Präparate

Oxaliplatin Tillomed 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 ml

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Oxaliplatin Tillomed 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 ml
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Konz. zur Herst. e. Inf.-Lsg.
Tillomed Pharma GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) angewendet
- zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,
- zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

Dosierung


Dosierung
NUR FÜR ERWACHSENE.
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Erreichen der Verträglichkeitsgrenze.
Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen, z. B. 5-Fluorouracil, zu verabreichen.
Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 4 Stunden in 250 ml bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml bis 0,7 mg/ml zu geben; 0,7 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m2 Körperoberfläche eingesetzt wird.
Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen darf Oxaliplatin nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene Oxaliplatin-Dosis 85 mg/m2 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
In einer Phase-I-Studie, in der Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen eingeschlossen wurden, schien die Häufigkeit und Schwere der hepatobiliärer Störungen in Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung und mit pathologischen Leberwerten vor Behandlungsbeginn zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besondere Dosisanpassungen vorgenommen.

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten
Für Oxaliplatin gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern. Zur Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren liegen keine ausreichende Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion gegeben.
Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu erreichen, muss über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 4 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden.
Im Fall einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Hinweise für die Anwendung
Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch verdünnt werden. Für die Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur 5%ige Glucoselösung zu verwenden (siehe Abschnitt 6.6).

Gegenanzeigen


Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten
• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder einen der sonstigen Bestandteile,
• in der Stillzeit,
• die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression, belegt durch Neutrophilenzahlen <2x109/l und/oder Thrombozytenzahlen <100x109/l, haben,
• die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung haben,
• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Warnhinweise


Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines onkologisch qualifizierten Arztes erfolgen.

Niereninsuffizienz
Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen
Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome besonders überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktischer Reaktionen auf Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen, und es sind geeignete symptomatische Maßnahmen einzuleiten. Eine erneute Gabe von Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Allergische Kreuzreaktionen, manchmal tödlich, sind zu allen Platinverbindungen berichtet worden.
Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen und eine lokale symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Neurologische Symptome
Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchgeführt und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.
Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion akute laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie
Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), wird eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden wie folgt empfohlen:
• Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.
• Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) verringert werden.
• Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.
• Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung auftreten können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Fälle eines Reversiblen Posterioren Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS, auch bekannt als PRES, Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom) sind bei Patienten unter einer Chemotherapie in Kombination mit Oxaliplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen sehstörungen oder und neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), bestätigt werden.

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und hämatologische Veränderungen
Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.
Fälle von intestinaler Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Auftreten von intestinaler Ischämie müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Auftreten von Blutbildveränderungen (Neutrophilenzahl <1,5x109/l oder Thrombozytenzahl <50x109/l) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen muss durchgeführt werden. Die myelosuppressive Wirkung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden.
Die Patienten müssen über die Risiken beim Auftreten von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil entsprechend informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen zu können. Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l beträgt.
Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) müssen die für 5-Fluorouracil normalerweise empfohlenen Dosierungen aufgrund dessen Toxizität angepasst werden.
Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l, einer einmaligen Temperatur von > 38,3 °C oder einer anhaltenden Temperatur von > 38 °C für mehr als eine Stunde) oder einer Thrombozytopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m2 (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

Lungenbeschwerden
In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes
Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH), abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.
Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Behandlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Beschwerden, die mit DIC in Verbindung gebracht werden, wie z. B. Infektionen, Sepsis usw.

QT-Verlängerung
QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abständen vor und nach Verabreichung von Oxaliplatin engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rhabdomyolyse
Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen und Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wird das Auftreten einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Gastrointestinalulkus/Gastrointestinalulkus mit Blutung und Perforation
Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie z. B. gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointestinalulkus müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Leberstörungen
Im Falle von abnormalen Leberwerten oder von portaler Hypertonie, welche nicht offensichtlich von Lebermetastasen stammt, sollte der sehr seltene Fall einer arzneimittelinduzierten Lebergefäßstörung in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft
Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität
Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Deshalb sollte männliche Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, empfohlen werden, kein Kind während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung zu zeugen und Sperma vor der Behandlung konservieren zu lassen, da Oxaliplatin eine Infertilität hervorrufen kann, die irreversibel sein kann Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Peritoneale Blutungen können auftreten, wenn Oxaliplatin intraperitoneal verabreicht wird (Off-Label-Verabreichung).

Wechselwirkungen


Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m2 KOF Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-plasmaspiegel beobachtet.
In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Im Falle einer Kombination mit diesen Arzneimitteln muss das QT-Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft


Schwangerschaft
Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden. Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sollten während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen ergriffen werden.

Stillzeit
Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.

Fertilität
Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund der potenziellen genotoxischen Effekte von Oxaliplatin sollten geeignete kontrazeptive Maßnahmen während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung bei Männern ergriffen werden.

Fahrtüchtigkeit


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch erhöht sich während der Behandlung mit Oxaliplatin das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die die Bewegung und das Gleichgewicht beeinträchtigen und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können.
Sehstörungen, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Therapieunterbrechung), können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Deshalb sollten die Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Auftreten dieser Nebenwirkung gewarnt werden.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative peripher-sensorische Neuropathie).
Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/FA als mit 5-FU/FA allein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 bzw. 1.108 im Oxaliplatin + 5-FU/FA-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Ausführungen siehe nach der Tabelle.

 
Nebenwirkungen nach Organsystemklassen
 Sehr häufigHäufigGelegentlichSelten
Infektionen und
parasitäre
Erkrankungen*
InfektionenRhinitis,
Infektion der oberen
Atemwege,
neutropenische
Sepsis+
Sepsis+ 
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems*
Anämie,
Neutropenie,
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
Lymphopenie
febrile Neutropenie immunoallergische
Thrombozytopenie,
hämolytische Anämie
Erkrankungen des
Immunsystems*
Allergie/allergische
Reaktionen++
   
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie,
Hyperglykämie,
Hypokaliämie,
Hypernatriämie
Dehydratation,
Hypokalzämie
metabolische
Azidose
 
Psychiatrische
Erkrankungen
 Depression,
Insomnie
Nervosität 
Erkrankungen des
Nervensystems*             
Periphere sensorische
Neuropathie,                 
Schwindel,
motorische Neuritis,   
 Dysarthrie
Reversibles


 Sehr häufigHäufigGelegentlichSelten                         
 sensorische
Störungen,
Dysgeusie,
Kopfschmerzen
Meningismus                     posteriores
Leukoenzephalo-
pathie-Syndrom
(RPLS bzw. PRES)**
(siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen Konjunktivitis,
Sehstörungen
 vorübergehende
Verminderung der
Sehkraft,
Störungen des
Sehfeldes,
Optikusneuritis,
vorübergehender
Sehverlust (reversibel
nach Therapieunter-
brechung)
Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
  OtotoxizitätTaubheit

Gefäßerkrankungen
 Hämorrhagien,
Flush,
tiefe
Beinvenenthrombose,
Hypertonie
  
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe,
Husten,
Nasenbluten
Schluckauf,
Lungenembolie
 interstitielle
Lungenerkrankung,
manchmal tödlich,
pulmonale Fibrose**
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts*
Übelkeit,
Diarrhö,
Erbrechen,
Stomatitis/
Mukositis,
Bauchschmerzen,
Verstopfung
Dyspepsie,
gastroösophagealer
Reflux,
gastrointestinale
Blutungen,
rektale Blutungen
Ileus,
intestinale
Obstruktion
Colitis einschließlich
Clostridium difficile-
Diarrhö,
Pankreatitis
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Hauterkrankungen,
Alopezie
Exfoliation
(z. BHand-Fuß-
Syndrom)
Erythem,
Hautausschlag,
gesteigertes
Schwitzen,
Nagelerkrankungen
  
Skelettmuskulatur-
und Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
RückenschmerzenArthralgie,
Knochenschmerzen
  
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
 Hämaturie,
Dysurie,
anormale Miktions-
häufigkeit
  
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Müdigkeit,
Fieber+++ ,
Asthenie,
Schmerzen,
Reaktionen an der
Injektionsstelle++++
   

Untersuchungen
erhöhte
Leberenzyme,
erhöhte alkalische
Phosphatase, erhöhtes
Bilirubin,
erhöhtes Kreatinin,
Gewichtsabnahme
(Behandlung des
metastasierenden
kolorektalen
  


 Sehr häufig                   
Häufig                      
Gelegentlich  
Selten                          
 erhöhte
Laktatdehydrogenase
spiegel (LDH) im
Blut,
Gewichtszunahme
(adjuvante

Behandlung)
Karzinoms)  
Verletzung, Vergiftung
und durch Eingriffe
bedingte
Komplikationen
 Sturz  

*Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt
**Siehe Abschnitt 4.4. + Häufig neutropenische Sepsis, einschließlich tödlicher Fälle.
++Sehr häufig Allergien/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten, manchmal tödlich. Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag, besonders Urtikaria, Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Empfindung von Brustschmerzen und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.
+++Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder
möglicherweise durch immunologische Mechanismen.
++++Über Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose, sind berichtet worden. Extravasation kann auch lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen, einschließlich Nekrose führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Inzidenz bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

   
Oxaliplatin und
5-FU/FA
85 mg/m2 alle 2 Wochen
Metastasierte ErkrankungAdjuvante Behandlung
GesamtGrad 3Grad 4GesamtGrad 3Grad 4
Anämie82,23< 175,60,70,1
Neutropenie71,4281478,928,812,3
Thrombozytopenie71,64< 177,41,50,2
Febrile Neutropenie5,03,61,40,70,70,0

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit
Hämolytisches urämisches Syndrom
Autoimmunbedingte Panzytopenie
Panzytopenie
Sekundäre Leukämie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%)

                                              
Oxaliplatin und
5-FU/FA
85 mg/m2 alle 2 Wochen
Metastasierte ErkrankungAdjuvante Behandlung


                                                                              
 GesamtGesamt
Sepsis (einschließlich Sepsis
und neutropenischer Sepsis)
1,51,7

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle.

Erkrankungen des Immunsystems
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

   
Oxaliplatin und
5-FU/FA
85 mg/m2 alle 2 Wochen
Metastasierte ErkrankungAdjuvante Behandlung
GesamtGrad 3Grad 4GesamtGrad 3Grad 4
Allergische
Reaktionen/Allergie
9,11,0< 110,32,30,6


Erkrankungen des Nervensystems
Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dies umfasst u. a. periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.
Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4). Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 KOF (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m2 KOF (12 Zyklen).
Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten keine oder leichte Symptome. In der bis zu 3-jährigen Nachbeobachtung hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).
Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie auf. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Gefühl des Erstrickens ohne dass objektive eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich sind andere Symptome berichtet worden, wie Kieferspasmen/Muskelspasmen/unwillkürliche Muskelkontraktionen/Muskelzucken/Myoklonus, anormale Koordination/Gangstörungen/Ataxie/Gleichgewichtsstörungen/Engegefühl in der Kehle und der Brust/Druckgefühl/Unbehagen/Schmerzen. Zusätzlich können Dysfunktionen der kranialen Nerven mit den oben genannten Ereignissen verbunden sein oder als unabhängiges Ereignis auftreten wie Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/Heiserkeit, in einigen Fällen beschrieben als Stimmbandlähmung, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, in einigen Fällen beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie/Gesichtsschmerzen/Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe, Störungen des Sehfeldes.
Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit
Konvulsion
Ischämische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen.

Herzerkrankungen
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit
QT-Verlängerung, die zu ventrikulären Arrhythmien führen kann, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Akutes Koronarsyndrom, einschließlich Myokardinfarkt und Koronararterienspasmus und Angina pectoris, bei Patienten, die mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Bevacizumab behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit
Laryngospasmus
Pneumonie und Bronchopneumonie, einschließlich tödlicher Fälle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

   
Oxaliplatin und
5-FU/FA
85 mg/m2 alle 2 Wochen
Metastasierte ErkrankungAdjuvante Therapie
GesamtGrad 3Grad 4GesamtGrad 3Grad 4
Übelkeit69,98< 173,74,80,3
Diarrhö60,89256,38,32,5
Erbrechen49,06147,25,30,5
Mukositis/Stomatitis39,94< 142,12,80,1

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit
Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).
Gastrointestinalulkus und Perforation, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4). Ösophagitis.

Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten (<1/10.000):
Lebersinusoides Obstruktionssyndrom, auch bekannt als Veneverschlusskrankheit der Leber, oder pathologische Symptome, die mit solch einer Leberfunktionsstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, nodulärer regenerativer Hyperplasie, perisinusoider Fibrose. Klinische Symptome können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit
Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
Sehr selten (<1/10.000)
Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephropathie und akute Niereninsuffizienz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit
Hypersensitivitätsvaskulitis

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung


Symptome
Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen.

Therapiemaßnahmen
Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel - Platinverbindungen
ATC-Code: L01XA03

Wirkmechanismus
Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivativen, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH“) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist.
Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexan-1,2-diamin-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2]platin.
Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo). Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.
Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo beobachtet.
Aus Studien zum Wirkungsmechanismus von Oxaliplatin, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit der DNA interagieren und Inter- und Intrastrang-Quervernetzungen bilden, die einen Anbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m2 alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA), in drei klinischen Studien untersucht:

- First-Line-Therapie: Eine 2-armige, vergleichende, randomisierte Phase-III-Studie (EFC2962) mit 420 Patienten, die entweder 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5 FU2, 210 Patienten) oder eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 210 Patienten) erhielten.
- Vorbehandelte Patienten: In der 3-armigen, vergleichenden, randomisierten Phase-III-Studie EFC4584 waren 821 Patienten eingeschlossen, die refraktär gegen Irinotecan (CPT-11) und 5-Fluorouracil/Folinsäure waren und entweder mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2, 275 Patienten), mit Oxaliplatin als Monotherapie (275 Patienten) oder einer Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 271 Patienten) behandelt wurden.

- Eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie (EFC2964), die 57 Patienten einschloss, die nicht auf eine Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein ansprachen und die eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) erhielten.

Die zwei randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure statistisch nicht signifikant.

Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2

    
Ansprechrate, %
(95 % CI)
unabhängige radiologische
Untersuchung mit Intent-to-
Treat-Analyse (ITT)
LV5FU2FOLFOX4Oxaliplatin
Monotherapie
Erstbehandlung
EFC2962
Bewertung des Ansprechens alle 8
Wochen
22 (16-27)49 (42-56)NA*
P-Wert = 0,0001
Vorbehandelte Patienten
EFC4584
(refraktär gegen CPT-11 + 5-
Fluorouracil/Folinsäure)
Bewertung des Ansprechens alle 6
Wochen

0,7 (0,0-2,7)

11,1 (7,6-15,5)

1,1 (0,2-3,2)
P-Wert <0,0001


                                                                                                                        
Vorbehandelte Patienten
EFC2964
(refraktär gegen 5-
Fluorouracil/Folinsäure)
Bewertung des Ansprechens alle
12 Wochen

NA*

23
(13-36)

NA*

NA*: Nicht zutreffend



Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP) unter FOLFOX4 versus LV5FU2
    
Medianes PFS/TTP,
Monate (95 % CI)
unabhängiger radiologische
Untersuchung mit Intent-to-Treat-
Analyse (ITT)
LV5FU2FOLFOX4Oxaliplatin
Monotherapie
Erstbehandlung
EFC2962 (PFS)

6,0 (5,5-6,5)

8,2 (7,2-8,8)
NA*
Log-Rank P-Wert = 0,0003
Vorbehandelte Patienten
EFC4584 (TTP)
(refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)

2,6 (1,8-2,9)

5,3 (4,7-6,1)
2,1 (1,6-2,7)
Log-Rank P-Wert <0,0001
Vorbehandelte Patienten
EFC2964
(refraktär gegen 5-
Fluorouracil/Folinsäure)
NA*5,1 (3,1-5,7)NA*
NA*: Nicht zutreffend


Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 gegenüber LV5FU2


    
Medianes OS, Monate
(95 % CI)
mit Intent-to-Treat-Analyse (ITT)
LV5FU2FOLFOX 4Oxaliplatin
Monotherapie
Erstbehandlung
EFC2962

14,7 (13,0-18,2)

16,2 (14,7-18,2)
NA*
Log-Rank P-Wert = 0,12
Vorbehandelte Patienten
EFC4584
(refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)
8,8 (7,3-9,3)9,9 (9,1-10,5)8,1 (7,2-8,7)
Log-Rank P-Wert = 0,09
Vorbehandelte Patienten
EFC2964
(refraktär gegen 5-FU/FA)
NA*10,8 (9,3-12,8)NA*
*NA: Nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant, verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein behandelt wurden (27,7% vs. 14,6 %; P = 0,0033).
Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC2962) zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Jedoch waren die Lebensqualitätsdaten im Kontrollarm im Allgemeinen besser für das Allgemeinbefinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin bei Übelkeit und Erbrechen.
Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie MOSAIC (EFC3313) 2.246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1.347 im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2, 1.123 Patienten; B2/C = 448/675) oder mit einer Kombination von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 1.123 Patienten; B2/C = 451/672) behandelt wurden.

Studie EFC3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-Treat-Analyse [ITT-Analyse])*
   

Behandlungsgruppe
LV5FU2FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies 3-Jahres-
Überlebensintervall (95 % CI)
73,3 (70,6-75,9)78,7 (76,2-81,1)
Risikoverhältnis (95 % CI)0,76 (0,64-0,89)
P-Wert (stratified Log-Rank-Test)P=0,0008
* Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre).

Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) gegenüber 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2) besteht.

Studie EFC 3313: krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-Treat-Analyse [ITT])*, bezogen auf die Erkrankungsstadien
   
ErkrankungsstadiumStadium II
(Dukes B2)
Stadium III
(Dukes C)

Behandlungsgruppe
LV5FU2FOLFOX4LV5FU2FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies
3-Jahres-Überlebensintervall
(95 % CI)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3-90,5)
65,8
(62,2-69,5)
72,8
(69,4-76,2)
Risikoverhältnis (95 % CI)0,79 (0,57-1,09)0,75 (0,62-0,90)
Log-Rank-TestP=0,151P=0,002
* Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre).

Gesamtüberleben (Intent-to-treat-Analyse)
Zum Zeitpunkt der Analyse des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt gegenüber 83,8 % der Patienten im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90).
Die Daten waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX 4 bzw. LV5FU2.

Kinder und Jugendliche
Oxaliplatin in der Monotherapie wurde in einer pädiatrischen Population in zwei Phase-I- (69 Patienten) und zwei Phase-II-Studien (166 Patienten) untersucht. Insgesamt wurden 235 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum in den behandelten pädiatrischen Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Die Ausweitung der beiden Phase-II-Studien wurde aufgrund fehlenden Ansprechens der Tumoren gestoppt.

Pharmakokinetik



Resorption und Verteilung
Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m2 KOF alle 3 Wochen über 1-5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF alle 2 Wochen von 1 bis 3 Zyklen wie folgt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Mehrfachgabe von Oxaliplatin von 85 mg/m2 alle 2 Wochen oder von 130 mg/m2 alle 3 Wochen

         
DosisCmax
(μg/ml)
AUC0-48
(μg x
h/ml)
AUC
(μg x
h/ml)
t1/2α
(h)
t1/2ß
(h)
t1/2γ
(h)
Vss
(l)
Cl
(l/h)
85 mg/m2         
Mittelwert0,8144,194,680,4316,839144017,4
SD0,1930,6471,400,355,744061996,35
130 mg/m2         
Mittelwert1,218,2011,90,2816,327358210,1
SD0,102,404,600,062,9019,02613,07

Mittelwerte von AUC0-48 und Cmax wurden im 3. Zyklus (85 mg/m2) oder im 5. Zyklus (130 mg/m2 berechnet.
Mittelwerte von AUC, Vss und Cl wurden im 3. Zyklus berechnet.
Cmax, AUC, AUC0-48, Vss und Cl wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet. t1/2α, t1/2ß und t1/2γ wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1-3 kombiniert).

Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wiedergefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m2 alle zwei Wochen noch nach 130 mg/m2 alle drei Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Steady State war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.

Biotransformation
Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan(DACH)-Ringes.
Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe, wurden im Blutkreislauf gefunden, zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen.

Elimination
Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Anwendung. Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3% in den Fäzes wiedergefunden werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Verteilung von Oxaliplatin wurde bei Patienten mit unterschiedlichem Einschränkungsgrad der Nierenfunktion untersucht. Die verabreichte Oxaliplatin-Dosis betrug 85 mg/m2 in der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion (CLCR > 80 ml/min, n = 12) und in den Patientengruppen mit leicht (CLCR = 50 bis 80 ml/min, n = 13) oder mäßig (CLCR = 30 bis 49 ml/min, n = 11) eingeschränkter Nierenfunktion. Sie betrug 65 mg/m2 bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR < 30 ml/min, n = 5). Die mediane Exposition betrug 9 bzw. 4 bzw. 6 bzw. 3 Zyklen. Die pharmakokinetischen Daten im Zyklus 1 wurden an 11 bzw. 13 bzw. 10 bzw. 4 Patienten erhoben.
Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, insbesondere in der (kleinen) Gruppe der Patienten mit starker Einschränkung, fand sich für Platin im Plasma-Ultrafiltrat (PUF) ein Anstieg der AUC und der AUC/Dosis und ein Abfall der totalen und renalen Clearance und des Verteilungsvolumens (Vss): Die Punktschätzung (90 % CI) für das geschätzte mittlere Verhältnis von AUC/Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion zu AUC/Dosis bei normaler Nierenfunktion betrug 1,36 (1,08, 1,71), 2,34,(1,82, 3,01) und 4,81 (3,49, 6,64) für Patienten mit leicht bzw. mäßig bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Elimination von Oxaliplatin korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Die totale PUF-Platin-Clearance betrug 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) bzw. 0,21 (0,15, 0,29) und das Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) bzw. 0,27 (0,20, 0,36), jeweils für Patienten mit leichter, mäßiger oder starker Nierenfunktionseinschränkung. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die totale Platin-Clearance im PUF bei leichter Einschränkung um 26 % reduziert, bei mäßiger Einschränkung um 57 % und bei starker Einschränkung um 79 %.
Die renale Clearance von PUF-Platin war bei leichter Funktionseinschränkung um 30 % reduziert, bei mäßiger Funktionseinschränkung um 65 % und bei starker Funktionseinschränkung um 84 %. Es gab eine verlängerte Beta-Halbwertszeit von Platin im PUF mit steigendem Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung, besonders in der Gruppe mit starker Einschränkung. Trotz der kleinen Zahl an Patienten mit starker Nierenfunktionseinschränkung sind die Daten für diese Patienten relevant und sollten bei der Verabreichung von Oxaliplatin an niereninsuffiziente Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Packungen
Oxaliplatin Tillomed 5mg/ml Konz. 1x20 ml DSF N1
Preis
319,78 €
Zuzahlung
10,00 €
Verpackung ist nicht auf der Liste.
12571452
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