Zyklus war 21 Tage). Die Chemotherapie bestand aus Cisplatin 75 mg/m2 und Pemetre- xed 500 mg/m2 oder Carboplatin 5 AUC und Pemetrexed 500 mg/m2.

Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Be- handlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüf- arztes einen klinischen Nutzen von der Be- handlung hatte. Patienten, die die Kombina- tionstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab-Mono- therapie weiter behandelt werden. Tumor- bewertungen wurden in den ersten 12 Mo- naten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkran- kung oder bis zur Beendigung der Studien- medikation durchgeführt.

In der Studie CA209743 waren die Aus- gangsmerkmale in allen Gruppen etwa gleich. Das mediane Alter war 69 Jahre (Spanne: 25 – 89) mit 72 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (85 %) und männlich (77 %). Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war

Tabelle 17: Gesamtansprechen (ORR) basierend auf den auswertbaren Patienten – Gesamtanzahl und Subgruppen (CA209171) Ergebnisse Gesamtanzahl ECOG-PS 2 < 75 Jahre ≥ 75 Jahre

0 (40 %) oder 1 (60 %), 80 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression ≥ 1 % und 20 % eine PD-L1-Expression < 1 %, 75 % hatten eine epitheloide und 25 % eine

N Ansprecher/ N auswertbara (%)

95 % CIb

66/671 (9,8)

(7,7; 12,3)

1/64 (6,1)

(0,0; 8,4)

55/568 (9,7)

(7,4; 12,4)

11/103 (10,7)

(5,5; 18,3)

nicht-epitheloide Histologie.

Das primäre Wirksamkeitskriterium der Stu- die CA209743 war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre

a beinhaltet bestätigtes und unbestätigtes Ansprechen, Scans waren nur in Woche 8/9 und Wo- che 52 obligatorisch.

b CR+PR, Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-and-Pearson-Methode

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209057)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaxel

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

–––––Δ ––– Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 190/292), Median und 95 % CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -  - - - Docetaxel (Ereignisse: 223/290), Median und 95 % CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Tabelle 18: Wirksamkeitsergebnisse (CA209057)

Wirksamkeitsendpunkte waren das progres- sionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens, von einem unab- hängigen zentralen Komitee (Blinded Inde- pendent Central Review, BICR) anhand der modifizierten RECIST-Kriterien für das Pleu- ramesotheliom. Deskriptive Analysen für diese sekundären Endpunkte sind in Ta- belle 20 auf Seite 36 dargestellt.

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspe- zifizierten Interimsanalyse nach 419 Ereig- nissen (89 % der für die finale Analyse ge- planten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patien- ten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert worden waren, gegenüber der Chemothera- pie. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 22 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbil- dung 13 auf Seite 35 und Tabelle 20 auf

Seite 36 dargestellt.

Systemische Folgetherapien erhielten jeweils 44,2 % bzw. 40,7 % der Patienten im Kom- binations- bzw. im Chemotherapie-Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und Anti-CTLA-4) erhielten jeweils 3,3 % bzw. 20,2 % der Pa- tienten im Kombinations- bzw. im Chemo- therapie-Arm.

Tabelle 21 auf Seite 36 fasst die Wirksam- keitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Histologie in präspezifizierten Subgrup- pen-Analysen zusammen.

Tabelle 22 auf Seite 37 fasst die Wirksam-

Gesamtüberleben Nivolumab (n = 292) Präspezifizierte Zwischenanalyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate

Docetaxel (n = 290)

keitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor-PD-L1-Expression zu Studienbeginn in präspezifizierten Subgruppen-Analysen zusammen.

Es wurden insgesamt 157 MPM-Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA209743

Ereignisse 190 (65,1 %) 223 (76,9 %)

Hazard Ratioa 0,73

(95,92 % CI) (0,59; 0,89)

p-Wertb 0,0015

Median (95 % CI) Monate 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Bestätigtes objektives Ansprechen 56 (19,2 %) 36 (12,4 %)

(95 % CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

eingeschlossen (78 Patienten in den Arm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 79 Patienten in den Chemothera- pie-Arm). Eine Hazard-Ratio von 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) für OS wurde in dieser Subgruppe für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie beob- achtet. Im Verhältnis zu allen Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhielten, zeigten sich für Patienten im Alter

≥ 75 Jahre höhere Raten an schwerwie-

Odds Ratio (95 % CI) 1,68 (1,07; 2,64) genden Nebenwirkungen und an Therapie-
p-WertVollständiges Ansprechen 4 (1,4 %) 0,02461 (0,3 %) abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen(siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund des explo- rativen Charakters dieser Subgruppenana-
(Complete Response = CR) lyse können jedoch keine definitiven Schluss-
Teilweises Ansprechen 52 (17,8 %) 35 (12,1 %) folgerungen gezogen werden.
(Partial Response = PR)
Stabile Erkrankung 74 (25,3 %) 122 (42,1 %)
(Stable Disease = SD)

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 34

Fortsetzung der Tabelle

Mediane Ansprechdauer Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290)

Nierenzellkarzinom

Randomisierte Phase-3-Studie von Nivo- lumab-Monotherapie vs. Everolimus (CA209025)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behand-

Monate (Spanne) 17,15 (1,8 – 22,6+) 5,55 (1,2+ – 15,2+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,10 (1,2 – 8,6) 2,61 (1,4 – 6,3)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 234 (80,1 %) 245 (84,5 %)

Hazard Ratio 0,92

95 % CI (0,77; 1,11)

p-Wert 0,3932

Median (95 % CI) (Monate) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate

Gesamtüberlebenc

Ereignisse 228 (78,1 %) 247 (85,1 %)

Hazard Ratioa 0,75

(95 % CI) (0,63; 0,91)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

Bestätigtes objektives Ansprechen 19,2 % 12,4 % (95 % CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 17,2 (1,8 – 33,7+) 5,6 (1,2+ – 16,8)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

Aktualisierte Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 62,7 Monate

Gesamtüberlebend

Ereignisse 250 (85,6 %) 279 (96,2 %)

Hazard Ratioa 0,70

(95 % CI) (0,58; 0,83)

Rate (95 % CI) nach 60 Monaten 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)

Bestätigtes objektives Ansprechen 19,5 % 12,4 % (95 % CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8) Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 17,2 (1,8 – 70,4+) 5,6 (0,0+ – 33,4)

Progressionsfreies Überleben

Rate (95 % CI) nach 60 Monaten 7,5 (4,5; 11,4) Alle Patienten hatten

entweder eine Progression, wurden zensiert oder konnten nicht mehr nachbeobachtet werden

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Der p-Wert stammt von einem nach vorheriger Erhaltungstherapie und Therapielinie stratifizierten Log-Rank-Test; die korrespondierende O’Brien-Fleming-Signifikanzgrenze liegt bei 0,0408.

c Sechzehn Patienten (6 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine Nivolumab-Behandlung gewechselt.

d Siebzehn Patienten (6 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine Nivolumab-Behandlung gewechselt.

“+” Kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

lung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzi- nom mit klarzelliger Histologie wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA209025) untersucht. Die Studie hat Pa- tienten (18 Jahre alt oder älter) eingeschlos- sen, bei denen es innerhalb oder nach 1 oder 2 vorangegangenen anti-angiogenetisch- en Therapien und nicht mehr als insgesamt 3 systemischen Vortherapien, zu einer Ver- schlechterung des Krankheitsverlaufs kam. Die Patienten mussten einen Karnofsky-Per- formance-Status (KPS) von ≥ 70 % aufwei- sen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit aktuellen Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, Pa- tienten mit vorangegangener Behandlung mit einem mTOR (mammalian target of ra- pamycin) Inhibitor, aktiver Autoimmunerkran- kung oder einer Erkrankung, die eine syste- mische Immunsuppression erfordert.

Insgesamt wurden 821 Patienten randomi- siert um entweder Nivolumab 3 mg/kg (n = 410) intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen oder Everolimus (n = 411) 10 mg täglich peroral zu erhalten. Die Behandlung wurde fortgesetzt solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder die Behand- lung nicht länger vom Patienten vertragen wurde. Die ersten Tumorbeurteilungen wur- den 8 Wochen nach der Randomisierung durchgeführt. Anschließend wurde die Beur- teilung im ersten Jahr alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Progress oder bis zum Abbrechen der Behandlung durchgeführt, je nachdem was später auftrat. Bei Patienten, die die Behandlung aus einem anderen Grund als Fortschreiten der Erkran- kung abbrechen mussten, wurde die Tumor- beurteilung nach Abbrechen der Behandlung weiter fortgeführt. Eine Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit was das Gesamtüberleben (Overall Survi- val = OS). Die sekundären Endpunkte der Wirksamkeit beinhalteten die vom Prüfer beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressi- onsfreie Überleben (Progression-Free Survi- val = PFS).

Die grundlegenden Patientenmerkmale waren zu Studienbeginn zwischen beiden Gruppen ausgeglichen. Das Durchschnitts- alter betrug 62 Jahre (Spanne: 18 – 88) mit

40 % ≥ 65 Jahre und 9 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren männlich (75 %) und kaukasisch (88 %), alle Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Risikogruppen waren vertreten, 34 % der Patienten hatten einen Ausgangs-Karnof- sky-Status (KPS) von 70 bis 80 % und 66 % der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 90 bis 100 %. Die Mehrheit der Patienten (72 %) hatte 1 Regime einer anti-angiogene-

Tabelle 19: Objektive Ansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) anhand der Tu- mor-PD-L1-Expression (CA209057) PD-L1-Expression Nivolumab Docetaxel ORR anhand der Tumor-PD-L1-Expression

Minimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate

Odds Ratio (95 % CI)
< 1 % 10/108 (9,3 %)95 % CI: 4,5; 16,4 15/101 (14,9 %)95 % CI: 8,6; 23,3 0,59 (0,22; 1,48)
≥ 1 % 38/123 (30,9 %)95 % CI: 22,9; 39,9 15/123 (12,2 %)95 % CI: 7,0; 19,3 3,22 (1,60; 6,71)
≥ 1 % bis < 10 %a 6/37 (16,2 %)95 % CI: 6,2; 32,0 5/44 (11,4 %)95 % CI: 3,8; 24,6 1,51 (0,35; 6,85)
≥ 10 % bis < 50 %a 5/20 (25,0 %)95 % CI: 8,7; 49,1 7/33 (21,2 %)95 % CI: 9,0; 38,9 1,24 (0,26; 5,48)
≥ 50 %a 27/66 (40,9 %)95 % CI: 29,0; 53,7 3/46 (6,5 %)95 % CI: 1,4; 17,9 9,92 (2,68; 54,09)
OS anhand der Tumor-PD-L1-Expression

Minimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate

tischen Vortherapie erhalten. Die mediane Zeit von der initialen Diagnose bis zur Ran- domisierung betrug 2,6 Jahre in beiden Gruppen, Nivolumab und Everolimus. Die durchschnittliche Behandlungszeit betrug bei den mit Nivolumab behandelten Patien- ten 5,5 Monate (Spanne: 0 – 29,6+ Monate)

und 3,7 Monate (Spanne: 6 Tage – 25,7+ Mo- nate) bei den mit Everolimus behandelten Patienten.

44 % der Patienten wurden mit Nivolumab über eine Progression hinaus weiterbehan- delt.

Die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüber- lebens sind in Abbildung 14 auf Seite 37 dargestellt.

Die Studie zeigte bei der planmäßigen In- terimsanalyse nach 398 Ereignissen (70 % der vorgesehenen Anzahl an Ereignis- sen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüber-

< 1 % 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24)
≥ 1 % 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82)
≥ 1 % bis < 10 %a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24)
≥ 10 % bis < 50 %a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23)
≥ 50 %a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53)
Aktualisierte AnalyseMinimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate
< 1 % 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22)
≥ 1 % 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)
Anzahl der Ereignisse (Anzahl der Patienten) Aktualisierte Analyse Unstratifiziertes Hazard Ratio (95 % CI)

lebens bei den unter Nivolumab randomi- sierten Patienten verglichen mit denen unter Everolimus (Tabelle 23 auf Seite 38 und Abbildung 14 auf Seite 37). Die Verbes- serung des Gesamtüberlebens wurde un- abhängig vom PD-L1-Expressionsgrad be- obachtet.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabel- le 23 auf Seite 38 dargestellt.

Nach Beginn der Nivolumab-Behandlung betrug die mediane Zeit bis zum Beginn des objektiven Ansprechens 3,5 Monate (Span- ne: 1,4 – 24,8 Monate). 49 Responder (47,6 %) zeigten ein anhaltendes Ansprechen über eine Dauer von 0,0 – 27,6+ Monaten.

Minimale Nachbeobachtungszeit: 62,7 Monate

< 1 % 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16)

≥ 1 % 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73)

a Post-hoc Analyse; aufgrund des geringen Stichprobenumfangs der Subgruppe sollten die Ergeb- nisse mit Vorsicht interpretiert werden, zudem war der PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay zum Zeit- punkt der Analyse nicht für die Expressionslevel 10 % oder 50 % analytisch validiert

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209743)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Chemotherapie

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

  • - -  - - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 200/303), Median und 95 % CI: 18,07 (16,82; 21,45)

  • - - + - - - Chemotherapie (Ereignisse: 219/302), Median und 95 % CI: 14,09 (12,45; 16,23)

Das Gesamtüberleben konnte mit einer Ver- besserung der krankheitsbedingten Symp- tome und nicht-krankheitsspezifischer Le- bensqualität (quality of life = QoL) im Verlauf in Verbindung gebracht werden. Diese wurden durch den Gebrauch der validierten und zuverlässigen Fragebögen des Func- tional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) und des EuroQoL EQ-5D beurteilt. Die offensichtlich aussage- kräftige Verbesserung der Symptome (MID = 2 Punkte Unterschied im FKSI-DRS- Status; p < 0,001) und Zeit zur Verbesserung (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) waren bei

Patienten im Nivolumab-Arm signifikant besser. Obwohl beide Studienarme eine ak- tive Therapie erhalten haben, sollten die QoL-Daten im Kontext eines offenen Studi- endesigns interpretiert und daher mit Vor- sicht betrachtet werden.

Phase-3b/4-Sicherheitsstudie (CA209374)

Zusätzliche Sicherheitsdaten und deskripti- ve Wirksamkeitsdaten sind aus der Studie CA209374 verfügbar. Dabei handelt es sich um eine offene Phase 3b/4 Sicherheitsstudie mit Nivolumab-Monotherapie (240 mg alle 2 Wochen) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC (n = 142), einschließlich 44 Patienten mit nicht-klarzelliger Histologie.

Bei Patienten mit nicht-klarzelliger Histologie betrugen die ORR und die mediane Dauer des Ansprechens 13,6 % bzw. 10,2 Monate nach einem minimalen Nachbeobachtungs- zeitraum von etwa 16,7 Monaten. Die klini- sche Aktivität wurde unabhängig vom

Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse (CA209743) Nivolumab + Ipilimumab (n = 303) Gesamtüberleben Chemotherapie (n = 302)

PD-L1-Expressionsstatus des Tumors beob- achtet.

Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipili- mumab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib (CA209214)

Ereignisse 200 (66 %) 219 (73 %) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu-

Hazard-Ratio (96,6 % CI)b

0,74

(0,60; 0,91)

mab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschritte- nen/metastasierten Nierenzellkarzinoms

Log-Rank-stratifizierter p-Wertc 0,002

(RCC) wurden in einer randomisierten, of-

Median (Monate)c (95 % CI)

18,1

(16,8; 21,5)

14,1

(12,5; 16,2)

fenen Phase-III-Studie (CA209214) unter- sucht. In die Studie wurden Patienten (ab

Rate (95 % CI) nach 24 Monatenc 41 % (35,1; 46,5) 27 % (21,9; 32,4)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 218 (72 %) 209 (69 %)

18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fort- geschrittenem oder metastasiertem Nieren- zellkarzinom mit klarzelliger Komponente eingeschlossen. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirksamkeit bestand aus

Hazard-Ratio (95 % CI)a

Median (Monate)c (95 % CI)

6,8

(5,6; 7,4)

1,0

(0,82; 1,21)

7,2

(6,9; 8,1)

Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil mit mindestens 1 oder mehr von 6 prognostischen Risikofaktoren nach den International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)-Kriterien (weniger als ein

Gesamtansprechen 40 % 43 %
(95 % CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5)
Vollständiges Ansprechen (CR) 1,7 % 0
Teilweises Ansprechen (PR) 38 % 43 %
Ansprechdauer
Median (Monate)c 11,0 6,7
(95 % CI) (8,1; 16,5) (5,3; 7,1)

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Der p-Wert wird mit dem für diese Interimsanalyse zugewiesenen Alpha von 0,0345 verglichen.

c Kaplan-Meier-Schätzung.

Tabelle 21: Wirksamkeitsergebnisse nach Histologie (CA209743)

Jahr seit dem Zeitpunkt der initialen Nieren- zellkarzinom-Diagnose bis zur Randomisie- rung, Karnofsky-Performance-Status < 80 %, Hämoglobin geringer als die untere Norm- grenze, korrigierter Calciumwert größer als 10 mg/dl, Anzahl der Blutplättchen größer als die obere Normgrenze und absolute An- zahl an Neutrophilen größer als die obere Normgrenze). Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status ein. Patienten mit einem Karnofsky-Perfor- mance-Status < 70 %, aktiven Gehirnmeta- stasen oder Gehirnmetastasen in der Vor- geschichte, aktiver Autoimmunerkrankung oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immun- suppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach

Epitheloid (n = 471) Nicht-epitheloid (n = 134)

IMDC-Prognostic-Score und Region stratifi- ziert.

Gesamtüberleben Nivolumab + Ipilimumab (n = 236) Chemo- therapie (n = 235) Nivolumab + Ipilimumab (n = 67) Chemo- therapie (n = 67)

Insgesamt wurden 1096 Patienten in dieser Studie randomisiert, von denen 847 Patien- ten ein RCC mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil aufwiesen und entweder für 4 Dosiszyklen alle 3 Wochen 3 mg/kg Nivo-

Ereignisse 157 164 43 55

lumab (n = 425) intravenös über 60 Minuten in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab intra-

Hazard-Ratio

(95 % CI)a

0,85

(0,68; 1,06)

0,46

(0,31; 0,70)

venös über 30 Minuten verabreicht bekamen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie

Median (Monate) (95 % CI)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten

18,73

(17,05; 21,72)

41,2

(34,7; 47,6)

16,23

(14,09; 19,15)

31,8

(25,7; 38,1)

16,89

(11,83; 25,20)

39,5

(27,5; 51,2)

8,80

(7,62; 11,76)

9,7

(3,8; 18,9)

mit 3 mg/kg alle 2 Wochen oder über 4 Wo- chen mit Sunitinib (n = 422) 50 mg täglich peroral behandelt wurden, gefolgt von einer 2-wöchigen Einnahmepause in jedem Be- handlungszyklus. Die Behandlung wurde

Progressionsfreies Überleben

Hazard-Ratio (95 % CI)a

(95 % CI) (5,49; 7,03) (7,03; 8,31) (3,84; 11,01) (5,13; 7,16)
Gesamtansprechen 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 %
(95 % CI)b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1)
Ansprechdauer 8,44 6,83 24,02 4,21
Median (Monate) (7,16; 14,59)(95 % CI)c (5,59; 7,13) (8,31; N. A.) (2,79; 7,03)

Median (Monate)

6,18

1,14

(0,92; 1,41)

7,66

8,31

0,58

(0,38; 0,90)

5,59

fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Tumorbewertung fand 12 Wochen nach Randomisierung statt und wurde im ersten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschrei- ten der Erkrankung oder dem Behandlungs- ende, je nachdem was später eintrat, wieder- holt. Eine Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten Progressi- on gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die primä-

a Hazard-Ratio mit einem unstratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

c Median berechnet mithilfe der Kaplan-Meier-Methode

ren Wirksamkeitsendpunkte waren OS, ORR und PFS bei Patienten mit intermediärem/ ungünstigem Risikoprofil, welche durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) bestimmt wurden.

Tabelle 22: Wirksamkeitsergebnisse nach Tumor-PD-L1-Expression (CA209743)

wurden mit Nivolumab mit Ipilimumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

PD-L1 < 1 % (n = 135) PD-L1 ≥ 1 % (n = 451)

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil

Gesamtüberleben Nivolumab + Ipilimumab (n = 57) Chemo- therapie (n = 78) Nivolumab + Ipilimumab (n = 232) Chemo- therapie (n = 219)

sind in Tabelle 24 auf Seite 38 dargestellt (primäre Analyse mit minimaler Nachbeob- achtungszeit von 17,5 Monaten und mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten) und in Abbildung 15 (minimale

Ereignisse 40 58 150 157

Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten). Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen de-

Hazard-Ratio (95 % CI)a

Median (Monate)

0,94

(0,62; 1,40)

17,3

16,5

0,69

(0,55; 0,87)

18,0

13,3

skriptiven Analyse, mit einer minimalen Nach- beobachtungszeit von 60 Monaten, zeigen Resultate, die mit der ursprünglichen primä-

(95 % CI)b

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten

(10,1; 24,3)

38,7

(25,9; 51,3)

(13,4; 20,5)

24,6

(15,5; 35,0)

(16,8; 21,5)

40,8

(34,3; 47,2)

(11,6; 15,4)

28,3

(22,1; 34,7)

ren Analyse übereinstimmen.

Siehe Tabelle 24 auf Seite 38 und Abbil- dung 15 auf Seite 40

Progressionsfreies Überleben

Hazard-Ratio (95 % CI)a

Median (Monate)

4,1

1,79

(1,21; 2,64)

8,3

7,0

0,81

(0,64; 1,01)

7,1

Eine deskriptive aktualisierte OS-Analyse wurde durchgeführt als alle Patienten ein minimales Follow-up von 24 Monaten er- reicht hatten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug das Hazard Ratio 0,66 (99,8 % CI

(95 % CI)b

(2,7; 5,6)

(7,0; 11,1)

(5,8; 8,5)

(6,2; 7,6)

0,48 – 0,91) mit 166/425 Ereignissen im Kombinations-Arm und 209/422 Ereignissen

Gesamtansprechen 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 %

(95 % CI)c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1)

a Hazard-Ratio mit einem unstratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Median berechnet mithilfe der Kaplan-Meier-Methode.

c Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209025)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab

410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

Everolimus

411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

–––––Δ ––– Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 183/410), Median und 95 % CI: 25,00 (21,75; N. A.)

- - -  - - - Everolimus 10 mg (Ereignisse: 215/411), Median und 95 % CI: 19,55 (17,64; 23,06)

im Sunitinib-Arm. Bei Patienten mit interme- diärem/ungünstigem Risikoprofil wurde ein Überlebensvorteil für den Nivolumab-in- Kombination-mit-Ipilimumab-Arm im Ver- gleich zum Sunitinib-Arm unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Das mediane OS bei Tumor-PD-L1-Expres- sion ≥ 1 % wurde für Nivolumab in Kombi- nation mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug im Sunitinib-Arm 19,61 Monate (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Das me-

diane OS bei Tumor-PD-L1-Expression < 1 % betrug 34,7 Monate für Nivolumab in Kom- bination mit Ipilimumab und betrug 32,2 Mo- nate im Sunitinib-Arm (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

In CA209214 wurden auch 249 Patienten mit günstigem Risikoprofil nach IMDC-Krite- rien im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm (n = 125) oder Sunitinib-Arm (n = 124) ein- geschlossen. Diese Patienten waren nicht Teil der ausgewerteten primären Population zur Untersuchung der Wirksamkeit. Patien- ten mit günstigem Risikoprofil zeigten bei minimaler Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten unter Nivolumab plus Ipilimu- mab im Vergleich zu Sunitinib eine OS- Hazard-Ratio von 1,13 (95 % CI: 0,64; 1,99, p = 0,6710). Bei einer minimalen Nachbeob- achtungszeit von 60 Monaten betrug die OS-Hazard-Ratio 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

Es liegen keine Daten zur Erstlinientherapie beim RCC mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit ausschließlich nicht-klarzelliger Histologie vor.

Der Anteil von Patienten ≥ 75 Jahre stellte 8 % der Patienten mit intermediärem/ungüns- tigem Risikoprofil in CA209214 dar. Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab zeigte in dieser Subgruppe gegenüber der Gesamt-

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Grup- pen etwa gleich verteilt. Das mediane Alter war 61 Jahre (Spanne: 21 – 85) mit

38 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73 %) und kaukasisch (87 %) und 31 % bzw. 69 % der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Die me- diane Zeit von der initialen Diagnose bis zur

Randomisierung betrug 0,4 Jahre sowohl in der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als auch in der Suniti- nib-Gruppe. Die mediane Behandlungszeit betrug 7,9 Monate (Spanne: 1 Tag – 21,4+ Mo- nate) bei Nivolumab mit Ipilimumab behandel- ten Patienten und 7,8 Monate (Span- ne: 1 Tag – 20,2+ Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten. 29 % der Patienten

population numerisch einen geringeren Effekt auf OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) bei

einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund der geringen Grö- ße dieser Subgruppe, lassen sich daraus keine eindeutigen Schlussfolgerungen zie- hen.

Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse (CA209025) Nivolumab (n = 410) Gesamtüberleben Everolimus (n = 411)

Randomisierte Phase-3-Studie mit Nivolu- mab in Kombination mit Cabozantinib vs. Sunitinib (CA2099ER)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 240 mg in Kombination mit Cabozanti-

Ereignisse 183 (45 %) 215 (52 %)

Hazard Ratio 0,73

98,52 % CI (0,57; 0,93)

p-Wert 0,0018

Median (95 % CI) 25,0 (21,7; NE) 19,6 (17,6; 23,1) Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7)

Nach 12 Monaten 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)

Objektives Ansprechen 103 (25,1 %) 22 (5,4 %)

(95 % CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0)

Odds Ratio(95 % CI) 5,98 (3,68; 9,72)

p-Wert < 0,0001

Vollständiges Ansprechen(Complete Response = CR) 4 (1,0 %) 2 (0,5 %)
Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 99 (24,1 %) 20 (4,9 %)
Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 141 (34,4 %) 227 (55,2 %)
Mediane Ansprechdauer
11,99 (0,0 – 27,6+) 11,99 (0,0+ – 22,2+)
3,5 (1,4 – 24,8) 3,7 (1,5 – 11,2)
318 (77,6 %) 322 (78,3 %)

Monate (Spanne)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse

Hazard Ratio 0,88

95 % CI (0,75; 1,03)

p-Wert 0,1135

Median (95 % CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52)

“+” Kennzeichnet eine zensierte Beobachtung. NE = nicht-abschätzbar (non-estimable)

Tabelle 24: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214)

nib 40 mg zur Erstlinientherapie des fortge- schrittenen/metastasierten RCC wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Stu- die (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit fort- geschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelliger Komponente, Karnofsky-Perfor- mance-Status (KPS) ≥ 70 % und messbarer Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1 ein- geschlossen, unabhängig von deren PD-L1- Status oder dem Risikoprofil nach IMDC- Kriterien. Patienten mit einer Autoimmuner- krankung oder mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immun- suppression erfordert, Patienten, die mit einer Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, An-

ti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Therapie vor- therapiert waren, mit einer schlecht kon- trollierten Hypertonie trotz blutdrucksenken- der Therapie, aktiven Hirnmetastasen oder unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz wa- ren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC-Prognos- tic-Score, PD-L1-Tumorexoression und Re- gion stratifiziert.

Insgesamt wurden 651 Patienten in dieser Studie randomisiert. Sie bekamen entweder Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozanti- nib 40 mg täglich peroral oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich peroral für 4 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Einnahme- pause. Die Behandlung wurde bis zur Pro- gression der Erkrankung oder nicht akzep- tabler Toxizität fortgesetzt, wobei Nivolumab bis zu 24 Monate verabreicht wurde. Eine Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten Progession gemäß RECIST Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Stu- dienmedikation tolerierte. Die erste Tumor- bewertung nach Baseline fand 12 Wochen (± 7 Tage) nach Randomisierung statt. Die

Nivolumab + Ipilimumab (n = 425) Primäre Analyse Sunitinib (n = 422)

nachfolgenden Tumorbewertungen wurden bis Woche 60 alle 6 Wochen (± 7 Tage) und dann alle 12 Wochen (± 14 Tage) bis zur

Gesamtüberleben

Minimale Nachbeobachtungszeit: 17,5 Monate

radiologischen Progression, bestätigt durch BICR, durchgeführt. Der primäre Wirksam- keitsendpunkt war PFS, bestimmt durch ein

Ereignisse 140 (33 %) 188 (45 %)

Hazard-Ratioa 0,63

99,8 % CI (0,44; 0,89)

p-Wertb, c < 0,0001

Median (95 % CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)

Nach 12 Monaten 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

Progressionsfreiers Überleben

Ereignisse 228 (53,6 %) 228 (54,0 %)

Hazard-Ratioa 0,82

99,1 % CI (0,64; 1,05)

p-Wertb,h 0,0331

Median (95 % CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 39

BICR. Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen umfassten OS und ORR als sekundäre End- punkte.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Gruppen etwa gleich verteilt. Das mediane Alter war 61 Jahre (Spanne: 28 – 90) mit

38,4 % ≥ 65 Jahre und 9,5 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73,9 %) und kaukasisch (81,9 %). Der Anteil der asiatischen Patienten belief sich auf 8 %, und 23,2 % bzw. 76,5 % der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Nach IMDC-Kriterien hatten 22,6 % der Patienten ein günstiges, 57,6 % ein intermediäres und 19,7 % ein ungünstiges Risikoprofil. Nach der PD-L1-Tumorexpres- sion hatten 72,5 % der Patienten eine PD-L1- Expression < 1 % oder unbestimmt und 24,9 % der Patienten eine PD-L1-Expressi- on ≥ 1 %. Bei 11,5 % der Patienten hatten

Fortsetzung der Tabelle

Nivolumab + Ipilimumab (n = 425) Primäre Analyse Sunitinib (n = 422)

die Tumore sarkomatoide Merkmale. Die mediane Behandlungszeit betrug 14,26 Mo- nate (Spanne: 0,2 – 27,3) bei Nivolumab mit Cabozantinib behandelten Patienten und 9,23 Monate (Spanne: 0,8 – 27,6 Monate)

Bestätigtes objektives Ansprechen (BICR)

Minimale Nachbeobachtungszeit: 17,5 Monate 177 (41,6 %) 112 (26,5 %)

bei mit Sunitinib behandelten Patienten.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, OS und ORR für

(95 % CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0)

Differenz des ORR (95 % CI)d 16,0 (9,8; 22,2)

p-Werte,f < 0,0001

Vollständiges Ansprechen (CompleteResponse = CR) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %)
Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %)
Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %)
Mediane Ansprechdauerg

Monate (Spanne) NE (1,4+ – 25,5+) 18,17 (1,3+ – 23,6+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (0,9 – 11,3) 3,0 (0,6 – 15,0)

Aktualisierte Analyse*

Minimale Nachbeobachtungszeit: 60 Monate

Gesamtüberleben

Ereignisse 242 (57 %) 282 (67 %)

Hazard Ratioa 0,68

95 % CI (0,58; 0,81)

Median (95 % CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54)
Rate (95 % CI)
Nach 24 Monaten 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1)
Nach 36 Monaten 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5)

Nach 48 Monaten 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5)

Nach 60 Monaten 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 245 (57,6 %) 253 (60,0 %)

Hazard Ratioa 0,73

95 % CI) (0,61; 0,87)

Median (95 % CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41)

Patienten, die in den Behandlungsarm Nivo-

lumab in Kombination mit Cabozantinib gegenüber Sunitinib randomisiert worden waren. Die Wirksamkeitsergebnisse aus der primären Analyse (minimale Nachbeobach- tungszeit 10,6 Monate; mediane Nachbeob- achtungszeit 18,1 Monate) sind in Tabelle 25 auf Seite 40 dargestellt.

Die primäre PFS-Analyse enthält eine Zen- sierung für neue Krebsbehandlungen (Ta- belle 25 auf Seite 40). PFS-Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebs- behandlungen waren konsistent.

Es wurde ein PFS-Vorteil, unabhängig von der IMDC-Risikokategorie, im Nivolu- mab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm gegenüber Sunitinib beobachtet. Für die Gruppe mit günstigem Risikoprofil wurde bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib das mediane PFS nicht erreicht und betrug im Sunitinib-Arm 12,81 Monate (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Für die Gruppe mit intermediärem Risikoprofil war das mediane PFS 17,71 Monate bei Nivolumab in Kom- bination mit Cabozantinib und betrug im Sunitinib-Arm 8,38 Monate (HR = 0,54;

95 % CI: 0,41; 0,73). Für die Gruppe mit ungünstigem Risikoprofil war das mediane PFS 12,29 Monate bei Nivolumab in Kom- bination mit Cabozantinib und betrug im Sunitinib-Arm 4,21 Monate (HR = 0,36;

95 % CI: 0,23; 0,58).

Ein PFS-Vorteil wurde, unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression, im Nivolu- mab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm vs Sunitinib beobachtet. Bei einer Tu- mor-PD-L1-Expression ≥ 1 % lag das me-

Bestätigtes objektives Ansprechen (BICR)

179 (42,1 %) 113 (26,8 %)

diane PFS bei 13,08 Monaten im Nivolu- mab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm

(95 % CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3)

Differenz des ORR (95 % CI)d,e 16,2 (10,0; 22,5)

und bei 4,67 Monaten im Suniti- nib-Arm (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68).

Bei einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 % lag

Vollständiges Ansprechen (CompleteResponse = CR) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %) das mediane PFS bei 19,84 Monaten im Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozanti-
Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) nib-Arm und bei 9,26 Monaten im Suniti-nib-Arm (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65).
Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %) Eine aktualisierte PFS- und OS-Analyse wurde durchgeführt als alle Patienten ein minimales
Mediane Ansprechdauerg

Monate (Spanne) NE (50,89 – NE) 19,38 (15,38 – 25,10)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (0,9 – 35,0) 3,1 (0,6 – 23,6)

a Basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazard-Modell.

b Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

c Der p-Wert wird mit alpha 0,002 verglichen um statistische Signifikanz zu erreichen.

d Nach Strata adjustierte Differenz.

e Basierend auf dem stratifizierten DerSimonian-Laird-Test.

f Der p-Wert wird mit alpha 0,001 verglichen um statistische Signifikanz zu erreichen.

g Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

h Der p-Wert wird mit alpha 0,009 verglichen um statistische Signifikanz zu erreichen. “+” bezeichnet eine zensierte Betrachtung.

NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

* Deskriptive Analyse basierend auf dem Datenschnitt 26. Februar 2021.

Follow-up von 16,0 Monaten und ein medianes

Follow-up von 23,5 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildungen 16 auf Seite 41 und 17 auf Seite 42). Die PFS-Hazard-Ratio war 0,52 (95 % CI: 0,43, 0,64). Die OS-Hazard-

Ratio war 0,66 (95 % CI: 0,50, 0,87). Aktuali- sierte Wirksamkeitsdaten (PFS und OS) in den Subgruppen entsprechend den IMDC-Risiko- kategorien und PD-L1-Expressionslevel be- stätigen die ursprünglichen Ergebnisse. Mit der aktualisierten Analyse wurde das mediane PFS für die Gruppe mit dem günstigen Risiko- profil erreicht.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behand- lung des rezidivierendem oder refraktärem

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit interme- diärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214) – Minimale Nachbeob- achtungszeit 60 Monate

Gesamtüberleben (Monate)

425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0
Sunitinib422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

–––––Δ ––– Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 242/425), Median und 95,0 % CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- - -  - - - Sunitinib (Ereignisse: 282/422), Median und 95,0 % CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Tabelle 25: Wirksamkeitsergebnisse (CA2099ER)

cHL bei Patienten nach ASCT wurde in zwei multizentrischen, offenen, einarmigen Stu- dien (CA209205 und CA209039) untersucht.

CA209205 ist eine offene, einarmige, Mul- ti-Kohorten-Phase-2-Studie von Nivolumab bei cHL. Es sind 243 Patienten eingeschlos- sen, die vorher eine ASCT erhalten haben. In Kohorte A wurden 63 Patienten einge- schlossen (26 %), die Brentuximab Vedotin naiv waren, in Kohorte B wurden 80 Patien- ten eingeschlossen (33 %), die Brentuximab Vedotin nach ASCT Versagen erhalten haben und in Kohorte C wurden 100 Patienten ein- geschlossen (41 %), die Brentuximab Vedo- tin vor und/oder nach ASCT erhalten haben. 33 Patienten (14 %) aus Kohorte C hatten Brentuximab Vedotin ausschließlich vor der ASCT erhalten. Alle Patienten haben Nivo- lumab 3 mg/kg als Monotherapie intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen erhalten. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 9 Wo- chen nach Beginn der Therapie durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung bis zum Progress oder bis zum Abbrechen der Be- handlung durchgeführt. Das primäre Wirk- samkeitskriterium war die objektive An- sprechrate (Objective Response Rate = ORR) wie von einem IRRC (Independent Radio- logic Review Committee) festgelegt. Weite- re Wirksamkeitskriterien beinhalteten die Ansprechdauer, PFS und OS.

CA209039 ist eine offene, multizentrische Phase-1b-Dosis-Eskalations- und Multido- sisstudie mit Nivolumab bei rezidivierenden/ refraktären hämatologischen Malignitäten, in welche 23 Patienten mit cHL eingeschlos- sen waren, die mit Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden. Von den

23 eingeschlossenen Patienten hatten

Progressionsfreies Überleben Nivolumab + Cabozantinib (n = 323) Sunitinib (n = 328)

15 Patienten eine vorherige Behandlung mit Brentuximab Vedotin als Salvage-Therapie nach einer autologen Stammzelltherapie (ASCT) erhalten, ähnlich der Kohorte B in

Ereignisse 144 (44,6 %) 191 (58,2 %)

Hazard-Ratioa 0,51

95 % CI (0,41; 0,64)

p-Wertb,c < 0,0001

Median (95 % CI) 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69)

Gesamtüberleben

Ereignisse 67 (20,7 %) 99 (30,2 %)

Hazard-Ratioa 0,60

98,89 % CI (0,40; 0,89)

p-Wertb,c,e 0,0010

Median (95 % CI) N. E. N. E.(22,6; N. E.)

Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

Studie CA209205. Die ersten Tumorbeur- teilungen wurden 4 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Abbruch der Behandlung durchgeführt. Die Wirksamkeits- kriterien beinhalteten die vom Prüfarzt beur- teilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR), welche retrospektiv von einem IRRC beurteilt wurde, sowie die Ansprechdauer.

Die Daten von den 80 Patienten der Kohor- te B aus der Studie CA209205 und den 15 Patienten aus der Studie CA209039, welche eine vorherige Behandlung mit Bren- tuximab Vedotin nach ASCT erhalten hatten,

Bestätigtes objektives Ansprechen (BICR)

180 (55,7 %) 89 (27,1 %)

wurden integriert. Zusätzlich sind die Daten der 100 Patienten aus Kohorte C der Studie CA209205, die Brentuximab Vedotin vor

(95 % CI)f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3)

Differenz des ORR (95 % CI)g 28,6 (21,7; 35,6)

p-Werth < 0,0001

und/oder nach ASCT erhalten haben, dar- gestellt. Die Ausgangsmerkmale der Grup- pen waren in beiden Studien und Kohorten vergleichbar (siehe Tabelle 26 auf Sei-

Vollständiges Ansprechen (Complete

Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) Stabile Erkrankung

(Stable Disease = SD)

26 (8,0 %) 15 (4,6 %)

154 (47,7 %) 74 (22,6 %)

104 (32,2 %) 138 (42,1 %)

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 41

te 42).

Die Wirksamkeit der Therapie in beiden Stu- dien wurde vom gleichen IRRC beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 27 auf Seite 43 dargestellt.

Aktualisierte Wirksamkeitsergebnisse aus den längeren Nachbeobachtungszeiträumen der Kohorte B (Minimum 68,7 Monate) und

Fortsetzung der Tabelle

Mediane Ansprechdauerd Nivolumab + Cabozantinib (n = 323) Sunitinib (n = 328)

offenen Phase-III-Studie (CA209141) unter- sucht. In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch be- stätigtem rezidivierendem oder metastasier- tem SCCHN (Mundhöhle, Rachenraum,

Monate (Spanne) 20,17 (17,31; N. E.) 11,47 (8,31; 18,43)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,83 (1,0 – 19,4) 4,17 (1,7 – 12,3)

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet. Die Hazard Ratio ist Ni- volumab und Cabozantinib gegenüber Sunitinib.

b Stratifizierter Log-Rank-Test nach IMDC Prognostic Score (0, 1 – 2, 3 – 6), PD L1-Tumorexpression (> 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) und Region (USA/Kanada/Westeuropa/Nordeuropa/Rest der Welt), eingegeben in IRT.

c Zweiseitiger p-Wert aus dem regulär stratifizierten Log-Rank-Test.

d Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

e Statistische Signifikanzgrenze p-Wert < 0,0111.

f CI basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

g Strata-berichtigter Unterschied der objektiven Ansprechrate (Nivolumab + Cabozantinib – Suniti- nib) basierend auf DerSimonian und Laird.

h Zweiseitiger p-Wert aus dem CMH-Test. NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven des Progressionsfreien Überlebens (CA2099ER)
236 201 166 145 102 56 26 5 2 0
160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Cabozantinib

323 280

Sunitinib

328 230

–––––Δ ––– Nivolumab + Cabozantinib (Ereignisse: 175/323), Median und 95,0 % CI: 16,95 (12,58; 19,38)

- - -  - - - Sunitinib (Ereignisse: 206/328), Median und 95,0 % CI: 8,31 (6,93; 9,69)

Kehlkopf) des Stadiums III/IV und nicht zu- gänglich für eine lokale kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) eingeschlossen, bei denen es während oder innerhalb von 6 Mo- naten nach Erhalt einer platinbasierten Therapie zu einer Progression kam, und die einen ECOG-Performance-Status von 0 oder

1 hatten. Die platinbasierte Vortherapie wurde in der adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierten oder metastasierten Situation gegeben. Der Einschluss von Pa- tienten erfolgte unabhängig von ihrem Tu- mor-PD-L1-Status oder ihrem humanen Papilloma-Virus (HPV)-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkran- kungen, die eine immunsuppressive Thera- pie erforderten, mit rezidivierten oder me- tastasierten Karzinomen des Nasopharynx, mit plattenepithelialen Karzinomen mit unbe- kanntem Primarius, mit Karzinomen der Speicheldrüse oder mit Karzinomen nicht-plattenepithelialer Histologie (z. B. Schleimhautmelanomen) oder aktiven Hirn- metastasen oder leptomeningealen Meta- stasen waren von der Studie ausgeschlos- sen. Patienten mit behandelten Hirnmeta- stasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symp- tomatik mindestens 2 Wochen vor Ein- schluss in die Studie auf den Ausgangsbe- fund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Corticosteroide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosie- rung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag.

Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verab- reicht alle 2 Wochen über 60 Minuten (n = 240), oder auf eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztes randomisiert. Die Be- handlung nach Wahl des Prüfarztes war entweder Cetuximab (n = 15) mit einer An- fangsdosis von 400 mg/m2 gefolgt von einer wöchentlichen Dosis von 250 mg/m2 oder Methotrexat (n = 52) in einer wöchentlichen Dosierung von 40 bis 60 mg/m2 oder Doce- taxel (n = 54) in einer wöchentlichen Dosie- rung von 30 bis 40 mg/m2. Die Randomisie- rung wurde nach Vorbehandlung mit Cetu- ximab stratifiziert. Die Behandlung wurde fortgeführt solange ein klinischer Nutzen beobachtet werden konnte oder bis die Be- handlung nicht mehr vertragen wurde. Tu- morbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1, 9 Wochen nach Randomisierung

der Kohorte C (Minimum 61,9 Monate) der Studie CA209205 sind in Tabelle 28 auf Sei- te 43 dargestellt.

B-Symptomatik als Ausgangsmerkmal zeig- te sich bei 22 % (53/243) der Patienten in Studie CA209205. Die Behandlung mit Ni- volumab zeigte ein schnelles Abklingen der B-Symptomatik bei 88,7 % (47/53) der Pa- tienten mit einer medianen Dauer von 1,9 Monaten bis zum Abklingen.

In einer Post-hoc-Analyse der 80 Patienten der Kohorte B der Studie CA209205 haben 37 Patienten nicht auf die vorherige Brentu- ximab-Vedotin-Behandlung angesprochen.

Die Behandlung dieser 37 Patienten mit Nivolumab resultierte in einer objektiven An- sprechrate (ORR) von 62,2 % (23/37). Für die 23 Patienten, die ein Ansprechen auf Nivolumab zeigten, jedoch nicht auf eine vorherige Brentuximab-Vedotin-Behandlung angesprochen haben, beträgt die mediane Ansprechdauer 25,6 Monate (10,6; 56,5).

Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Be- reichs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behand- lung des metastasierten oder rezidivierten SCCHN wurden in einer randomisierten,

und anschließend alle 6 Wochen durchge- führt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, festgestellten Progression hi- naus war für Patienten, die Nivolumab er- hielten, erlaubt, wenn der Patient nach Ein- schätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte und die Therapie vertragen wurde. Der primäre End- punkt für die Wirksamkeit war das Gesamt- überleben. Wichtige sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit waren vom Prüfarzt beur- teiltes progressionsfreies Überleben und Ansprechrate. Zusätzliche vorspezifizierte Untergruppen-Analysen wurden durchge-

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099ER)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Cabozantinib

323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib

328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

–––––Δ ––– Nivolumab + Cabozantinib (Ereignisse: 86/323), Median und 95 % CI: NE

- - -  - - - Sunitinib (Ereignisse: 116/328), Median und 95 % CI: 29,47 (28,35; NE)

Tabelle 26: Patientencharakteristische Ausgangsmerkmale in CA209205 Kohorte B, Kohorte C und CA209039

führt, um die Wirksamkeit nach Tu- mor-PD-L1-Expression bei den vordefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu untersuchen.

Tumorgewebeproben wurden systematisch vor Randomisierung gesammelt, um im Voraus geplante Wirksamkeitsanalysen nach Tumor-PD-L1-Expression durchzuführen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde mithilfe des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Tests bestimmt.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Span- ne: 28 – 83), wobei 31 % ≥ 65 Jahre und 5 %

≥ 75 Jahre waren; 83 % waren Männer und 83 % waren weiß. Der Ausgangs-ECOG-Per- formance-Status war 0 (20 %) oder 1 (78 %), 77 % waren früher oder derzeit Raucher, 90 % hatten eine Stadium-IV-Erkrankung, 66 % hatten zwei oder mehr Läsionen; 45 % hatten eine, 34 % hatten 2 und 20 % hatten 3 oder mehr Vortherapien erhalten; 25 % waren HPV-16-positiv.

Mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die auf Nivolumab randomisiert waren, im Vergleich zu Patienten, die auf Therapie nach Wahl des Prüfarztes randomisiert waren. Die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüber- leben sind in Abbildung 18 auf Seite 44 dargestellt. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 29 auf Seite 44 dargestellt.

Eine quantifizierbare Tumor-PD-L1-Expres- sion wurde bei 67 % der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und bei 82 % der Patien-

CA209205 Kohorte B und CA209039 CA209205 Kohorte Ba CA209039 CA209205 Kohorte Cb

ten in der Gruppe Therapie nach Wahl des Prüfarztes gemessen. Der Grad der Tu- mor-PD-L1-Expression war zwischen den beiden Behandlungsarmen (Nivolumab vs.

(n = 95) (n = 80) (n = 15) (n = 100) Therapie nach Wahl des Prüfarztes) in allenvordefinierten Tumor-PD-L1-Expressions-
Medianes Alter, Jahre (Spanne) 37,0 (18 – 72) 37,0 (18 – 72) 40,0 (24 – 54) 32,0 (19 – 69) graden von ≥ 1 % (55 % vs. 62 %), ≥ 5 %(34 % vs. 43 %), oder ≥ 10 % (27 % vs. 34 %)
Geschlecht 61 (64 %) M 51 (64 %) M 10 (67 %) M 56 (56 %) M ausgeglichen.
34 (36 %) W 29 (36 %) W 5 (33 %) W 44 (44 %) W In der Nivolumab-Gruppe zeigten Patienten
ECOG Status mit Tumor-PD-L1-Expression bei allen vor-
0 49 (52 %) 42 (52,5 %) 7 (47 %) 50 (50 %)
1 46 (48 %) 38 (47,5 %) 8 (53 %) 50 (50 %)
≥ 5 vorherige systemische Therapielinien 49 (52 %) 39 (49 %) 10 (67 %) 30 (30 %)
Vorherige Strahlentherapie 72 (76 %) 59 (74 %) 13 (87 %) 69 (69 %)
Vorherige ASCT
1 87 (92 %) 74 (92,5 %) 13 (87 %) 100 (100 %)
≥ 2 8 (8 %) 6 (7,5 %) 2 (13 %) 0 (0 %)
Jahre von der letzten 3,5 3,4 5,6 1,7
Transplantation bis zur ersten Dosis der Studienmedikation, Median (min. – max.) (0,2 – 19,0) (0,2 – 19,0) (0,5 – 15,0) (0,2 – 17,0)

a 18/80 (22,5 %) der Patienten in CA209205 Kohorte B zeigten B-Symptomatiken als Ausgangs- merkmal.

b 25/100 (25 %) der Patienten in CA209205 Kohorte C zeigten B-Symptomatiken als Ausgangs- merkmal.

definierten Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichen mit der Gruppe Therapie nach Wahl des Prüfarztes. Das Ausmaß der Verbesserung des Gesamtüber- lebens war konsistent für die Tu- mor-PD-L1-Expressionsgrade ≥ 1 %, ≥ 5 % oder ≥ 10 % (siehe Tabelle 30 auf Sei- te 45).

In einer explorativen post-hoc-Analyse wur- de die PD-L1-Expression auf Tumorzellen und auf Tumor-assoziierten Immunzellen (Tumor-Associated Immune Cells = TAICs) mithilfe eines nicht-validierten Tests in Bezug auf das Ausmaß des Behandlungseffektes von Nivolumab im Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht. Die Analyse zeigte, dass nicht nur die PD-L1-Ex- pression auf Tumorzellen, sondern auch die auf TAICs mit einem Nutzen der Nivolu- mab-Therapie im Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes verbunden war (siehe Tabelle 31 auf Seite 45). Aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Subgruppen und des explorativen Charakters der Analyse

Tabelle 27: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom
Anzahl (n)/ minimale Nachbeobachtungs- dauer (Monate) CA209205 Kohorte Ba und CA209039(n = 95/12,0) CA209205 Kohorte Ba(n = 80/12,0) CA209039(n = 15/12,0)
Objektives Ansprechen, n (%); (95 % CI) 63 (66 %); (56; 76) 54 (68 %); (56; 78) 9 (60 %); (32; 84)
Vollständige Remission (CR = Complete 6 (6 %); (2; 13) 6 (8 %); (3; 16) 0 (0 %); (0; 22)
Remission), n (%); (95 % CI)
Teilweise Remission (PR = Partial Remission), 57 (60 %); (49; 70) 48 (60 %); (48; 71) 9 (60 %); (32; 84)
n (%); (95 % CI)
Stabile Erkrankung (Stable Disease), n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33)
Ansprechdauer (Monate)b
Median (95 % CI) 13,1 (9,5; NE) 13,1 (8,7; NE) 12,0 (1,8; NE)
Spanne 0,0+ – 23,1+ 0,0+ – 14,2+ 1,8 – 23,1+
Mediane Zeit bis zum Ansprechen
Monate (Spanne) 2,0 (0,7 – 11,1) 2,1 (1,6 – 11,1) 0,8 (0,7 – 4,1)
Mediane Nachbeobachtungsdauer
Monate (Spanne) 15,8 (1,9 – 27,6) 15,4 (1,9 – 18,5) 21,9 (11,2 – 27,6)
Progressionsfreies Überleben
Spanne (95 % CI) nach 12 Monaten 57 (45; 68) 55 (41; 66) 69 (37; 88)

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

a Die Nachbeobachtung dauerte zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch an.

b Daten instabil aufgrund limitierter Ansprechdauer in Kohorte B infolge von Zensierung. NE = nicht-abschätzbar (non-estimable)

Tabelle 28: Aktualisierte Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierendem/ refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom von einer längeren Nachbeob- achtung der Studie CA209205

können keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Patienten, bei denen, nach Beurteilung des

CA209205 Kohorte B CA209205 Kohorte C

Prüfarztes, die primäre Lokalisation des Tumors im Bereich des Oropharynx lag,

Anzahl (n)/ minimale Nachbeobachtungs- (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)a

wurden auf HPV untersucht (bestimmt über

dauer (Monate)                                  Objektives Ansprechen, n (%); (95 % CI) 57 (71 %); (60; 81) 75 (75 %); (65; 83)

p16-Immunhistochemie [IHC]). Eine Verbes- serung des Gesamtüberlebens wurde un- abhängig vom HPV Status beobachtet

Vollständige Remission (CR = Complete

Remission), n (%); (95 % CI)

Teilweise Remission (PR = partial remission), n (%); (95 % CI)

11 (14 %); (7; 23) 21 (21 %); (14; 30)

46 (58 %); (46; 69) 54 (54 %); (44; 4)

(HPV-positiv: HR = 0,63; 95 % CI: 0,38, 1,04,

HPV-negativ: HR = 0,64; 95 % CI: 0,40; 1,03

und HPV-unbekannt: HR = 0,78; 95 % CI: 0,55, 1,10).

Stabile Erkrankung (Stable Disease), n (%) 14 (18 %) 12 (12 %) Ansprechdauer bei allen Respondern (Monate)b

Median (95 % CI) 16,6 (9,3; 25,7) 18,2 (11,6; 30,9)

Spanne 0,0+ – 71,0+ 0,0+; 59,8+

Ansprechdauer bei CR (Monate)

Median (95 % CI) 30,3 (2,4; NE) 26,4 (7,1; NE)

Spanne 0,7+ – 50,0+ 0,0+; 55,7+

Ansprechdauer bei PR (Monate)

Median (95 % CI) 10,6 (7,5; 25,3) 14,7 (9,4; 30,4)

Spanne 0,0+ – 67,9+ 0,0+; 55,9+

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,2 (1,6 – 11,1) 2,1 (0,8; 17,9)

Mediane Nachbeobachtungsdauer

Monate (Spanne) 58,5 (1,9 – 74,3) 53,5 (1,4; 70,4)

Progressionsfreies Überleben

Median (95 % CI) 14,8 (11,0; 19,8) 15,1 (11,1; 19,1)

Spanne (95 % CI) nach 12 Monaten 52 (39; 63) 53 (42; 64)

Spanne (95 % CI) nach 24 Monaten 36 (24; 48) 37 (25; 48)

Spanne (95 % CI) nach 60 Monaten 16 (6; 29) 15 (6; 28)

Gesamtüberleben

Median Nicht erreicht Nicht erreicht

Spanne (95 % CI) nach 12 Monaten 95 (87; 98) 90 (82; 94)

Spanne (95 % CI) nach 24 Monaten 87 (77; 93) 86 (77; 91)

Spanne (95 % CI) nach 60 Monaten 72 (60; 81) 67 (56; 75)

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

a Patienten der Kohorte C (n = 33), die Brentuximab Vedotin ausschließlich vor der ASCT erhalten haben, zeigten eine ORR von 73 % (95 % CI: 55; 87), eine CR von 21 % (95 % CI: 9; 39), eine PR

von 52 % (95 % CI: 34; 69). Die mediane Ansprechdauer betrug 13,5 Monate (95 % CI: 9,4; 30,9)

b Festgelegt für Patienten mit CR oder PR NE = nicht-abschätzbar (non-estimable)

Die Patienten-bezogenen Endpunkte (Pa- tient-reported Outcomes [PROs]) wurden mithilfe des EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 und des 3-stufigen EQ-5D beurteilt. Mit Nivolumab behandelte Patien- ten zeigten über einen Zeitraum von 15 Wo- chen stabile PROs, während Patienten, die mit einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes behandelt wurden, deutliche Verschlechte- rungen in Bezug auf Funktionen (z. B. phy- sische, soziale, Rollen-Funktion) und Ge- sundheitsstatus zeigten sowie eine erhöhte Symptomatik (z. B. Fatigue, Dyspnoe, Ap- petitverlust, Schmerz, sensorische Proble- me, soziale Kontaktprobleme) aufwiesen. Die PRO-Daten sollten im Kontext des of- fenen Studiendesigns gesehen und des- wegen mit Vorsicht bewertet werden.

Urothelkarzinom

Behandlung des fortgeschrittenen Urothel- karzinoms

Offene Phase 2 Studie (CA209275)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behand- lung von Patienten mit lokal fortgeschritte- nem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-2-Studie untersucht (CA209275).

In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, die einen Pro- gress während oder nach einer platinbasier-

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209141)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab

240 169 132 98 76 45 27 12 3

Wahl des Prüfarztes

121 88 51 32 22 9 4 3 0

––––– ––– Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 184/240), Median und 95 % CI: 7,72 (5,68; 8,77)

–––––▲ ––– Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Ereignisse: 105/121), Median und 95 % CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabelle 29: Wirksamkeitsergebnisse (CA209141)

ten Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung oder eine Pro- gression innerhalb von 12 Monaten nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Be- handlung mit einer platinbasierten Chemo- therapie hatten. Die Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom Tu- mor-PD-L1-Status eingeschlossen. Patien- ten mit aktiven Hirnmetastasen oder lepto- meningealen Metastasen, mit aktiver Auto- immunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie erfor- derten, waren von der Studie ausgeschlos- sen. Patienten mit Lebermetastasen, die mehr als 2 vorausgehende Chemotherapien erhalten hatten, waren ausgeschlossen.

Insgesamt waren 270 Patienten, die Nivolu- mab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen erhielten, für die Beurteilung der Wirksamkeit mit einer minimalen Be- obachtungszeit von 8,3 Monaten verfügbar. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung nicht mehr vertra- gen wurde. Die erste Beurteilung des Tumors wurde 8 Wochen nach Beginn der Behand- lung und danach alle 8 Wochen für bis zu 48 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zum Progress der Erkrankung oder der Beendigung der Therapie, je nach- dem, was später erfolgte. Die Beurteilung des Tumors wurde bei Patienten, die die Therapie nicht aufgrund einer Progression beendet hatten, nach Beendigung der Thera- pie fortgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, festgestellte Progression hinaus war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung

Gesamtüberleben Nivolumab (n = 240) Wahl des Prüfarztes (n = 121)

hatte, keine schnell fortschreitende Progres- sion hatte und die Therapie vertrug. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt

Ereignisse 184 (76,7 %) 105 (86,8 %)

Hazard Ratioa 0,71

(95 % CI) (0,55; 0,90)

p-Wertb 0,0048

Median (95 % CI) (Monate) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3)

Rate (95 % CI) nach 18 Monaten 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 204 (85,0 %) 104 (86,0 %)

Hazard Ratio 0,87

95 % CI (0,69; 1,11)

p-Wert 0,2597

Median (95 % CI) (Monate) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8)

Bestätigtes objektives Ansprechenc 32 (13,3 %) 7 (5,8 %)

(95 % CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6)

Odds Ratio (95 % CI) 2,49 (1,07; 5,82)

von einem unabhängigen zentralen Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR). Weitere Wirksamkeitsparameter waren die Dauer des Ansprechens, das progressions- freie Überleben (PFS) und das Gesamtüber- leben (OS).

Das mediane Alter war 66 Jahre (Span- ne: 38 bis 90), wobei 55 % ≥ 65 Jahre und 14 % ≥ 75 Jahre alt waren. Die Mehrheit der Patienten war weiß (86 %) und männlich (78 %). Der ECOG Performance Status war zu Beginn 0 (54 %) oder 1 (46 %).

Siehe Tabelle 32 auf Seite 46

Ergebnisse einer explorativen post-hoc-Ana- lyse zeigen, dass bei Patienten mit einer niedrigen (z. B. < 1 %) oder fehlender Tu- mor-PD-L1-Expression andere Patien- ten-Charakteristika (z. B. Lebermetastasen, viszerale Metastasen, anfängliches Hämo- globin < 10 g/dl und ECOG-Perfor- mance-Status = 1) das klinische Ergebnis beeinflussen können.

Offene Phase-1/2-Studie (CA209032)

Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR)

6 (2,5 %) 1 (0,8 %)

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 45

CA209032 war eine offene Phase-1/2-Mul- ti-Kohorten-Studie mit einer Kohorte von 78 Patienten mit Urothelkarzinom, die, nach ähnlichen Einschlusskriterien wie in der Stu- die CA209275 mit Nivolumab-Monotherapie 3 mg/kg behandelt wurden (18 Patienten

Fortsetzung der Tabelle

Nivolumab (n = 240) Wahl des Prüfarztes (n = 121)

Adjuvante Behandlung des Urothelkarzi- noms

Randomisierte Phase-3-Studie von adju- vantem Nivolumab vs. Placebo (CA209274)

Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

26 (10,8 %) 6 (5,0 %)

55 (22,9 %) 43 (35,5 %)

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Nivolu- mab-Monotherapie bei der adjuvanten Be- handlung des Urothelkarzinoms wurde in einer multizentrischen, randomisierten, Pla- cebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-

Monate (Spanne) 2,1 (1,8 – 7,4) 2,0 (1,9 – 4,6)

Mediane Ansprechdauer

Monate (Spanne) 9,7 (2,8 – 20,3+) 4,0 (1,5+ – 8,5+)

a Von einem stratifizierten Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Der p-Wert stammt von einem nach vorheriger Cetuximab Behandlung stratifizierten Log-Rank-Test, die korrespondierende O´Brien-Fleming-Signifikanzgrenze liegt bei 0,0227.

c In der Nivolumab Gruppe waren zwei Patienten mit vollständigem Ansprechen und sieben mit teil- weisem Ansprechen, die eine PD-L1-Tumorexpression von < 1 % hatten.

Tabelle 30: Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Tumor-PD-L1-Expression (CA209141) PD-L1 Expression Nivolumab Wahl des Prüfarztes Gesamtüberleben nach Tumor-PD-L1-Expression Anzahl der Ereignisse (Patientenanzahl) Unstratifiziertes Hazard Ratio (95 % CI)
< 1 % 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29)
≥ 1 % 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77)
≥ 5 % 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80)
≥ 10 % 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95)

3-Studie untersucht (CA209274). In die Stu- die wurden Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, die sich einer vollständigen Resektion eines muskelinvasiven Urothelkar- zinoms (MIUC) unterzogen hatten, das in der Harnblase oder im oberen Urogenitaltrakt (Nierenbecken oder Harnleiter) angesiedelt war und bei denen ein hohes Rezidivrisiko bestand. Die pathologischen MIUC-Einstu- fungskriterien zur Definition der Hochrisiko- patienten waren ypT2-ypT4a oder ypN+ bei erwachsenen Patienten, die neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten hatten, und pT3-pT4a oder pN+ bei erwachsenen Patienten, die keine neoadjuvante Cisplatin- Chemotherapie erhalten hatten und für die eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet war oder die diese ablehnten. In die Studie wurden Patienten, unabhängig von ihrem Tumorzell-PD-L1-Status, mit einem ECOG-Performance-Status 0 oder 1 eingeschlossen (ein ECOG-Performance- Status 2 war bei Patienten erlaubt, die für eine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet waren). Die Tumor- zell-PD-L1-Expression wurde unter Ver-

wechselten entsprechend des Prüfplans zu einer Therapie mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg über). Nach einer minimalen Nachbeobachtungs- zeit von 9 Monaten betrug die vom Prüfarzt festgestellte ORR 24,4 % (95 % CI: 15,3; 35,4). Die mediane Dauer des Ansprechens

wurde nicht erreicht (Spanne: 4,4 – 16,6+ Mo- nate). Das mediane OS betrug 9,7 Monate (95 % CI: 7,26; 16,16) und die geschätzten

OS-Raten waren 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) nach

6 Monaten und 45,6 % (CI: 34,2; 56,3) nach

12 Monaten.

wendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-As- says bestimmt. Von der Studie ausgeschlos- sen waren Patienten mit aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen und Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn mit der Studien- medikation eine Chemotherapie, Radiothera-

Tabelle 31: Wirksamkeit anhand der Tumorzell- und TAIC- PD-L1-Expression (CA209141) Medianes Gesamtüberlebena (Monate) Medianes progressionsfreies Überlebena (Monate) Ansprechrate (%) HRb (95 % CI) HRb (95 % CI) (95 % CI)c Nivolumab Therapie nach Wahl des Prüfarztes Nivolumab Therapie nach Wahl des Prüfarztes Nivolumab Therapie nach Wahl des Prüfarztes PD-L1 ≥ 1 %, PD-L1+ TAIC hochd

(61 Nivolumab,

47 Therapie nach Wahl des Prüfarztes)

PD-L1 ≥ 1 %, PD-L1+ TAIC seltend

(27 Nivolumab,

14 Therapie nach Wahl des Prüfarztes)

PD-L1 < 1 %, PD-L1+ TAIC hochd

(43 Nivolumab,

25 Therapie nach Wahl des Prüfarztes)

PD-L1 < 1 %, PD-L1+ TAIC seltend

(27 Nivolumab,

10 Therapie nach Wahl des Prüfarztes)

9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)

6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)

11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0

0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)

3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0

1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)

a Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.

b Die Hazard Ratio wurde für jede Subgruppe anhand eines proportionalen Cox-Hazard-Modells abgeleitet, mit der Behandlung als einzige Kovariate.

c Das Konfidenzintervall für ORR wurde anhand der Clopper-Pearson-Methode berechnet.

d PD-L1+ TAIC wurden im Tumormikromilieu qualitativ untersucht und von Pathologen als “zahlreich”, “mittel” und “selten” eingestuft. Die Gruppen “zahl- reich” und “mittel” wurden zusammengefasst und bilden die Gruppe “hoch“.

Tabelle 32: Wirksamkeitsergebnisse (CA209275)a Nivolumab (n = 270)

Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemei- nen über die Behandlungsgruppen hinweg ausgeglichen. Bei den Patienten mit Tumour- zell-PD-L1-Expression ≥ 1 % war das me-

Bestätigtes Ansprechen 54 (20,0 %)

(95 % CI) (15,4; 25,3)

Vollständiges Ansprechen (Complete response = CR) 8 (3,0 %)

Teilweises Ansprechen (Partial response = PR) 46 (17,0 %)

Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 60 (22,2 %)

Mediane Dauer des Ansprechensb

Monate (Spanne) 10,4 (1,9+ – 12,0+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 1,9 (1,6; 7,2)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse (%) 216 (80)

Median (95 % CI) (Monate) 2,0 (1,9; 2,6)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 26,1 (20,9; 31,5)

Gesamtüberlebenc

Ereignisse (%) 154 (57)

Median (95 % CI) (Monate) 8,6 (6,05; 11,27)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 41,0 (34,8; 47,1)

Tumor-PD-L1 Expressionslevel < 1 % ≥ 1 % Bestätigtes Ansprechen (95 % CI)

diane Alter 66 Jahre (Spanne 34 – 92 Jahre), 76 % waren Männer und 76 % waren Weiße. 82 % hatten ein muskelinvasives Harnbla- senkarzinom (MIBC), 18 % hatten ein Urot- helkarzinom des oberen Harntrakts (upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (Nieren- becken und Harnleiter), 42 % der Patienten hatten vorher Cisplatin im neoadjuvanten Setting erhalten, 45 % der Patienten hatten positive Lymphknoten (N+) nach vollständi- ger Tumorresektion. Der ECOG-Perfor- mance-Status der Patienten war 0 (61 %), 1 (37 %) oder 2 (2 %) und 7 % der Patienten hatten einen Hämoglobinwert < 10 g/dl.

Bei der primären präspezifizierten Zwischen- auswertung von Patienten mit Tumorzell-PD- L1-Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeob- achtungszeit 6,3 Monate und mediane Nach- beobachtungszeit 22,1 Monate im Nivolu- mab-Arm), wurde eine signifikante Verbes- serung des DFS bei den zu Nivolumab randomisierten Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt. Das mediane und vom Prüf- arzt bestimmte DFS wurde für Nivolumab nicht erreicht (95 % CI: 21,19; NR) versus 8,41 Monate (95 % CI: 5,59; 21,19) für Pla-

cebo, HR 0,55 (98,72 %, CI: 0,35; 0,85),

Mediane Dauer des Ansprechens Monate (Spanne)

16 % (10,3; 22,7)

n = 146

25 % (17,7; 33,6)

n = 124

p-Wert = 0,0005. Die primäre Auswertung des DFS beinhaltete eine Zensierung neuer Anti-Krebs-Therapien. Die Ergebnisse für das DFS mit und ohne Zensierung von neu-

Progressionsfreies Überleben

10,4 (3,7; 12,0+) Nicht erreicht (1,9+; 12,0+)

en Anti-Krebs-Therapien waren konsistent.

In einer aktualisierten deskriptiven DFS-Ana- lyse bei Patienten mit Tumourzell-PD-L1-

Median (95 % CI) Monate 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

Gesamtüberleben

Median (95 % CI) Monate 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1)

“+” stellt eine zensierte Beobachtung dar

a mediane Nachbeobachtung von 11,5 Monaten.

b Daten instabil wegen begrenzter Dauer des Ansprechens.

c beinhaltete 4 Todesfälle in Zusammenhang mit der Therapie: 1 Pneumonitis, 1 akuter Atemstill- stand, 1 Atemstillstand und 1 Herzversagen.

NE: nicht abschätzbar (non-estimable)

Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeob- achtungszeit 11,4 Monate und mediane Nachbeobachtungszeit 25,5 Monate im Nivolumab-Arm) wurde die Verbesserung des DFS bestätigt.

Die Wirksamkeitsergebnisse dieser deskrip- tiven aktualisierten Analyse sind in Tabelle 33 und Abbildung 19 dargestellt.

Siehe Tabelle 33 und Abbildung 19 auf Sei- te 47

Es wurden explorative, präspezifizierte, de- skriptive Subgruppenanalysen durchgeführt, basierend auf Patienten, die im neoadjuvan-

pie, biologische Krebstherapie, intravesika- le Therapie oder investigative Behandlung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 709 Patienten entweder für eine Behandlung mit Nivolumab 240 mg (n = 353) alle 2 Wochen oder Placebo (n = 356) alle 2 Wochen randomisiert. Die Behandlung wurde bis zum Wiederauftreten oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität für eine Maximaldauer von 1 Jahr durchgeführt. Darunter befanden sich 282 Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; 140 im Nivolumab-Arm und 142 im Placebo-Arm. Die Randomisierung wurde stratifiziert an- hand des pathologischen Nodalstatus (N+ vs. N0/x mit < 10 Knoten entfernt vs. N0 mit

≥ 10 Knoten entfernt), des Tumorzell- PD-L1-Expressionsstatus (≥ 1 % vs. < 1 %/ unbestimmt) und der Anwendung von neo- adjuvanter Cisplatin-Chemotherapie. Tumor- beurteilungen anhand von bildgebenden Verfahren wurden nach Anwendung der ersten Dosis bis Woche 96 alle 12 Wochen

durchgeführt, von Woche 96 bis Woche 160 alle 16 Wochen und danach alle 24 Wochen bis zum Wiederauftreten eines Rezidivs außerhalb des ableitenden Harntrakts oder Behandlungsabbruch (je nachdem was später eintrat) für maximal 5 Jahre. Die pri- mären Wirksamkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben (disease-free sur- vival = DFS) bei allen randomisierten Patien- ten und DFS bei randomisierten Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. DFS wurde definiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten dokumentierten Wieder- auftretens nach Einschätzung des Prüfarztes (Lokalrezidiv innerhalb des ableitenden Harn- trakts, Rezidiv außerhalb des ableitenden Harntrakts oder Fernmetastase) oder des Todes (jeglicher Ursache), je nachdem, was zuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsend- punkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overall survival = OS).

ten Setting zuvor mit Cisplatin behandelt wurden.

In der Subgruppe von Patienten mit Tumor- zell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, die zuvor mit Cisplatin im neoadjuvanten Setting behandelt wurden (n = 118), betrug die DFS-HR 0,37 (95 % CI: 0,22; 0,64) mit nicht erreich- tem medianen DFS für den Nivolumab- und 8,41 Monate für den Placebo-Arm. In der Patienten-Subgruppe mit Tumorzell-PD-L1- Expression ≥ 1 %, die zuvor kein Cisplatin im neoadjuvanten Setting erhalten hatten (n = 164), betrug die DFS HR 0,69 (95 % CI: 0,44; 1,08) mit medianem DFS 29,67 Mo- nate für den Nivolumab- und 11,37 Monate für den Placebo-Arm.

dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms mit Mismatch-Repara- tur-Defizienz (dMMR) oder hoher Mikrosatel- liteninstabilität (MSI-H) wurde in einer multi-

Tabelle 33: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

mab 1 mg/kg intravenös über 90 Minuten alle 3 Wochen für 4 Dosen gefolgt von einer

Nivolumab

(n = 140)

Placebo

(n = 142)

Nivolumab-Monotherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen. Die Behandlung wurde fortgeführt

Krankheitsfreies Überleben (DFS) Minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate

Ergebnisse (%) 56 (40,0) 85 (59,9)

Hazard Ratio (95 % CI)a 0,53 (0,38; 0,75)

solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Untersuchungen des Tumors nach RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen für die ersten 24 Wochen und dann al- le 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das von den Prüf-

Median (95 % CI) (Monate)b NR (22,11; NE)

8,41

(5,59; 20,04)

ärzten bewertete ORR. Sekundäre Wirksam- keitskriterien waren ORR, bestätigt durch BICR, und die Krankheitskontrollrate. Die ORR-Analyse beinhaltete die Ansprech-

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 74,5 (66,2; 81,1) 55,7 (46,8; 63,6)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 67,6 (59,0; 74,9) 46,3 (37,6; 54,5)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 58,6 (49,3; 66,9) 37,4 (29,0; 45,8)

NR = nicht erreicht (not reached), NE = nicht abschätzbar (non-estimable).

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet. Hazard-Ratio ist Nivolu- mab gegenüber Placebo.

b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wahrscheinlichkeit krankheitsfreien Überlebens

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven des DFS bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expres- sion ≥ 1 % (CA209274)

Krankheitsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter RisikoPlacebo
142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0
Nivolumab
140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0
- - -Δ - - - Placebo (Ereignisse: 85/142), Median und 95 % CI: 8,41 (5,59; 20,04)–––– ––– Nivolumab (Ereignisse: 56/140), Median und 95 % CI: N. A. (22,11; N. A.)
Minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate

dauer und die Zeit bis zum Ansprechen. Explorative Wirksamkeitskriterien schlossen PFS und OS mit ein.

Das mediane Alter war 58 Jahre (Span- ne: 21 – 88) wobei 32 % ≥ 65 und 9 % ≥ 75 Jahre alt waren, 59 % waren männ- lich und 92 % waren weiß. Der Ausgangs- ECOG-Performance-Status betrug 0 (45 %)

oder 1 (55 %), 25 % der Patienten hatten BRAF-Mutationen, 37 % hatten KRAS-Mu- tationen und bei 12 % war der Mutations- status unbekannt. Von den 119 behandelten Patienten, hatten 109 vorher eine fluoropy- rimidinbasierte Chemotherapie im metasta- sierten und 9 im adjuvanten Setting erhalten. Vor Einschluss in die Studie hatten von den 119 behandelten Patienten bereits 118 (99 %)

Fluorouracil, 111 (93 %) Oxaliplatin und 87 (73 %) Irinotecan als Bestandteil von vorherigen Therapieregimen erhalten; 82 Pa- tienten (69 %) hatten eine Vortherapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten. 23 %, 36 %, 24 % und 16 % haben

1, 2, 3 bzw. 4 oder mehr Vortherapien er- halten und 29 % der Patienten hatten einen EGFR-Inhibitor erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse (minimale Nach- beobachtungszeit 46,9 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 51,1 Monate) sind in Tabelle 34 auf Seite 48 dargestellt.

Das ORR, bestätigt durch BICR, war 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), einschließlich einer

CR-Rate von 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5),

PR-Rate von 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6)

und mit einer stabilen Krankheit, die bei 22,7 % berichtet wurde. Die Beurteilung nach BICR war im Allgemeinen konsistent mit der Beurteilung durch die Prüfärzte. Ein bestä- tigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- oder KRAS-Mutationsstatus und des Tumor-PD-L1-Expressionslevels beobachtet.

Von den 119 Patienten waren 11 (9,2 %) Patienten ≥ 75 Jahre. Das durch die Prüf- ärzte beurteilte ORR betrug bei den Patien- ten ≥ 75 Jahren 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

zentrischen, offenen, einarmigen Pha- se-2-Studie untersucht (CA209142).

In die Studie wurden Patienten (18 Jahre und älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, die einen Progress während oder nach einer Therapie mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Iri- notecan hatten, oder die gegen eine dieser Therapien intolerant waren. Patienten, deren letzte Vortherapie im adjuvanten Setting durchgeführt wurde, sollten mit oder inner- halb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie progredient

geworden sein. Die Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1- Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmuner- krankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausge- schlossen.

Insgesamt wurden 119 Patienten behandelt und erhielten Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten in Kombination mit Ipilimu-

Randomisierte Phase-3-Studie mit Nivolu- mab-Monotherapie in vorbehandelten Patienten (ONO-4538-24/ CA209473)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab 240 mg als Monotherapie zur Behand- lung des nicht-resezierbaren fortgeschritte- nen, rezidivierten oder metastasierten Plat- tenepithelkarzinoms des Ösophagus (ESCC) wurde in einer aktiv kontrollierten, offenen Phase-3-Studie untersucht (ONO-4538-24/ CA209473). In die Studie wurden erwach- sene Patienten (20 Jahre und älter) einge- schlossen, die gegenüber mindestens einem

fluoropyrimidin- und platinbasierten Kom- binationsregime refraktär oder intolerant waren. Patienten wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Expressionslevel eingeschlos- sen. Patienten, die gegenüber einer Ta- xan-Therapie refraktär oder intolerant waren, Patienten mit symptomatischen oder be- handlungsbedürftigen Hirnmetastasen, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderten, und Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt)

Nivolumab randomisiert wurden verglichen mit einer Taxan-haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Die Wirksamkeitsergeb- nisse sind in Tabelle 35 und Abbildung 20 auf Seite 49 dargestellt.

In den ersten 2,5 Monaten traten bei einem höheren Anteil von Patienten im Nivolu- mab-Arm Todesfälle auf (32/210; 15,2 %) verglichen mit Patienten im Chemothera- pie-Arm (15/209; 7,2 %). Es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang

mit den frühen Todesfällen identifiziert wer- den.

Eine Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde bei 48 % der 419 Patienten gemessen. Die restlichen 52 % der Patienten wiesen eine Tumor-PD-L1-Expression < 1 % auf. Die Hazard Ratio (HR) für OS in der Tu- mor-PD-L1-positiven Subgruppe war 0,69 (95 % CI: 0,51; 0,94) mit einem medianen

Gesamtüberleben von 10,9 bzw. 8,1 Mona- ten für Nivolumab bzw. Taxan-haltige Che-

waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 419 Patienten 1:1 ran- domisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg intravenös über 30 Minuten alle

Tabelle 34: Wirksamkeitsergebnisse (CA209142)* Nivolumab + Ipilimumab (n = 119)

2 Wochen (n = 210) oder eine Taxan-haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes: entweder Docetaxel (n = 65) 75 mg/m2 intra-

Bestätigtes objektives Ansprechen, n (%) 77 (64,7)

(95 % CI) (55,4; 73,2)

venös alle 3 Wochen oder Paclitaxel (n = 144) 100 mg/m2 intravenös einmal wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause. Die Randomisierung wurde nach Region (Japan vs. Rest der Welt), An- zahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) und Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs.

< 1 % oder unbestimmt) stratifiziert. Die Be-

Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR), n (%)

Teilweises Ansprechen

(Partial Response = PR), n (%)

Stabile Erkrankung

(Stable Disease = SD), n (%)

Mediane Ansprechdauer

15 (12,6)

62 (52,1)

25 (21,0)

handlung wurde bis zum Progress der Er- krankung, beurteilt vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde fortgeführt. Untersuchungen des Tumors wurden alle 6 Wochen für 1 Jahr und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt festgestellte Progression hinaus war erlaubt, wenn der Patient, der Nivolumab bekam, keine schnell fortschreitende Progression

Median (Spanne) Monate NR (1,4; 58,0+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (1,1; 37,1)

* nach Beurteilung des Prüfarztes

“+” stellt eine zensierte Beobachtung dar NR = nicht erreicht (not reached)

Tabelle 35: Wirksamkeitsergebnisse (ONO-4538-24/CA209473)

aufwies, nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte, die Therapie vertrug, einen stabilen Performance-Status aufwies und wenn die Behandlung über den Progress hinaus nicht

Gesamtüberlebena Nivolumab (n = 210) Wahl des Prüfarztes (n = 209)

zu einer Verzögerung einer dringenden In- tervention zur Verhinderung von schweren Komplikationen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung führte (z. B. Hirnmetastasen). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS). Wichtige sekundäre Endpunkte für die Wirksamkeit waren die objektive Ansprech- rate (ORR) und das progressionsfreie Über- leben (PFS), beurteilt vom Prüfarzt. Zusätz- liche, präspezifizierte Subgruppen-Analysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit in Abhängigkeit der Tumor-PD-L1-Expressi- on mit der zuvor festgelegten Schwelle von 1 % zu evaluieren. Die Tumor-PD-L1-Ex- pression wurde mithilfe des PD-L1-IHC- 28-8-pharmDx-Assays bestimmt.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen den zwei Gruppen. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 33 – 87), 53 % waren ≥ 65 Jahre, 10 % waren ≥ 75 Jahre, 87 % waren männlich, 96 % waren Asiaten und 4 % waren Kaukasier. Der ECOG-Per- formance-Status zu Studienbeginn war 0 (50 %) oder 1 (50 %).

Nach einer minimalen Nachbeobachtungs- zeit von 17,6 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die für

Ereignisse 160 (76 %) 173 (83 %)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,77 (0,62; 0,96)

p-Wertc 0,0189

Median (95 % CI) (Monate) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9)

Objektives Ansprechend;e 33 (19,3 %) 34 (21,5 %)
(95 % CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8)
Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR) 1 (0,6 %) 2 (1,3 %)
Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) 32 (18,7 %) 32 (20,3 %)
Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD) 31 (18,1 %) 65 (41,1 %)
Mediane Dauer des Ansprechens (95 % CI) (Monate) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2)
Progressionsfreies Überlebena

Ereignisse 187 (89 %) 176 (84 %)

Median (95 % CI) (Monate) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2)

Hazard Ratio (95 % CI)b 1,1 (0,9; 1,3)

a Basierend auf der ITT-Analyse.

b Basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazard-Modell.

c Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

d Basierend auf der Analyse nach dem Response-Evaluable-Set (RES), n = 171 in der Nivolu- mab-Gruppe und n = 158 in der Gruppe mit Therapie nach Wahl des Prüfarztes.

e nicht signifikant, p-Wert 0,6323.

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (ONO-4538-24/CA209473)
Anzahl Patienten unter RisikoNivolumab
210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0
Therapie nach Wahl des Prüfarztes
209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0

––––––––– Nivolumab Therapie nach Wahl des Prüfarztes

konnten mit anderen Komponenten des Therapieregimes weiter behandelt werden.

Die Basischarakteristika der Behandlungs- gruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Bei Patienten mit einer Tumorzell-PD-L1- Expression ≥ 1 % betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 26 – 85), 8,2 % waren

≥ 75 Jahre, 81,8 % waren männlich, 73,1 % waren Asiaten und 23,3 % waren weiß. Patienten hatten histologisch bestätigte Plattenepithelkarzinome (98,9 %) oder ade- nosquamöse Karzinome (1,1 %) des Öso- phagus. Der Ausgangs-ECOG-Performance- Status war 0 (45,2 %) oder 1 (54,8 %).

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie

Die primäre Erfassung der Wirksamkeit er- folgte durch die Erhebung der Endpunkte PFS (durch BICR) und OS, beurteilt bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expressi- on ≥ 1 %. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung ent- hielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch BICR) bei allen randomisierten Pa- tienten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 alle 6 Wochen bis zu und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Bei der primären, präspezifizierten Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 13,1 Monaten zeigte die Studie eine

motherapie nach Wahl des Prüfarztes. In der

Tumor-PD-L1-negativen ESCC-Subgruppe lag die HR für OS bei 0,84 (95 % CI: 0,62; 1,14) mit einem medianen Gesamt- überleben von 10,9 bzw. 9,3 Monaten für Nivolumab bzw. Taxan-haltiger Chemothera- pie nach Wahl des Prüfarztes.

Randomisierte Phase-3-Studie mit Nivolu- mab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie und Nivolumab in Kombi- nation mit Chemotherapie vs. Chemothera- pie als Erstlinientherapie (CA209648)

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolu- mab in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kon- trollierten, offenen Studie untersucht (CA209648). In die Studie wurden erwach- sene Patienten (18 Jahre und älter) mit nicht vorbehandeltem, nicht resezierbarem fort- geschrittenen, rezidivierten oder metastasier- ten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Status ein- geschlossen und die Tumorzell-PD-L1-Ex- pression wurde mithilfe des PD-L1-IHC-28- 8-pharmDx-Assays bestimmt. Die Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder ein adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen und nicht geeignet sein für eine Chemo-Strahlentherapie und/oder Opera- tion. Vorangegangene adjuvante, neoadju- vante oder definitive Chemo-, Strahlen- oder Chemoradiotherapie war zulässig, wenn sie als Teil einer kurativen Behandlung vor Be- ginn der Studie gegeben wurde. Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance- Status ≥ 2, mit symptomatischen Hirnmeta- stasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Corticosteroide oder Immunsuppressiva einnahmen, oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für Blutungen und Fisteln aufgrund von offen- sichtlicher Tumorinvasion in angrenzende

Organe des ösophagealen Tumors waren

von der klinischen Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Tumorzell- PD-L1-Status (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbe- stimmt), Region (Ostasien vs. übriges Asien vs. Rest der Welt), ECOG-Performance- Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) stratifiziert.

Insgesamt wurden 970 Patienten randomi- siert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 325), Nivo- lumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 321) oder Chemotherapie (n = 324). Davon hatten 473 Patienten eine Tumorzell- PD-L1-Expression ≥ 1 %, 158 im Nivolumab- plus-Ipilimumab-Arm, 158 im Nivolumab- plus-Chemotherapie-Arm und 157 im Che- motherapie-Arm. Patienten im Nivolumab- plus-Ipilimumab-Arm erhielten 3 mg/kg Ni- volumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Patienten im Nivolumab-plus-Chemothera- pie-Arm erhielten 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorour- acil 800 mg/m2/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös an Tag 1 (eines vierwöchigen Zyklus). Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/Tag intra- venös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös an Tag 1 (eines vierwöchigen Zyklus). Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Mo- nate fortgesetzt. Patienten im Nivolumab- plus-Ipilimumab-Arm, welche die Kombina- tionstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit der Nivolumab-Mono- therapie weiter behandelt werden. Patienten im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm, bei welchen entweder die Fluorouracil- und/oder Cisplatinbehandlung abgebrochen wurde,

statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten mit einer Tumorzell-PD-L1-Ex- pression ≥ 1 %. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 36 dargestellt.

Siehe Tabelle 36 auf Seite 50

Bei einer aktualisierten deskriptiven Aus- wertung mit einer minimalen Nachbeob- achtungszeit von 20 Monaten waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Analyse. Das mediane OS betrug 13,70 Monate (95 % CI: 11,24; 17,41) für

Nivolumab plus Ipilimumab vs. 9,07 Monate (95 % CI: 7,69; 10,02) für Chemotherapie

(HR = 0,63; 95 % CI: 0,49; 0,82). Das me-

diane PFS betrug 4,04 Monate (95 % CI: 2,40; 4,93) für Nivolumab plus Ipilimumab

vs. 4,44 Monate (95 % CI: 2,89; 5,82) für

Chemotherapie (HR = 1,02; 95 % CI: 0,77;

1,34). Die ORR betrug 35,4 % (95 % CI:

28,0; 43,4) für Nivolumab plus Ipilimumab

vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für Chemo-

therapie.

Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten sind in Abbildung 21 dargestellt.

Siehe Abbildung 21 auf Seite 50

Nivolumab in Kombination mit Chemo- therapie vs. Chemotherapie

Die primären Wirksamkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Se- kundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung enthielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch BICR) bei allen randomisierten Patienten. Tumorbeur- teilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 alle 6 Wochen bis zu und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen durch- geführt.

Bei der primären, präspezifizierten Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit

Tabelle 36: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS

Gesamtüberleben Nivolumab + Ipilimumab (n = 158) Chemotherapiea (n = 157)

und PFS für Patienten mit einer Tumorzell- PD-L1-Expression ≥ 1 %. Die Wirksamkeits- ergebnisse sind in Tabelle 37 dargestellt.

Ereignisse 106 (67,1 %) 121 (77,1 %)

Hazard-Ratio (98,6 % CI)b 0,64 (0,46; 0,90)

p-Wertc 0,0010

Median (95 % CI) (Monate)d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95)

Siehe Tabelle 37 auf Seite 51

Bei einer aktualisierten deskriptiven Aus- wertung mit einer minimalen Nachbeob- achtungszeit von 20 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der

Rate (95 % CI)

nach 12 Monatend

Progressionsfreies Überlebene

57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9)

primären Analyse. Das mediane OS betrug 15,05 Monate (95 % CI: 11,93; 18,63) für

Nivolumab plus Chemotherapie vs. 9,07 Mo- nate (95 % CI: 7,69; 10,02) für Chemothera-

pie (HR = 0,59; 95 % CI: 0,46; 0,76). Das

Ereignisse 123 (77,8 %) 100 (63,7 %)

Hazard-Ratio (98,5 % CI)b 1,02 (0,73; 1,43)

p-Wertc 0,8958

Median (95 % CI) (Monate)d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82)

mediane PFS betrug 6,93 Monate (95 % CI: 5,68; 8,35) für Nivolumab plus Chemothera-

pie vs. 4,44 Monate (95 % CI: 2,89; 5,82) für

Chemotherapie (HR = 0,66; 95 % CI: 0,50;

0,87). Die ORR betrug 53,2 % (95 % CI:

Rate (95 % CI)

nach 12 Monatend

26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8)

45,1; 61,1) für Nivolumab plus Chemothera-

pie vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für

Chemotherapie.

Gesamtansprechen, n (%)e 56 (35,4) 31 (19,7)

(95 % CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8)

Vollständiges Ansprechen 28 (17,7) 8 (5,1)

Teilweises Ansprechen 28 (17,7) 23 (14,6)

Ansprechdauere

Median (95 % CI) (Monate)d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67)

Spanne 1,4+; 34,5+ 1,4+; 31,8+

a Fluorouracil und Cisplatin.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test.

d Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

e Beurteilt durch BICR.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab

158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0

Chemotherapie

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0

–––– ––– Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 119/158), Median und 95 % CI: 13,70 (11,24; 17,41)

- - -+ - - - Chemotherapie (Ereignisse: 130/157), Median und 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02) Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten sind in den Abbildungen 22 und 23 dargestellt.

Siehe Abbildung 22 auf Seite 51 und Ab- bildung 23 auf Seite 52

Adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolu- mab als Monotherapie zur adjuvanten Be- handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs wurde in einer multizentrischen, randomi- sierten, Placebo-kontrollierten, doppelblin- den Phase-3-Studie untersucht (CA209577). In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die eine CRT, gefolgt von einer operativen Komplettresektion des Kar- zinoms innerhalb von 16 Wochen vor Ran- domisierung erhalten hatten, und die, nach Beurteilung des Prüfarztes, eine pathologi- sche Resterkrankung mit mindestens ypN1 oder ypT1 aufwiesen. Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Sta- tus ≥ 2, Patienten, die keine gleichzeitige CRT vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer Er- krankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Ex- pressionslevel eingeschlossen.

Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 ran- domisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg (n = 532) oder Placebo (n = 262). Die Patienten erhielten Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen für 16 Wochen, gefolgt von 480 mg infundiert über 30 Minu- ten alle 4 Wochen, beginnend in Woche 17. Patienten erhielten Placebo über 30 Minuten nach dem gleichen Dosierungsschema wie Nivolumab. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt oder nicht bewertbar), pa- thologischem Lymphknotenstatus (posi- tiv ≥ ypN1 vs. negativ ypN0) und Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom) stratifi- ziert. Die Behandlung wurde bis zum Wieder- auftreten der Erkrankung, bis die Behandlung

Tabelle 37: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

nicht mehr vertragen wurde oder bis zu einer Gesamtdauer von 1 Jahr fortgeführt. Der

Gesamtüberleben Nivolumab + Chemotherapie (n = 158) Chemotherapiea (n = 157)

primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS), beurteilt vom Prüfarzt, definiert als die Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des

Ereignisse 98 (62,0 %) 121 (77,1 %)

Hazard-Ratio (99,5 % CI)b 0,54 (0,37; 0,80)

p-Wertc < 0,0001

Median (95 % CI) (Monate)d 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95)

Rate (95 % CI) nach 12 Monatend 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9)

Progressionsfreies Überlebene

Ereignisse 117 (74,1 %) 100 (63,7 %)

Hazard-Ratio (98,5 % CI)b 0,65 (0,46; 0,92)

p-Wertc 0,0023

Median (95 % CI) (Monate)d 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82)

Rate (95 % CI) nach 12 Monatend 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8)

Gesamtansprechen, n (%)e 84 (53,2) 31 (19,7)

(95 % CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8)

Vollständiges Ansprechen 26 (16,5) 8 (5,1)

Teilweises Ansprechen 58 (36,7) 23 (14,6)

Ansprechdauere

Median (95 % CI) (Monate)d 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67)

Spanne 1,4+; 34,6 1,4+; 31,8+

a Fluorouracil und Cisplatin.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test.

d Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

e Beurteilt durch BICR.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Chemotherapie

158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0

Chemotherapie

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

–––––Δ ––– Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 118/158), Median und 95 % CI: 15,05 (11,93; 18,63)

- - -+ - - - Chemotherapie (Ereignisse: 130/157), Median und 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02) Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

ersten Wiederauftretens (lokal, regional oder entfernt von der primär resezierten Lokalisa- tion) oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die behandelten Patienten wurden mithilfe von Bildgebung bezüglich eines Wiederauftretens des Tumors in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen und in den Jahren 3 bis 5 mindestens einmal alle 6 bis

12 Monate untersucht.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen den zwei Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 26 bis 86 Jah- re), wobei 36 % ≥ 65 Jahre und 5 %

≥ 75 Jahre waren. Die Mehrheit der Patien- ten war weiß (82 %) und männlich (85 %). Der ECOG-Performance-Status zu Studien- beginn war 0 (58 %) oder 1 (42 %).

Bei der primären, präspezifizierten Interims- analyse (minimale Nachbeobachtung 6,2 Monate und mediane Nachbeobachtung 24,4 Monate), zeigte die Studie eine statis- tisch signifikante Verbesserung des DFS für Patienten, die in den Nivolumab-Arm ran- domisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Das mediane DFS, beurteilt vom Prüfarzt, war 22,41 Monate (95 % CI: 16,62; 34,00)

für Nivolumab versus 11,04 Monate (95 % CI: 8,34; 14,32) für Placebo, HR 0,69 (96,4 %

CI: 0,56; 0,86), p-Wert < 0,0003. Die primä-

re Analyse des DFS beinhaltete die Zensie- rung für eine neue Krebstherapie. Die Ergeb- nisse für DFS mit und ohne Zensierung für eine neue Krebstherapie waren konsistent. In einer aktualisierten, deskriptiven DFS-Ana- lyse mit einer minimalen Nachbeobachtungs- zeit von 14 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,2 Monaten wurde die Verbesserung des DFS bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse dieser deskrip- tiven zweiten Analyse sind in Tabelle 38 auf Seite 52 und Abbildung 24 auf Seite 53 dargestellt.

Der Vorteil im krankheitsfreien Überleben wurde unabhängig von der Histologie und der PD-L1-Expression beobachtet.

Adenokarzinome des Magens, des gas- troösophagealen Übergangs oder des Ösophagus

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie (Dosierung und Behandlungsschema von Nivolumab wurde in Abhängigkeit vom ver- wendeten Chemotherapieregime ausgewählt, siehe unten) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209649) unter- sucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bis dahin unbehandelten fortgeschrittenen oder me- tastasierten Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gas- tro-esophageal junction GEJ) oder des Öso- phagus eingeschlossen, die keine vorherige systemische Behandlung (einschließlich HER2-Inhibitoren) erhalten hatten und einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf-

Wahrscheinlichkeit Srogressionsfreien Überlebens

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven des PFS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Chemotherapie

158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0

Chemotherapie

157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

–––––Δ ––– Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 123/158), Median und 95 % CI: 6,93 (5,65; 8,35)

- - -+ - - - Chemotherapie (Ereignisse: 101/157), Median und 95 % CI: 4,44 (2,89; 5,82) Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Tabelle 38: Wirksamkeitsergebnisse (CA209577)

ten entweder Nivolumab 240 mg durch intra- venöse Infusion über 30 Minuten in Kombi- nation mit FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 intravenös am Tag 1 und Fluo- rouracil 1200 mg/m2 intravenös durch eine Dauerinfusion über 24 Stunden täglich oder per lokalem Standard am Tag 1 und 2) alle 2 Wochen, oder Nivolumab 360 mg durch intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös am Tag 1 und Capeci- tabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich an den Tagen 1 – 14) alle 3 Wochen. Die Be- handlung wurde bis zur Progression der Krankheit, bis zum Auftreten nicht-akzep- tabler Toxizitäten oder, nur bei Nivolumab, 24 Monate lang fortgeführt. Den Patienten, die Nivolumab plus Chemotherapie erhielten und bei denen die Chemotherapie beendet wurde, war es erlaubt, Nivolumab-Mono- therapie mit 240 mg alle 2 Wochen, 360 mg

alle 3 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen

bis zu 24 Monate lang nach Behandlungs- beginn zu erhalten. Tumorbeurteilungen erfolgten alle 6 Wochen bis zur und ein- schließlich Woche 48, danach alle 12 Wo- chen.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkma- le der Patienten waren im Allgemeinen über die Behandlungsgruppen hinweg gleich ver- teilt. Bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5 war das mediane Alter 62 Jahre (Bereich: 18 – 90), 11 % waren ≥ 75 Jahre, 71 % waren Männer, 25 % waren Asiaten und 69 % waren Weiße. Der Ausgangs-ECOG-Performance- Status war 0 (42 %) oder 1 (58 %). Die Ver- teilung der Lage des Tumors war Magen (70 %), GEJ (18 %) und Ösophagus (12 %).

Nivolumab (n = 532) Placebo (n = 262)

Die primären Wirksamkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS, beurteilt bei

Krankheitsfreies Überleben (DFS)a mit minimaler Nachbeobachtung von 14 Monaten

Ereignisse (%) 268 (50) 171 (65)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,67 (0,55; 0,81)

Median (95 % CI) (Monate) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4)

Rate (95 % CI) nach 24 Monaten 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0)

a Basierend auf allen randomisierten Patienten.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Deskriptive Analyse basierend auf Datenschnitt:18. Februar 2021.

Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5 basierend auf dem PD-L1-IHC-28-8-pharmDX-Test. Se- kundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung waren OS bei Pa- tienten mit PD-L1 CPS ≥ 1 und bei allen randomisierten Patienten; weitere Endpunk- te beinhalteten ORR (BICR) bei PD-L1 CPS ≥ 5 und bei allen randomisierten Pa- tienten. Bei der primären vordefinierten Aus- wertung mit Mindest-Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung von OS und PFS bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5. Das mediane OS war 14,4 Monate (95 % CI: 13,1; 16,2) für Nivolumab in Kombination mit

wiesen. Patienten wurden unabhängig ihres PD-L1-Expressions Status auf Tumorzellen eingeschlossen und die PD-L1-Expression der Tumorzellen wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Eine retrospektive Neubewertung des Tumor- PD-L1-Status eines Patienten unter Ver- wendung des CPS-Status wurde anhand der PD-L1-gefärbten Tumorproben durchgeführt, die zur Randomisierung verwendet worden waren. Patienten mit bekannten HER2-po- sitiven Tumoren, mit einem Ausgangs-ECOG- Performance-Status ≥ 2, mit unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem, oder mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, oder deren Zustand eine systemische Immunsuppression erfor- derte, waren von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 643 Patienten mit einem

unbekannten HER2-Status (40,3 % der Stu- dienpopulation) in die Studie eingeschlossen. Die Randomisierung wurde anhand des PD-L1-Expressionsstatus der Tumorzellen stratifiziert (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), anhand der Region (Asien vs. US vs. Rest der Welt), des ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) und des Chemotherapieregimes. Die Chemotherapie war FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) oder CapeOX (Capecitabin und Oxaliplatin).

Insgesamt wurden 1581 Patienten randomi- siert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Che- motherapie. Darunter befanden sich 955 Pa- tienten mit PD-L1 CPS ≥ 5; 473 davon im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und 482 im Chemotherapie-Arm. Patienten im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm erhiel-

Chemotherapie vs. 11,1 Monate (95 % CI: 10,0; 12,1) für Chemotherapie (HR = 0,71;

98,4 % CI: 0,59; 0,86; p-Wert < 0,0001). Das

mediane PFS war 7,69 Monate (95 % CI: 7,03; 9,17) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 6,05 Monate (95 % CI: 5,55; 6,90) für Chemotherapie (HR = 0,68;

98 % CI: 0,56; 0,81; p-Wert < 0,0001). Das

ORR war 60 % (95 % CI: 55; 65) für Nivolu- mab in Kombination mit Chemotherapie vs. 45 % (95 % CI: 40; 50) für Chemotherapie.

Bei der aktualisierten deskriptiven Auswer- tung mit einer Mindest-Nachbeobachtungs- zeit von 19,4 Monaten, waren die Verbes- serungen des OS konsistent mit der primä- ren Auswertung. Die Wirksamkeitsergebnis- se sind in Tabelle 39 auf Seite 53 und Abbildung 25 und Abbildung 26 auf Sei- te 54 dargestellt.

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve des krankheitsfreien Überlebens (DFS) (CA209577)
Anzahl Patienten unter RisikoNivolumab
532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0
Placebo
262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0

- - -  - - - Nivolumab (Ereignisse: 268/532), Median und 95 % CI: 22,41 (16,95; 33,64

- - -  - - - Placebo (Ereignisse: 171/262), Median und 95 % CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Basierend auf Datenschnitt:18. Februar 2021, minimales Follow-up von 14 Monaten

Tabelle 39: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Kinder und Jugendliche

Bei der Studie CA209908 handelt es sich um eine offene, sequenzielle klinische Studie der Phase 1b/2 mit Nivolumab-Monotherapie und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei pädiatrischen und heranwachsenden Patien- ten mit hochgradig malignen primären Tumo- ren des ZNS, einschließlich diffusem intrinsi- schen Ponsgliom (DIPG), hochmalignem Gliom, Medulloblastom, Ependymom und anderen rezidivierenden Subtypen von hoch- gradig malignen ZNS-Erkrankungen (z. B. Pineoblastom, atypische teratoide/rhabdoide Tumoren und embryonalen ZNS-Tumoren). Von den 151 pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren), die in die Studie eingeschlossen wurden, wurden 77 mit Nivolumab-Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wo- chen) und 74 mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab, alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Mono- therapie 3 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt. Das primäre Wirksamkeitskriterium in der DIPG-Kohorte war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Für alle anderen Tu- morarten war das primäre Wirksamkeitskriter- ium das vom Prüfarzt bewertete progressions- freie Überleben (Progression-Free Survi- val = PFS), basierend auf den RANO-Kriterien. Das mediane OS in der DIPG-Kohorte betrug 10,97 Monate (80 % CI: 9,92; 12,16) bei

Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, und 10,50 Monate (80 % CI: 9,10; 12,32) bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab be- handelt wurden. Bei allen anderen unter- suchten pädiatrischen ZNS-Tumorarten lag das mediane PFS zwischen 1,23 und 2,35 Monaten bei Patienten, die mit Nivolu-

Gesamtüberleben Nivolumab + Chemotherapie (n = 473)

Mindest-Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monatea

Chemotherapie (n = 482)

mab-Monotherapie behandelt wurden und zwischen 1,45 und 3,09 Monaten bei Patien- ten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. In der Studie wurde kein objektives Ansprechen beobach-

Ereignisse 344 (73 %) 397 (82 %)

Hazard-Ratio (95 % CI)b 0,69 (0,60; 0,81)

tet, mit Ausnahme eines Ependymom-Patien- ten, der mit Nivolumab-Monotherapie be- handelt wurde und ein teilweises Ansprechen

Median (95 % CI) (Monate)c

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten

Progressionsfreies Überlebend

14,4 (13,1; 16,3)

57,3 (52,6; 61,6)

11,1 (10,0; 12,1)

46,4 (41,8; 50,8)

zeigte. Die in der Studie CA209908 beob- achteten Ergebnisse bezüglich OS, PFS und Objektiver Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) deuten nicht auf einen klinisch

Ereignisse 342 (72,3 %) 366 (75,9 %)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,68 (0,59; 0,79)

bedeutsamen Nutzen hin, der über die zu erwartenden Beobachtungen in dieser Patien- tenpopulation hinausgeht.

Median (95 % CI) (Monate)c

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten

8,31 (7,03; 9,26)

36,3 (31,7; 41,0)

6,05 (5,55; 6,90)

21,9 (17,8; 26,1)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nivolumab eine Zurückstellung von der Ver-

Gesamtansprechen, nd,e 227/378 (60 %) 176/390 (45 %)

(95 % CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2)

Vollständiges Ansprechen 12,2 % 6,7 %

Teilweises Ansprechen 47,9 % 38,5 %

Ansprechdauerd,e

Median (95 % CI) (Monate)c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85)

a Deskriptive Analyse basierend auf dem Datenschnitt: 04. Januar 2021.

b Basierend auf einem stratifizierten Long-Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Kaplan-Meier-Schätzung.

d Bestätigt durch BICR.

e Basierend auf Patienten mit messbarer Krankheit bei Studienbeginn

pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von soliden malignen Tumoren und malignen Neoplasien des lymphatischen Gewebes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur An- wendung bei Kindern und Jugendlichen).

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Pa- tienten

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Die Daten von Patien- ten mit SCCHN, adjuvanter Behandlung des Melanoms, und adjuvanter Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gas- troösophagealen Übergangs ab 75 Jahren sind begrenzt und lassen keine Schlussfol-

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Chemotherapie

473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Chemotherapie

482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0

–––––Δ ––– Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 344/473), Median und 95 % CI: 14,42 (13,14; 16,26)

- - -  - - - Chemotherapie (Ereignisse: 397/482), Median and 95 % CI: 11,10 (10,02; 12,09) Mindest-Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven des Progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Chemotherapie

473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0

Chemotherapie

482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

–––––Δ ––– Nivolumab + Chemotherapie (Ereignisse: 342/473), Median und 95 % CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- - -  - - - Chemotherapie (Ereignisse: 397/482), Median und 95 % CI: 6,05 (5,55; 6,90) Mindest-Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

gerungen für diese Population zu. Die Daten von cHL-Patienten ab 65 Jahren sind be- grenzt, so dass keine Schlussfolgerungen für diese Population gemacht werden kön- nen. Die Daten von MPM-Patienten zeigten höhere Raten an schwerwiegenden Neben- wirkungen und an Therapieabbrüchen auf- grund von Nebenwirkungen für Patienten im Alter ≥ 75 Jahre (68 % bzw. 35 %) im Ver- hältnis zu allen Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhielten (54 % bzw. 28 %).

Pharmakokinetik

Nivolumab-Monotherapie

Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab ist im Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg linear. Bei einer Populations-PK-Analyse betrug die mittlere geometrische Clearance (CL) 7,9 ml/h, die terminale Halbwertszeit 25,0 Ta- ge und die durchschnittliche Exposition im Steady-State von Nivolumab 3 mg/kg Kör- pergewicht alle 2 Wochen 86,6 μg/ml.

Die Clearance (CL) von Nivolumab bei Pa- tienten mit klassischem Hodgkin Lymphom (cHL) war circa 32 % niedriger als bei NSCLC. Die anfängliche Clearance von Ni- volumab war bei Patienten mit adjuvanter Melanombehandlung circa 40 % geringer und die Steady-State-CL circa 20 % niedriger als bei Patienten mit fortgeschrittenem Me- lanom. Mit den verfügbaren Sicherheitsdaten waren diese CL-Abweichungen klinisch nicht bedeutsam.

Der Stoffwechselweg von Nivolumab wurde nicht charakterisiert. Es ist zu erwarten, dass Nivolumab über katabole Stoffwechselwege auf gleiche Weise wie endogene IgG in kleine Peptide und Aminosäuren aufgespal- ten wird.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Wenn Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg verabreicht wurde, stieg die CL von Nivolumab um 29 % und die von Ipilimumab um 9 % an. Wenn Nivo- lumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimu- mab 1 mg/kg verabreicht wurde, stieg die CL von Nivolumab um 1 % an und sank bei Ipilimumab um 1,5 %, was als nicht klinisch relevant betrachtet wurde.

Die CL von Nivolumab stieg bei der Gabe in Kombination mit Ipilimumab um 20 % an, wenn Anti-Nivolumab-Antikörper präsent waren. Die CL von Ipilimumab stieg um 5,7 % an, wenn Anti-Ipilimumab-Antikörper präsent waren. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant erachtet.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie

Wenn Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und mit 2 Zyklen Chemotherapie verabreicht wurde, sank die CL von Nivolu- mab um circa 10 % und die CL von Ipilimu- mab stieg um circa 22 % an, was als nicht klinisch relevant betrachtet wurde.

Spezielle Patientenpopulationen

Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine Beeinflussung der CL von Nivolumab durch Alter, Geschlecht, Rasse, Art des soliden Tumors, Tumorgröße und ein- geschränkte Leberfunktion. Obwohl der

ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zu Studienbeginn, Albumin, Körper- gewicht und leicht eingeschränkte Leberfunk- tion eine Auswirkung auf die Nivolumab-CL hatte, war diese klinisch nicht relevant.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nie- renfunktion auf die CL von Nivolumab wurde in einer Populations-PK-Analyse bei Patien- ten mit leichter (GFR < 90 und ≥ 60 ml/ min/1,73 m2; n = 379), mäßiger (GFR < 60 und ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) oder schwerer (GFR < 30 und ≥ 15 ml/ min/1,73 m2; n = 2) Niereninsuffizienz im Ver- gleich zu Patienten mit normaler Nierenfunk- tion (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeut- samen Unterschiede der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Die Daten von Patienten mit schwer eingeschränkter Nieren- funktion sind zu begrenzt, als dass sich da- raus Schlüsse für diese Population ableiten lassen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Le- berfunktion auf die CL von Nivolumab wurde in einer Populations-PK-Analyse bei Patien- ten mit leichter (Gesamtbilirubin 1,0 × bis 1,5 × ULN oder AST > ULN gemäß der Definition der Kriterien des National Cancer Institute zur Leberfunktionsstörung; n = 92) im Vergleich zu Patienten mit nor- maler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolu- mab wurde bei Patienten mit mäßig (Gesamt- bilirubin > 1,5 × bis 3 × ULN und beliebige AST) oder schwer eingeschränkter Leber- funktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) nicht untersucht (siehe Ab- schnitt 4.2).

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