Carboplat onkovis Infusionslösung ist allein oder in Kombination mit anderen antineo- plastisch wirksamen Medikamenten bei der Behandlung folgender maligner Geschwülste angezeigt:

• epitheliale Ovarialkarzinome

• kleinzellige Bronchialkarzinome

• Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-

  neutrophilen Granulozyten mindestens 2.000/mm3 betragen.

  Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie voran- gegangener knochenmarksuppressiver Be- handlung und/oder Strahlentherapie und niedrigem Aktivitätsstatus oder schlechtem Allgemeinzustand (ECOG-Zubrod 2 – 4 oder Karnofsky unter 80), wird eine Reduzie- rung der Anfangsdosis um 20 – 25 % emp- fohlen (300 – 320 mg Carboplatin/m2 KOF).

  Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungszyklen mit Carboplatin empfohlen.

  Ältere Patienten

  Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jah- ren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiekursen die Anpas- sung der Carboplatin-Dosierung an den All- gemeinzustand erforderlich.

  Kinder

  Für Kinder können derzeit keine spezifi- schen Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin vorliegen.

  Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

  Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von

  < 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko einer Knochenmarksuppression ausge- setzt. Schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie wurde mit einer Häufigkeit von ca. 25 % bei folgenden Do- sierungen beobachtet:

  Formel nach Calvert: Gesamtdosis (mg) =

  (angestrebter AUC-Wert*) × (GFR {glome- ruläre Filtrationsrate} + 25)

  Hinweis:

  Die Formel nach Calvert errechnet die Ge- samtdosis in mg, daher Wert nicht in mg/m2 KOF umrechnen.

  Siehe Tabelle unten

  Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vor- behandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

  • Mitomycin C

  • Nitrosourea

  • Kombinationstherapie mit Doxorubicin/ Cyclophosphamid/Cisplatin

  • Chemotherapie mit 5 oder mehr ver- schiedenen Wirkstoffen oder

  • Strahlentherapie ≥ 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 × 20 cm oder auf mehr als ein Feld

  Kombinationschemotherapie

  In der Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkschädigenden Medikamenten ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils ange- wendeten Behandlungsschema anzupassen.

  Hinweise

  Die durchschnittliche Körperoberfläche (KOF) eines Erwachsenen beträgt 1,73 m2. Aus den empfohlenen Dosierungen von 400 mg/m2 KOF bzw. 300 – 320 mg/m2 KOF resultieren somit mg-Mengen von 680 mg bzw. von 480 – 520 mg Carboplatin. Zum Erreichen dieser Mengen sollten die unterschiedlichen Stärken dieses Arzneimittels in geeigneter

  Bereiches

  Carboplatin ist zur palliativen Therapie von

  Baseline Creatinin

  Clearance

  Initialdosis (Tag 1)

  Weise kombiniert werden. Um überschüssi- ge Restmengen soweit wie möglich zu ver-

  Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung angezeigt.

Carboplat onkovis darf nur intravenös ver- abreicht werden.

Vor Therapiebeginn und vor jedem Thera- piekurs sollten Blutbild und Thrombozyten, Elektrolyte sowie Nieren- und Leberfunk- tion kontrolliert werden.

Die Lösung wird als i. v. Kurzzeitinfusion über 15 – 60 Minuten verabreicht.

Erwachsene

Nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten 400 mg Carboplatin/m2 Körperoberfläche (KOF) als

i. v. Kurzzeitinfusion (15 – 60 Minuten). Alter- nativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert (s. nächste Spalte) berechnet werden.

Die Behandlung mit Carboplatin in der Do- sierung von 400 mg/m2 KOF sollte nur bei normaler Funktion des blutbildenden Sys- tems, der Nieren und des Nervensystems bzw. nach Normalisierung der Funktion dieser Organe durchgeführt bzw. wieder- holt werden.

Die Therapiezyklen sollten nicht früher als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder wenn die Thrombozytenzahl min- destens 100.000/mm3 und die Zahl der

41 – 59 ml/min 250 mg/m² i. v.

16 – 40 ml/min 200 mg/m² i. v.

Es liegen unzureichende Daten für die An- wendung von Carboplatin bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger vor, um eine Empfehlung für die Behandlung geben zu können.

Alle oben angeführten Dosierungsempfeh- lungen gelten für den initialen Behand- lungszyklus. Die Dosierung der nachfolgen- den Therapiezyklen sollte sich nach der Verträglichkeit und dem Grad der Myelo- suppression richten.

Dosierung nach AUC (Area Under the Curve) Alternativ zu obenstehend angegebener Initialdosis kann diese über folgende ma- thematische Formel berechnet werden, welche die Nierenfunktion mit einbezieht. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Un- terschiede der Nierenfunktion reduziert.

meiden, sollten zur Feineinstellung der ge- wünschten Dosierung die niedrig dosierten Stärken mit 50 mg bzw. 150 mg Carboplatin verwendet werden.

Eine generelle zeitliche Begrenzung der Therapie mit Carboplat onkovis ist nicht vorgesehen. Bei Nichtansprechen des Tu- mors, progressiver (fortschreitender) Er- krankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Carboplat onkovis abgesetzt werden.

Carboplat onkovis darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Carboplatin und/oder andere Platinverbindungen

• schwerer vorbestehender Nierenfunk- tionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate

  < 30 ml/min), es sei denn Arzt und Pa- tient kommen zu dem Schluss, dass der

  mögliche Nutzen das Risiko der Behand- lung überwiegt

  • bestehender schwerer Knochenmarks- depression

  • blutenden Tumoren

  • gleichzeitiger Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5)

    Hinweise

    Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit nor- maler Nierenfunktion. Bei dieser Risiko- gruppe muss die Therapie mit Carboplat onkovis mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. Abschnitte 4.2 und 4.4).

Carboplatin sollte nur von Ärzten angewen- det werden, die in der Tumortherapie er- fahren sind. Das Blutbild, die Nieren- und die Leberfunktion müssen regelmäßig überprüft werden. Die Behandlung muss bei abnormer Knochemarkdepression oder eingeschränkter Nieren- oder Leberfunk- tion abgebrochen werden.

Hämatologische Toxizität

Das Auftreten von Leukopenie, Neutrope- nie und Thrombozytopenie ist dosisabhän- gig und dosislimitierend. Eine engmaschige Kontrolle des peripheren Blutbilds wird während und nach der Behandlung mit Carboplatin empfohlen bis sich die Blutwerte normalisiert haben. Die mediane Zeitspan- ne bis zum Erreichen des Nadirs betrug bei Monotherapie 21 Tage und 15 Tage bei Kombinationstherapie. Generell sollten die Therapiekurse mit Carboplatin erst wieder- holt werden, wenn sich die Zahl der Leuko- zyten, Neutrophilen und Blutplättchen nor- malisiert haben. Die Carboplatin-Zyklen sollten nicht häufiger als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder bis die Zahl der Neutrophilen mindestens

2.000 Zellen/mm3 und die Zahl der Throm-

bozyten mindestens 100.000 Zellen/mm3 beträgt.

Anämie tritt häufig und kumulativ auf, er- fordert aber sehr selten eine Bluttransfusion.

Eine hämolytische Anämie mit dem Auftre- ten Arzneimittel-induzierter Antikörper im Serum wurde bei mit Carboplatin behan- delten Patienten berichtet. Diese kann töd- lich sein.

Bei Patienten, die vorbehandelt wurden (speziell mit Cisplatin) und/oder eine einge- schränkte Nierenfunktion haben, kann die Myelosuppression verstärkt sein. Die Ini- tialdosis mit Carboplatin sollte bei dieser Patientengruppe reduziert werden (s. Ab- schnitt 4.2) und das Blutbild zwischen den Behandlungszyklen häufig überwacht werden. Eine Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkhemmenden Arzneimitteln muss hinsichtlich Dosierungsanpassungen und Zeitplan sorgfältig geplant werden, um ad- ditive Wirkungen auf das Knochenmark auf ein Minimum zu reduzieren.

Die myelosuppressive Wirkung kann sich mit derjenigen anderer Chemotherapeutika verstärken. Patienten mit einer schweren, andauernden Myelosuppression haben ein

hohes Risiko für Komplikationen in Zusam- menhang mit Infektionen, einschließlich fataler Ausgänge (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte Carboplatin abgesetzt werden.

Akute Promyelozytenleukämie und Mye- lodysplatisches Syndrom (MDS)/Akute myeloische Leukämie wurden Jahre nach Carboplatin-Therapie und anderen antineo- plastischen Behandlungen beobachtet.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Neben- wirkung. Carboplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hä- molytischen Anämie, wie z. B. rasch abfal- lender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum- Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff- Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespie- gels (LDH-Spiegel) abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.

Allergische Reaktionen

Wie bei allen platinhaltigen Verbindungen wurden allergische Reaktionen beobachtet. Diese können sowohl bei Erstgabe als auch bei wiederholter Applikation während oder innerhalb weniger Minuten nach der Ver- abreichung der Infusion auftreten und be- dürfen entsprechender symptomatischer Behandlungsmaßnahmen. In einem solchen Fall muss die Behandlung mit Carboplat onkovis abgebrochen werden. Bei Patien- ten, die in der Vorgeschichte mit platinhalti- gen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen (Kreuz- reaktionen) einschließlich Anaphylaxie, die manchmal tödlich verlaufen können, erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Die Patienten sollten bezüglich allergischer Reaktionen sorgfältig überwacht werden.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreak- tionen mit Fortschreiten zu einem Kounis- Syndrom berichtet (akuter allergischer Ko- ronararterienspasmus mit möglichem Myo- kardinfarkt in der Folge, siehe Abschnitt 4.8).

Nierentoxizität

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit nor- maler Nierenfunktion. Bei dieser Risiko- gruppe muss die Therapie mit Carboplat onkovis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Kontrollen der Nierenfunktion sollten regel- mäßig erfolgen.

Neurologische Toxizität

Neurotoxische Effekte, besonders bei Pa- tienten über 65 Jahren und/oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt wurden, sind in der Regel leicht und auf Parästhesien und eine Abnahme der tiefen Sehnen- reflexe beschränkt. Neurologische Unter- suchungen sollten regelmäßig erfolgen.

Es wurde über Sehstörungen bis hin zum Verlust des Sehvermögens bei zu hohen Dosierungen von Carboplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berich- tet. Eine Verbesserung der Sehkraft bis hin zur vollständigen Wiederherstellung trat

innerhalb von Wochen nach Absetzen der hochdosierten Behandlung ein.

Reversibles Posteriores Leukoenzephalo- pathie-Syndrom (RPLS)

Fälle eines Reversiblen Posterioren Leuko- enzephalopathie-Syndroms (RPLS) sind bei Patienten unter einer Kombinations-Che- motherapie mit Carboplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, nach Absetzen der Therapie reversible, sich schnell entwickeln- de neurologische Störung, die mit Krampf- anfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstö- rungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstel- lung des Gehirns mittels bildgebender Ver- fahren, vorzugsweise MRT (Magnetreso- nanztomographie) bestätigt werden.

Venookklusive Lebererkrankung

Fälle von hepatischer venookklusiver Er- krankung (sinusoidales Obstruktionssyn- drom) wurden berichtet, einige davon töd- lich. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer abnormalen Leberfunktion oder portalen Hypertension, die nicht of- fensichtlich Folge von Lebermetastasen sind, überwacht werden.

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

Nach Markteinführung wurde das Tumorlyse- Syndrom bei Patienten nach Behandlung mit Carboplatin allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arznei- mitteln berichtet. Patienten mit einem hohen TLS-Risiko, wie Patienten mit hoher prolife- rativer Rate, großer Tumorlast und großer Empfindlichkeit gegenüber zytotoxischen Substanzen, sollten engmaschig überwacht werden und geeignete Vorsichtsmaßnahmen sollten ergriffen werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Im Alter kann die Nierenfunktion einge- schränkt sein, dies sollte ggf. bei der Do- sierung in Betracht gezogen werden (siehe unter 4.2 Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion).

In Studien, die eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid ein- schlossen, zeigten ältere Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, eher eine schwere Thrombozytopenie als jüngere Patienten.

Sonstiges

Es wurde über Hörschäden während der Carboplatin-Therapie berichtet. Die Oto- toxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Fälle von verzögert einsetzendem Hörver- lust bei Kindern wurden berichtet. Deshalb wird empfohlen bei dieser Patientengruppe über einen längeren Zeitraum Hörtests durchzuführen.

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Vakzinen kann bei Patien- ten, deren Immunsystem durch Chemo- therapie geschwächt ist, zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit Lebendimpfstoff sollten bei Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Vakzine können angewendet werden, jedoch kann die Wirkung dieser Vakzine vermindert sein.

Wegen eines erhöhten Risikos von throm- botischen Ereignissen bei Tumorerkran- kungen werden häufig Antikoagulanzien angewendet. Die hohen interindividuellen Schwankungen bei der Gerinnungsfähig- keit während der Erkrankung und die Mög- lichkeit einer Wechselwirkung zwischen oralem Antikoagulans und der chemothera- peutischen Krebsbehandlung erfordern, falls die orale Behandlung des Patienten mit einem Antikoagulans für notwendig er- achtet wird, eine häufigere Kontrolle des INR-Wertes.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

• Gelbfieber-Impfstoff: Risiko generalisierter tödlicher Reaktionen auf den Impfstoff (s. Abschnitt 4.3).

  Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

• Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenom- men Gelbfieber): Risiko systemischer, möglicherweise tödlich verlaufender Er- krankungen (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immun- supprimiert sind.

  Verwenden Sie inaktivierte Impfstoffe, falls vorhanden (Poliomyelitis).

  Bei der Kombination von Carboplat onkovis mit knochenmarkschädigend wirkenden Substanzen kann die Wirkung von Carbo- plat onkovis und/oder der zusätzlich ver- ordneten Medikamente auf das Knochen- mark verstärkt werden.

  Während der Therapie mit Carboplat onkovis kann durch die Verabreichung von nephro- und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimit- teln (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Schlei- fendiuretika) die Organtoxizität der Medika- mente erhöht werden.

  Über eine Verminderung des Phenytoin- Serumspiegels bei gleichzeitiger Anwen- dung von Carboplatin und Phenytoin, die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoin- Dosierung erforderlich machte, wurde be- richtet. Während der Behandlung mit Car- boplat onkovis sollte daher der Phenytoin- Serumspiegel regelmäßig kontrolliert wer- den, um dem Auftreten von Krampfanfällen durch eine rechtzeitige Anpassung der Phenytoin-Dosierung vorzubeugen. Nach Abschluss der Behandlung muss die Phe- nytoin-Dosis gegebenenfalls erneut einge- stellt werden. Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Carboplatin kann die Toxi- zität von Carboplatin erhöhen oder zu einer Verringerung der Wirkung von Carboplatin führen.

  Die gleichzeitige Gabe von Carboplat onkovis und Komplexbildnern sollte vermieden wer- den, da dies theoretisch zu einer Abschwä- chung der antineoplastischen Wirkung von Carboplat onkovis führen kann. Im Tierex- periment und in der Klinik wurde allerdings die antineoplastische Wirkung von Carbo- plat onkovis durch Diethyldithiocarbamat nicht beeinflusst.

  Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

• Die gleichzeitige Anwendung von Ciclo- sporin (sowie Tacrolimus und Sirolimus) kann aufgrund der verstärkten Immun- suppression zu lymphoproliferativen Er- krankungen führen.

Schwangerschaft

Carboplatin kann erbgutschädigend wirken und hat embryotoxische und teratogene Eigenschaften (s. Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten wäh- rend der Behandlung mit Carboplatin nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwan- gerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizi- nische Beratung über das mit der Behand- lung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung nicht ge- stillt werden. Wird eine Behandlung wäh- rend der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen (s. Abschnitt 5.2).

Fertilität

Bei Patienten, die eine antineoplastische Therapie erhalten, kann eine Suppression der Keimdrüsen auftreten, die zu Amenorrhoe oder Azoospermie führt. Diese Effekte sind von der Dosis und der Länge der Therapie abhängig und können irreversibel sein. Da gewöhnlich mehrere antineoplastische Sub- stanzen in Kombination angewendet werden, lässt sich der Grad der testikulären und ovariellen Schädigung nur schwer voraus- sagen und auf einen speziellen Wirkstoff einschränken.

Männern im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplat onkovis behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeu- gen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen (s. Abschnitt 5 „Pharmakologische Eigen- schaften“).

Kontrazeptive Maßnahmen bzw. Abstinenz werden empfohlen.

Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Carboplatin Übelkeit und Er- brechen verursachen und dadurch indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtig- keit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Die Häufigkeit der berichteten Nebenwir- kungen basiert auf dem kumulativen Daten- bestand von 1.893 Patienten, die Carbo- platin als Monotherapie erhielten und auf Daten nach Markteinführung.

Die folgende Liste der Nebenwirkungen ist nach Systemorganklassen (MedDRA) und Häufigkeiten geordnet, wobei folgende Klas- sifizierung der Häufigkeiten zugrunde gelegt wird:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle 1 auf Seite 4

Hämatologische Toxizität

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Carboplatin ist die im Allgemeinen reversible Einschränkung der Knochenmarksfunktion.

Bei der Behandlung mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosis werden bei 25 % der Patienten Thrombozytentiefstwerte von weniger als 50.000/mm³ und bei ungefähr 14 % der Patienten Leukozytentiefstwerte von weniger als 2.000/mm³ gefunden. Eine Neutropenie mit Granulozyten-Zahlen unter 1.000/mm³ trat bei 18 % der Patienten auf. Der Nadir wird bei der Monotherapie meist nach 21 Tagen erreicht, bei Kombinations- therapie nach 15 Tagen. Die Thrombozyten und Leukozyten haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Manch- mal erfolgt der Anstieg der Thrombozyten und Leukozyten auf ihre Ausgangswerte erst nach 35 bzw. 42 Tagen. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn die Thrombo- zytenzahl ≥ 100.000/mm³ und die Leuko- zytenzahl ≥ 4.000/mm³ beträgt.

Eine Anämie mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten beob- achtet und kann kumulativ sein. Mit stei- gender Carboplatin-Dosis entwickelt sich häufiger eine Anämie. Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet.

Die Einschränkung der Knochenmarks- funktion ist bei Patienten mit eingeschränk- ter Nierenfunktion, intensiver Vorbehand- lung (Cisplatin), herabgesetztem Allgemein- zustand und mit einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend als bei Patienten ohne diese Risikofaktoren. Die Dosierung sollte entsprechend ange- passt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Störungen der Knochenmarksfunktion sind gewöhnlich reversibel und nicht kumu- lativ, wenn Carboplatin nach den Empfeh- lungen in der Dosierungsanleitung ange- wendet wird.

In Ausnahmefällen kann eine Erythrozyten- substitution notwendig werden. Infektionen (4 %) und/oder Blutungen (5 %) wurden beobachtet. In Einzelfällen können diese Komplikationen tödlich verlaufen (< 1 %).

Gastrointestinale Toxizität

Erbrechen trat bei 65 % der Patienten auf, ein Drittel von ihnen litt an schwerer Emesis.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Organsystemklassen

* tödlich < 1 %, tödliche kardiovaskuläre Ereignisse < 1 % inkl. Herzversagen, Embolie und Schlaganfall

Übelkeit tritt bei weiteren 15 % der mit Car- boplatin behandelten Patienten auf. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten. 36 % der Patienten hatten leichtes Erbrechen, wel- ches keine antiemetische Therapie erfor- derte. 16 % der Patienten hatten Erbre- chen, das eine antiemetische Therapie not- wendig machte. Medikamentös nicht be- herrschbares Erbrechen wurde bei 1 % der Patienten beobachtet. Das Erbrechen be- gann ungefähr 6 Stunden nach der Verab- reichung von Carboplatin. Es war von relativ kurzer Dauer und klang nach 24 Stunden meist wieder ab.

Das Auftreten von Erbrechen ist wahr- scheinlicher wenn Carboplatin in Kombina-

tion mit weiteren emetogenen Substanzen verabreicht wird.

Durch Antiemetika können Übelkeit und Er- brechen im Allgemeinen beherrscht und durch ihre prophylaktische Verabreichung häufig vermieden werden.

Schmerzhafte, gastrointestinale Beschwer- den traten bei 8 % der Patienten auf. Diarrhö oder Obstipation traten bei 6 % der Patien- ten auf. Einzelfälle von Anorexie wurden be- richtet.

Neurotoxizität

Periphere Polyneuropathien, die sich meist durch Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe äußern, werden mit einer Häufigkeit von 4 % beschrieben. Bei älteren Patienten über

65 Jahre oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt wurden bzw. über einen län- geren Zeitraum mit Carboplatin behandelt wurden, sind diese Nebenwirkungen aus- geprägter und häufiger. Parästhesien als Folge einer Cisplatin-Behandlung können bei einer nachfolgenden Therapie mit Car- boplatin manchmal weiter verschlimmert werden. Zentralnervöse Symptome wurden gelegentlich berichtet und scheinen häufig auf eine Antiemetika-Therapie zurückzu- führen zu sein.

Klinisch signifikante sensorische Störungen (z. B. Sehstörungen, Störungen des Ge- schmacksempfindens) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die Häufigkeit neurologischer Nebenwirkun- gen scheint bei Patienten, die Carboplatin in Kombinationstherapie erhalten, zuzuneh- men. Dies ist wahrscheinlich auf die längere kumulative Exposition zurückzuführen.

Augentoxizität

In Einzelfällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet.

Ototoxizität

Hörstörungen außerhalb des Sprechbe- reichs mit Einschränkungen im Hochfre- quenzbereich (4000 – 8000 Hz) wurden bei serienmäßigen audiometrischen Untersu- chungen mit einer Häufigkeit von 15 % ge- funden. Hörstörungen im Sprechbereich, meist verursacht durch Tinnitus, traten bei 1 % der Patienten auf.

Sehr seltene Fälle von Schwerhörigkeit wurden berichtet.

Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschä- digtem Hörorgan kommt es unter der Be- handlung mit Carboplatin manchmal zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunktion.

Bei Kindern, die in Kombination mit ande- ren ototoxischen Arzneimitteln höhere Car- boplatin-Dosen als empfohlen erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Nierentoxizität

Die Entwicklung eine Nierenfunktions- störung ist bei der Verabreichung von Car- boplatin in gebräuchlicher Dosis unge- wöhnlich, unabhängig davon ob präventive Maßnahmen wie die Zufuhr hoher Flüssig- keitsvolumina oder eine forcierte Diurese angewendet wurden. Ein Anstieg des Serum- kreatinins trat bei 6 % der Patienten, ein An- stieg des Harnstoffstickstoffs bei 14 % und ein Anstieg des Harnsäurespiegels bei 5 % der Patienten auf. Die Erhöhung dieser Werte ist allgemein gering und in der Hälfte der Fälle reversibel.

Die Kreatinin-Clearance ist ein empfind- licher Parameter, um die Nierenfunktion der Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden, zu überprüfen. Bei 27 % der Pa- tienten mit Ausgangswerten ≥ 60 ml/min verringerte sich die Kreatinin-Clearance während der Carboplatin-Therapie.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion vor Therapiebeginn waren Nieren- funktionsstörungen häufiger und ausgepräg- ter als bei Patienten mit normaler Organ- funktion.

Ungeklärt ist derzeit, ob durch präventive Zufuhr hoher Flüssigkeitsvolumina bei Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine weitere Verschlechterung der Organ- funktion vermieden werden kann.

Bei mäßiggradigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) muss die Dosis von Carboplatin in Abhängigkeit von der Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate reduziert oder das Medikament abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei einer glomerulären Filtrationsrate

< 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.

Eine Hyperurikämie wird in ca. 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten beob- achtet. Durch Allopurinol-Gabe können die

erhöhten Serum-Harnsäurewerte wirksam gesenkt werden.

Elektrolyte

Es kann zu einem Abfall der Plasmaelektro- lyte (Magnesium, Kalium, Natrium und Kal- zium) bei 29 %, 20 %, 29 % bzw. 22 % der Patienten kommen. Die Elektrolytverluste sind geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome. Einzelfälle von Hypo- natriämie wurden berichtet, wobei der Kausal- zusammenhang nicht gesichert ist. Jedoch sollte insbesondere bei Risikopatienten,

z. B. Patienten unter Diuretika-Therapie, die Möglichkeit einer Hyponatriämie in Be- tracht gezogen werden.

Lebertoxizität

Ein meist reversibler Anstieg von Leber- enzymen (alkalische Phosphatase 24 %, Aspartat-Aminotransferase 15 %, Bilirubin 5 %), der nicht eindeutig auf die maligne Erkrankung zurückgeführt werden konnte, wurde nach Verabreichung von Carboplatin in den hier empfohlenen Dosierungen be- obachtet. Diese Laborwertveränderungen führten jedoch bei keinem Patienten zum Therapieabbruch.

Nach hochdosierter Anwendung von Car- boplatin traten Fälle einer akuten, fulminant verlaufenden Leberzellnekrose auf.

Bei einzelnen Patienten, die sehr hohe Car- boplatin-Dosen und autologe Knochen- mark-Transplantationen erhalten hatten, trat eine starke Erhöhung der Leberfunktions- werte auf.

Allegische Reaktionen

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, können Minuten nach der Injektion auftreten. Sie äußern sich in der Regel durch Ödeme im Gesichtsbe- reich, Luftnot, Tachykardie, Blutdruckabfall, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bron- chospasmen.

Andere Nebenwirkungen

Haarausfall, Fieber und Schüttelfrost, Mu- kositis, Asthenie, Unwohlsein sowie Ge- schmacksveränderungen wurden gelegent- lich beobachtet.

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämi- sches Syndrom auf.

Über Einzelfälle von kardiovaskulären Er- eignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignis- sen (Apoplexie) wurde berichtet, wobei der Zusammenhang zu Carboplatin nicht gesi- chert ist.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Carboplatin wirkt im Tierexperiment em- bryotoxisch und teratogen. Mutagene Wir- kung und Chromosomen-Aberrationen wur- den in der Zellkultur nachgewiesen. Auf- grund dieser Daten muss angenommen werden, dass Carboplatin ein kanzeroge- nes Potenzial besitzt.

Über das Auftreten von Zweitmalignomen bei Gabe von Carboplatin-haltigen Mehr- fachkombinationen wurde berichtet.

Über das Auftreten einer akuten Promyelo- zytenleukämie 6 Jahre nach einer Mono- therapie mit Carboplatin und vorausgegan- gener Strahlentherapie wurde berichtet.

Lokale Reaktionen

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwel- lung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit Extravasation) wurde berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei einer Dosierung von bis zu 1600 mg Carboplatin/m2 KOF i. v. pro Kurs wurden lebensbedrohliche hämatologische Neben- wirkungen mit Granulozytopenie, Throm- bozytopenie und Anämie beobachtet.

Die Tiefstwerte der Granulozyten, Throm- bozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9 – 25, im Median zwischen den Tagen 12 – 17, beobachtet. Nach 8 – 14 (Median 11) Tagen hatten die

Granulozyten und nach 3 – 8 (Median 7) Tagen die Thrombozyten wieder Werte von

≥ 500/μl bzw. ≥ 25.000/μl erreicht.

Außerdem traten folgende nicht-hämatolo- gische Nebenwirkungen auf: Nierenfunk- tionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Oto- toxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.

Die Anwendung höherer als der empfohle- nen Dosen von Carboplatin wird mit Verlust des Sehvermögens in Zusammenhang ge- bracht (s. Abschnitt 4.4).

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Ver- fügung.

Zur Beherrschung hämatologischer Neben- wirkungen können Knochenmarkstrans- plantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden.