Azathioprin ist innerhalb immunsuppres- siver Regime üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen ange- zeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression).

Azathioprin ist in Kombination mit ande- ren Immunsuppressiva zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen bei Patien- ten nach allogener Transplantation von Nieren, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas angezeigt.

Azathioprin wird als immunsuppressives Antimetabolit entweder alleine oder, häu- figer, in Kombination mit anderen Wirkstof- fen (üblicherweise Corticosteroiden) und Behandlungen angewendet, die die Immun- antwort beeinflussen. Die therapeutische Wirkung kann sich erst nach Wochen oder Monaten einstellen und einen steroidspa- renden Effekt beinhalten, wodurch sich die

Toxizität in Zusammenhang mit einer hohen Dosierung und längeren Anwendung von Corticosteroiden vermindert.

Azathioprin wird entweder alleine oder in Kombination mit Corticosteroiden und/ oder anderen Arzneimitteln und Behand- lungen in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet, die Steroide nicht vertragen oder die auf Steroide angewiesen sind, und bei denen die therapeutische Wirkung trotz hoher Ste- roiddosen nicht ausreichend ist:

• schwere Formen der aktiven rheumatoi- den Arthritis, die mit weniger toxischen Basistherapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs - DMARDs) nicht kontrolliert werden können

• schwere oder mäßig schwere entzünd- liche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

• systemischer Lupus erythematodes

• Dermatomyositis und Polymyositis

• chronisch-aktive Autoimmunhepatitis

• Polyarteriitis nodosa

• autoimmune hämolytische Anämie

• chronisch refraktäre idiopathische throm- bozytopenische Purpura

Dosierung

Transplantation:

In Abhängigkeit vom ausgewählten immun- suppressiven Regime kann am ersten Tag der Therapie eine Dosierung von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit ange- passt werden.

Erkenntnisse zeigen, dass wegen des Risi- kos der Transplantatabstoßung die Azathio- prin-Therapie unbegrenzt erfolgen sollte, selbst wenn nur niedrige Dosen notwendig sind.

Andere Erkrankungen:

In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1 - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte der therapeutischen Wirkung (die möglicher- weise erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträg- lichkeit angepasst werden.

Wenn die therapeutische Reaktion fest- stellbar ist, sollte die niedrigste wirksame Dosis, die zur Aufrechterhaltung der the- rapeutischen Wirkung erforderlich ist, angewendet werden. Wenn der Zustand des Patienten innerhalb von drei bis sechs Monaten keine Besserung aufweist, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwä- gung gezogen werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach behandelter Krankheit und individuel- lem Ansprechen des Patienten einschließ- lich der hämatologischen Verträglichkeit zwischen weniger als 1 mg/kg Körperge- wicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Für die Behandlung von chronisch-aktiver Hepatitis beträgt die Dosierung üblicher- weise zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Kör- pergewicht/Tag.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leber- insuffizienz sollten die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs liegen. Azathioprin darf bei schwerer Leber- insuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Azathioprin für die Behandlung von juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythema- todes, Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa zu empfehlen.

Bei den übrigen Anwendungsgebieten gelten die gleichen Dosierungsempfeh- lungen für Kinder und Jugendliche wie für Erwachsene.

Anwendung bei älteren Patienten:

Es liegen keine spezifischen Informationen darüber vor, wie ältere Patienten Azathio- prin vertragen. Es wird empfohlen, die Dosierung im unteren Bereich des norma- len Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blut- bildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allo- purinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Azathioprin muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis redu- ziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.

Das Arzneimittel kann langfristig verab- reicht werden, außer wenn es vom Patien- ten nicht vertragen wird.

Das Absetzen von Azathioprin sollte immer ausschleichend und unter engmaschiger Überwachung erfolgen.

Azathioprin-neuraxpharm 25 mg Filmtabletten:

Die Tabletten sollten nicht zerbrochen oder zerkleinert werden.

Azathioprin-neuraxpharm 50 mg Filmtabletten:

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Wenn die Filmtablette halbiert werden muss, muss ein Kontakt der Haut mit Tab- lettenstaub oder Bruchflächen vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6). Tabletten sollten nicht zerkleinert werden.

Für eine Langzeitanwendung sollten, wenn nötig, andere Arzneimittel mit 25 mg Aza- thioprin gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tablette(n) sollte(n) mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenom- men werden.

1

Die Tablette(n) sollte(n) während der Mahl- zeiten eingenommen werden, um das Risiko von Übelkeit zu verringern.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile

• Überempfindlichkeit gegen 6-Mercapto- purin (Metabolit von Azathioprin)

• Schwere Infektionen

• Schwere Störungen der Leber- oder Kno- chenmarksfunktion

• Pankreatitis

• Impfungen mit Lebendimpfstoffen, ins- besondere BCG, Pocken, Gelbfieber

• Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.6)

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Die Anwendung von Azathioprin ist mit potenziellen Gefahren verbunden; eine Ver- schreibung sollte deswegen ausschließlich dann erfolgen, wenn während der gesam- ten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist.

• Während der ersten acht Wochen der Behandlung muss mindestens einmal wöchentlich das komplette Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl bestimmt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt:

  • beim Einsatz höherer Dosen

  • bei älteren Patienten

  • bei Nierenfunktionsstörungen

  • bei leichten bis mäßigen Leberfunk- tionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

  • bei leichten bis mäßigen Knochen- marksfunktionsstörungen (siehe auch Abschnitt 4.2)

  • bei Patienten mit Milzüberfunktion

    Die Häufigkeit der Blutbildbestimmungen kann nach 8 Wochen reduziert werden. Es wird empfohlen, komplette Blutbilder monatlich oder zumindest in Abständen von maximal 3 Monaten zu wiederholen.

    Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich über Geschwüre im Rachen, Fieber, Infektio- nen, Hämatome, Blutungen oder andere Anzeichen einer Myelosuppression zu informieren.

• Die Leberfunktion sollte insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen regelmäßig kontrolliert werden.

  Januar 2017

• Bei manchen Menschen liegt ein ange- borener Mangel des Enzyms Thiopurin- methyltransferase (TPMT) vor; diese reagieren ungewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin und können nach Aufnahme der Behandlung mit Azathioprin dazu nei- gen, eine rasch fortschreitende Knochen-

  markdepression zu entwickeln. Dieses Problem könnte durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die TPMT hemmen, wie z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, verstärkt werden. Fer- ner wurde berichtet, dass sich durch die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelo- dysplasie bei Personen erhöhte, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytotoxika erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

  • Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erb- lichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin- Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Deswegen sollte Azathioprin bei die- sen Patienten nicht angewendet werden.

  • Die Blutgerinnung sollte engmaschig überwacht werden, wenn Antikoagu- lantien vom Cumarintyp zusammen mit Azathioprin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

  • Das Absetzen von Azathioprin kann zu einer gravierenden Verschlimmerung des Zustands führen, z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Der- matomyositis und Polymyositis; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; Polyarteriitis nodosa; chronisch refraktärer idiopathi- scher thrombozytopenischer Purpura; autoimmuner hämolytischer Anämie; schwerer aktiver rheumatoider Arthritis oder autoimmuner Hepatitis.

  • Das Absetzen von Azathioprin sollte immer ausschleichend unter engmaschi- ger Überwachung erfolgen.

  • Wenn inaktivierte oder toxoide Impfstoffe zusammen mit Azathioprin angewendet werden, sollte die Immunantwort stets mit einer Titerbestimmung überprüft wer- den.

  • Bei Patienten ist es während der Behand- lung mit Azathioprin zu einer erhöhten Anzahl von Hautkarzinomen gekommen. Betroffen waren hierbei hauptsächlich Bereiche der Haut, die der Sonne aus- gesetzt waren. Patienten sollten gewarnt werden, sich keiner übermäßigen Son- nen- oder UV-Strahlung auszusetzen, und die Haut sollte in regelmäßigen Abständen untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

  • Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen gebo- ten (siehe auch Abschnitt 4.3).

  • Patienten, die gleichzeitig eine zytotoxi- sche Therapie erhalten, darf Azathioprin nur unter Aufsicht verabreicht werden.

    Mutagenität

    Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei männlichen als auch bei weib- lichen Patienten, die mit Azathioprin behan- delt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Fehl- bildungen spielt, ist schwer zu beurteilen.

    Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8)

    Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkran- kungen und anderer maligner Erkrankun- gen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi- Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzi- nome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lympho- proliferativen Erkrankung führt.

    Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopu- rine) sollte daher mit Vorsicht angewen- det werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berich- teten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig ange- wendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

    Hinweis zur Handhabung des Arzneimittels Azathioprin ist mutagen und potenziell kar-

    zinogen. Beim Umgang mit diesem Stoff

    müssen angemessene Vorsichtsmaßnah- men getroffen werden. Dies gilt insbe- sondere für schwangeres Pflegepersonal (siehe Abschnitt 6.6).

    Makrophagenaktivierungssyndrom

    Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedroh- liche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung . Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten die- ser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

    Lactose

    Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Pati- enten mit der seltenen hereditären Galak- toseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Azathioprin darf während der Schwan- gerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-/ Risiko-Abwägung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Im Tierversuch erwies sich Azathioprin als teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3).

Azathioprin und seine Metaboliten wurden nach Behandlung der Mutter in geringen Konzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser nachgewiesen. Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhalten hatten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombozytopenie berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung der Mutter und eine Dosisreduzierung im Falle von Leukopenie angeraten.

Während der Behandlung mit Azathioprin und für mindestens drei Monate nach dem Ende der Therapie müssen sowohl von männlichen als auch von weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter empfängnisverhütende Maßnahmen ange- wendet werden. Dies gilt auch für Patienten mit verminderter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbar- keit nach der Transplantation üblicherweise wieder normalisiert. Es wurde berichtet, dass Azathioprin die Wirksamkeit von Intra- uterinpessaren zur Empfängnisverhütung beeinträchtigt. Deswegen werden andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen.

Nach einer Azathioprin-Exposition in utero in Kombination mit Prednison wurde eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunfunktion beobachtet. In Fällen einer Behandlung mit Azathioprin zusammen mit Prednisolon wurde von intrauterinen

Wachstumsverzögerungen und Frühge- burten berichtet. Die langfristigen Folgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt, aber viele Kinder, die dem Wirkstoff in utero ausgesetzt waren, haben inzwischen das Alter von zehn Jah- ren erreicht, ohne dass Probleme bekannt wurden.

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die eine Azathioprin-Behandlung erhalten hatten. Während der Stillzeit ist die Anwen- dung von Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Verbesserung der chronischen Nieren- insuffizienz durch eine Nierentransplanta- tion, die zur Anwendung von Azathioprin führt, geht mit einer erhöhten Fertilität sowohl bei männlichen als auch bei weib- lichen Transplantatempfängern einher (zu den empfängnisverhütenden Maßnahmen siehe oben).

Wegen der Möglichkeiten von unerwünsch- ten Reaktionen durch das Arzneimittel wie

z. B. Schwindel und aufgrund von individuell auftretenden unterschiedlichen Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durch die Azathioprin-Behand- lung beeinträchtigt werden. Dies ist speziell in Kombination mit Alkohol zu bedenken.

Bei etwa 15 % der Patienten ist mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zu rech- nen. Die Art, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Reaktionen können von der Azathioprin-Dosis und der Dauer der Behandlung sowie von der Grunderkran- kung des Patienten oder seinen Begleit- therapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathio- prin ist eine dosisabhängige, im Allgemei- nen reversible Depression der Knochen- marksfunktion, die sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie äußert. Leukopenie kann bei mehr als 50 % aller mit konventionellen Azathioprin-Dosen behandelten Patienten auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Neben- wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

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Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immun- suppressiva erhalten:

Sehr häufig: Virale, mykotische und bak-

terielle Infektionen Andere Indikationen:

Gelegentlich: Virale, mykotische und bak-

terielle Infektionen

Bei Patienten, die Azathioprin alleine oder in Kombination mit anderen Immunsup- pressiva, insbesondere Corticosteroiden, erhalten, zeigte sich eine erhöhte Anfällig- keit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen.

Gutartige und bösartige Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen)

Selten: Neoplasien, einschließlich

lymphoproliferativer Erkran- kungen, Hautkrebserkran- kungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi- Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukämie und Myelodys- plasie (siehe auch Abschnitt 4.4)

Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome, Haut- krebserkrankungen (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ zu entwickeln, ist bei Patienten, die immunsuppressive Arzneimittel erhalten, insbesondere bei Transplantatempfän- gern, die eine aggressive Therapie erhal- ten, erhöht. Eine solche Therapie sollte mit der niedrigsten noch wirksamen Dosie- rung weitergeführt werden. Das erhöhte Risiko, dass immunsupprimierte Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung Non-Hodgkin- Lymphome entwickeln, scheint zumindest zum Teil mit der Krankheit selbst in Zusam- menhang zu stehen.

In seltenen Fällen wurde von akuter mye- loischer Leukämie und Myelodysplasie berichtet (zum Teil in Verbindung mit Chro- mosomenveränderungen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Depression der Knochen-

marksfunktion; Leukopenie

Häufig: Thrombozytopenie Gelegentlich: Anämie

Selten: Agranulozytose, Panzyto-

penie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie

Azathioprin kann mit einer dosisabhängi- gen, im Allgemeinen reversiblen Depres- sion der Knochenmarksfunktion in Verbin- dung gebracht werden, die sich zumeist als Leukopenie, mitunter aber auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agra- nulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese treten insbesondere bei Patienten auf, die für Myelotoxizität prädisponiert sind, wie z. B. Patienten mit

TPMT-Mangel und Nieren- oder Leberfunk- tionsstörungen oder Patienten, bei denen die Azathioprin-Dosis bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie nicht reduziert wird.

Reversible, dosisabhängige Zunahme des mittleren Erythrozyteneinzelvolumens (Makrozytose) und Erhöhung des Hämoglo- bingehalts der roten Blutkörperchen sind in Zusammenhang mit der Azathioprin-Thera- pie aufgetreten. Megaloblastäre Knochen- marksveränderungen wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere megaloblasti- sche Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind selten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreakti-

onen

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom

und toxische epidermale Nekrolyse

Eine Anzahl verschiedener klinischer Syn- drome, bei denen es sich um idiosynkrati- sche Überempfindlichkeitsmanifestationen zu handeln scheint, wurden gelegentlich nach der Verabreichung von Azathioprin berichtet. Zu den klinischen Merkmalen gehören allgemeines Unwohlsein, Schwin- del, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Ausschlag, Vas- kulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nie- renfuktionsstörungen, Leberfunktionsstö- rungen und Cholestase (siehe Leber- und Gallenerkrankungen).

In vielen Fällen hat sich bei einer erneuten Anwendung ein Zusammenhang mit Aza- thioprin bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und die Einleitung von kreislaufunterstützenden Maßnahmen, soweit angebracht, führten in der Mehr- zahl der Fälle zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Todesfällen haben andere ausgeprägte Grunderkrankungen beigetragen.

Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin sollte die Notwendigkeit einer weiteren Anwendung von Azathioprin jeweils im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Sehr selten: Reversible Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit und Anorexie mit

gelegentlichem Erbrechen Gelegentlich: Pankreatitis

Selten: Kolitis, Divertikulitis und

Darmperforation bei Trans- plantationspatienten, schwere Diarrhö bei Pati- enten mit entzündlichen Darmerkrankungen

Bei einer Minderheit von Patienten kommt es nach der erstmaligen Gabe von Azathio- prin zu Übelkeit. Diese scheint sich zu legen, wenn die Tabletten nach den Mahl- zeiten eingenommen werden.

Schwerwiegende Komplikationen ein- schließlich Colitis, Divertikulitis und Darm-

perforation wurden bei Transplantatemp- fängern berichtet, die eine immunsup- pressive Therapie erhielten. Die Ätiologie ist allerdings nicht eindeutig bewiesen und hochdosierte Corticosteroide können beteiligt gewesen sein. Bei Patienten, die wegen entzündlicher Darmerkrankungen mit Azathioprin behandelt wurden, wurde von starkem Durchfall berichtet, der bei einer erneuten Anwendung wieder auftrat.

Bei einem kleinen Prozentsatz von mit Aza- thioprin behandelten Patienten, insbeson- dere Nierentransplantatempfängern und Patienten mit entzündlichen Darmerkran- kungen, wurde von Pankreatitis berichtet. Die Pankreatitis auf die Verabreichung eines bestimmten Arzneimittels zurückzuführen, ist schwierig, obwohl sich bei einer erneu- ten Anwendung gelegentlich ein Zusam- menhang mit Azathioprin bestätigte.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlech-

terung von Leberfunktions- werten

Selten: Lebensbedrohliche Leber- schädigungen

Gelegentlich wurde in Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie über Cho- lestasen und eine Verschlechterung von Leberfunktionswerten berichtet. Bei Abset- zen der Therapie sind diese üblicherweise reversibel. Dies kann mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusam- menhang stehen (siehe Erkrankungen des Immunsystems/Überempfindlichkeitsreak- tionen).

Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leber- schädigungen in Zusammenhang mit einer chronischen Einnahme von Azathioprin wurden primär bei Transplantatempfängern berichtet. Zu den histologischen Befunden gehören sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss-Syndrom und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf Lebervenenver- schluss-Syndrom sollte Azathioprin dau- erhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen hat das Absetzen von Azathioprin entwe- der zu einer vorübergehenden oder einer dauerhaften Besserung der histologischen Leberveränderungen und den Symptomen geführt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Alopezie

Bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, wurde in einer Reihe von Fällen über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spon- tane Besserung trotz fortgesetzter Therapie ein. Der Zusammenhang zwischen Alopezie und Azathioprin-Therapie ist noch unklar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-

kungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels.

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Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome und Anzeichen

Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Hämatome und Blutungen sind die Hauptanzeichen für eine Überdo- sierung von Azathioprin und resultieren aus einer Knochenmarkdepression, die gewöhnlich nach 9 bis 14 Tagen ihr Maxi- mum erreicht. Diese Anzeichen treten mit größerer Wahrscheinlichkeit nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einzelnen akuten Überdosis auf. Es wurde von einem Patienten berichtet, der eine einzelne Überdosis von 7,5 g Azathioprin eingenommen hatte. Die unmittelbaren toxischen Effekte dieser Überdosis waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Stö- rung der Leberfunktion. Die Erholung verlief komplikationslos.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Magen- spülungen sind angewendet worden. Eine anschließende Überwachung einschließ- lich hämatologischer Überwachung ist not- wendig, damit möglicherweise auftretende Nebenwirkungen sofort behandelt werden können. Der Nutzen einer Dialyse bei Pati- enten, die eine Überdosis Azathioprin eingenommen haben, ist nicht bekannt, obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist.