Baclofen Sintetica Intrathekal wird angewen- det zur Behandlung schwerer chronischer Spastizität nach Verletzungen, bei Multipler Sklerose oder anderen Erkrankungen des Rückenmarks, die mit oralem Baclofen oder anderen oralen Antispastika nicht erfolgreich behandelt werden können und/oder wenn wirksame orale Dosen unzumutbare Neben- wirkungen hervorrufen.

Baclofen Sintetica ist wirksam bei erwach- senen Patienten mit schwerer chronischer Spastizität zerebraler Genese, beispiels- weise infolge einer Zerebralparese, eines Hirntraumas oder eines zerebrovaskulären Insults; die klinischen Erfahrungen sind je- doch begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Baclofen Sintetica Intrathekal wird bei Kin- dern von 4 bis < 18 Jahren mit schwerer chronischer zerebraler oder spinaler Spastik (durch Verletzung, Multiple Sklerose oder andere Rückenmarkserkrankungen) mit fehlendem Ansprechen oder nicht akzep- tablen Nebenwirkungen bei wirksamen Dosierungen oral eingenommener Anti- spastika angewendet.

Baclofen Sintetica Intrathekal ist für die Gabe als Einzelbolus-Testdosis (über Spinal- katheter oder Lumbalpunktion) sowie, bei chronischer Behandlung, für die Gabe über implantierbare Dosierungspumpen, die für eine kontinuierliche Verabreichung von Baclofen Sintetica Intrathekal unmittelbar in den Intrathekalraum geeignet sind (EU-zer- tifizierte Pumpen), vorgesehen. Die Festle- gung des optimalen Dosisschemas erfordert, dass zunächst jeder Patient eine anfängliche Screeningphase durchläuft, in der er mit einer Bolusdosis behandelt wird, gefolgt von

(*) Die Angabe der Stärke kann je nach Praxis des medizinischen Fachpersonals der Klinik in den einzelnen Mitgliedsstaaten unter- schiedlich ausfallen.

einer Phase mit sehr vorsichtiger Dosistitrie- rung, bevor mit der Erhaltungstherapie be- gonnen wird. Eine intrathekale Darreichung von Baclofen Sintetica Intrathekal über ein implantierbares Dosierungssystem sollte nur durch Ärzte mit den erforderlichen Kennt- nissen und der entsprechenden Erfahrung in diesem Bereich erfolgen. Spezifische An- weisungen für die Implantation, Program- mierung und/oder Befüllung der implantier- ten Pumpe sind von den Herstellern solcher Pumpen erhältlich und müssen streng befolgt werden.

Die Wirksamkeit von Baclofen Intrathekal wurde in kontrollierten randomisierten Stu- dien nachgewiesen, unter Verwendung eines zertifizierten Infusionssystems. Dabei handelt es sich um ein implantierbares Verabrei- chungssystem mit einem nachfüllbaren Re- servoir, das subkutan – in der Regel in die Bauchdecke – implantiert wird. Das Gerät ist mit einem intrathekalen Katheter ver- bunden, der ebenfalls subkutan in den Sub- arachnoidalraum verläuft.

Dosierung Testphase

Vor Beginn der intrathekalen Dauerinfusion

von Baclofen muss der Patient in einer an- fänglichen Testphase ein positives Anspre- chen auf die intrathekale Verabreichung einer Testdosis zeigen. In der Regel wird die Testdosis als Bolusinjektion mittels Lumbal- punktion oder über einen intrathekalen Ka- theter verabreicht, um eine Reaktion her- vorzurufen. Vor Beginn der Testphase sollten die Patienten infektionsfrei sein, da eine systemische Infektion die Beurteilung des Ansprechens beeinträchtigen kann. Die üb- liche Testdosis beträgt initial 25 oder 50 Mi- krogramm und wird in mindestens 24-stün- digen Abständen um jeweils 25 Mikrogramm erhöht, solange bis eine 4- bis 8-stündige Reaktion zu beobachten ist. Die Dosis muss durch Barbotage im Verlauf von mindestens 1 Minute verabreicht werden.

Für diese Testphase stehen niedrig dosierte Ampullen (0,05 mg/ml entsprechend 50 Mi- krogramm/ml) zur Verfügung.

Während der Injektion der ersten Dosis muss eine intensivmedizinische Ausstattung un- mittelbar verfügbar sein.

Der Patient muss eine signifikante Vermin- derung des Muskeltonus und/oder der Häufigkeit bzw. des Schweregrads von Spasmen aufweisen, damit seine Reaktion als Ansprechen auf die Behandlung ge- wertet werden kann.

Die Empfindlichkeit gegenüber intrathekal verabreichtem Baclofen ist sehr unterschied- lich. Bei einem erwachsenen Patienten wurden nach einer einzelnen Testdosis von 25 Mikrogramm Anzeichen einer schweren Überdosierung (Koma) beobachtet.

Patienten, die auf eine Testdosis von 100 Mi- krogramm nicht ansprechen, dürfen keine weitere Dosis erhalten und sind für eine kon- tinuierliche intrathekale Infusion nicht ge- eignet.

Während dieser Phase sind die respiratori- schen und kardiovaskulären Funktionen sorgfältig zu überwachen. Dies gilt beson- ders für Patienten mit Herz-Lungen-Krank- heiten und Schwäche der Atemmuskulatur sowie Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel der Benzodiazepin-Gruppe oder Opiate er-

halten und dadurch ein höheres Risiko für eine Atemdepression haben.

Dosisanpassungsphase

Nachdem sich anhand der Testdosen be- stätigt hat, dass der Patient auf Baclofen Sintetica Intrathekal anspricht, wird unter Verwendung eines geeigneten Verabrei- chungssystems mit der intrathekalen Infusi- on begonnen. Infektionen können das Risiko für chirurgische Komplikationen erhöhen und die Dosisanpassung erschweren.

Zur Bestimmung der initialen Gesamttages- dosis ist nach der Implantation die Dosis, mit der in der Testphase eine positive Re- aktion erzielt wurde, zu verdoppeln und über 24 Stunden zu verabreichen, es sei denn, die Wirkung der Bolus-Testdosis hält länger als 12 Stunden an. In diesem Fall sollte die Testdosis als anfängliche Tagesdosis über 24 Stunden verabreicht werden. Während der ersten 24 Stunden darf die Dosis nicht erhöht werden. Nach den ersten 24 Stunden kann die Dosis von Tag zu Tag langsam angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Um eine Überdosierung zu vermeiden, dürfen die Dosiserhöhungen 10 bis 30 % nicht überschreiten. Patienten mit Spastizität zerebraler Genese: Nach den ersten 24 Stunden kann die Dosis von Tag zu Tag langsam angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Um eine Überdosierung zu vermeiden, dürfen die Dosiserhöhungen 5 bis 15 % nicht über- schreiten.

Bei Verwendung einer programmierbaren Pumpe sollte die Dosis nur einmal innerhalb von 24 Stunden angepasst werden. Für nicht programmierbare Pumpen mit 76 cm Ka- theterlänge, die pro Tag 1 ml Lösung abge- ben, wird empfohlen, die Reaktion nur in Intervallen von 48 Stunden zu beurteilen. Wenn eine erhebliche Erhöhung der Tages- dosis die klinische Wirkung nicht verbessert, so sind die Funktionstüchtigkeit der Pumpe und die Durchgängigkeit des Katheters zu überprüfen.

Die Erfahrungen mit Dosierungen über

1.000 Mikrogramm/Tag sind begrenzt. Während der Testphase und der Dosierungs- anpassungsphase, die unmittelbar auf die Implantation folgt, muss der Patient in einer Einrichtung, die über eine komplette Aus- rüstung und entsprechendes Personal ver- fügt, sorgfältig überwacht werden. Für Re- animationsmaßnahmen nach lebensbedro- henden Reaktionen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte die entsprechende Ausstattung unmittelbar verfügbar sein. Die Implantation der Pumpen darf nur in Zentren mit erfahrenem Personal durchgeführt wer- den, um die Risiken in der perioperativen Phase möglichst gering zu halten.

Erhaltungstherapie

Das klinische Ziel der Behandlung ist die Erhaltung eines Muskeltonus, der so normal wie möglich sein sollte, sowie die Minimie- rung der Häufigkeit und des Schweregrads der Spasmen, ohne dass es zu nicht tolerier- baren Nebenwirkungen kommen würde. Es sollte die niedrigste Dosis gewählt werden, die zu einem ausreichenden Ansprechen führt. Aufgrund eines abnehmenden An- sprechens auf die Behandlung oder aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung benötigen chronisch behandelte Patienten allmählich

höhere Dosen, um ein optimales Langzeit- ansprechen zu erzielen. Der Erhalt eines gewissen Grads von Spastizität ist wün- schenswert, um das Gefühl einer „Lähmung“ beim Patienten zu vermeiden. Außerdem könnten ein bestimmter Muskeltonus und gelegentliche Spasmen die Herz-Kreislauf- Funktion unterstützen und möglicherweise vor tiefen Venenthrombosen schützen.

Zur Aufrechterhaltung einer angemessenen Kontrolle der Symptome kann die Tages- dosis allmählich um 10 bis 30 % durch eine Anpassung des Pumpenflusses und/oder der Konzentration von Baclofen Sintetica im Reservoir erhöht werden.

Die Tagesdosis kann auch um 10 bis 20 % verringert werden, wenn der Patient unter Nebenwirkungen leidet.

Wird plötzlich eine beträchtliche Steigerung der Dosis erforderlich, liegt unter Umständen ein Problem am Katheter (z. B. Knick oder Verlagerung des Katheters) oder eine Funk- tionsstörung der Pumpe vor.

Die Erhaltungsdosis zur Langzeitbehandlung mit kontinuierlicher intrathekaler Infusion von Baclofen liegt zwischen 10 und 1.200 Mikro- gramm/Tag, wobei die meisten Patienten auf 300 bis 800 Mikrogramm/Tag ausreichend ansprechen.

Bei ca. 5 % der Patienten kann es während der Langzeitbehandlung zu einem erhöhten Dosisbedarf infolge eines Wirkverlusts kom- men. Es liegen nicht genügend Erfahrungen vor, um klare Empfehlungen hinsichtlich der Behandlung bei Wirkverlust zu geben. Dieses Phänomen ist jedoch gelegentlich stationär behandelt worden, und zwar durch die be- fristete Unterbrechung der Behandlung („drug holiday“) in Form einer allmählichen Reduktion der Dosis von Baclofen Intra- thekal über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wo- chen und dem Wechsel auf andere Möglich- keiten der Spastikbehandlung (z. B. intra- thekale Verabreichung von konservierungs- mittelfreiem Morphinsulfat). Nach diesem Intervall ist ein Ansprechen auf die Behand- lung mit Baclofen Intrathekal unter Umstän- den wieder möglich. Die Therapie sollte dann mit der Anfangsdosis für die kontinuierliche Infusion wieder aufgenommen werden. Im Anschluss daran muss die Dosis neu ange- passt werden, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Bei der Umstellung von Baclofen Intrathekal auf Morphin und umgekehrt ist Vorsicht ge- boten (siehe „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“).

Regelmäßige ärztliche Kontrollen sind not- wendig, um die Dosis und das Funktionieren des Infusionssystems zu überprüfen und den Patienten auf mögliche Nebenwirkungen oder Anzeichen einer Infektion untersuchen zu können.

Absetzen des Arzneimittels

Außer bei überdosisbedingten Notfällen sollte die Behandlung mit allmählich aus- schleichender Dosierung beendet werden. Baclofen Sintetica Intrathekal darf nicht abrupt abgesetzt werden (siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Besondere Hinweise für die Anwendung Baclofen Sintetica Intrathekal 2 mg/ml und 0,5 mg / ml Infusionslösung Ampullen wur- den speziell für Infusionspumpen entwickelt. Die genaue Konzentration hängt von der benötigten Gesamttagesdosis und der mini- malen Infusionsgeschwindigkeit der Pumpe ab. Bitte beachten Sie die speziellen Emp- fehlungen im Handbuch des Herstellers.

Art der Anwendung

Baclofen Sintetica Intrathekal wird meist in Form einer kontinuierlichen Infusion sofort nach der Implantation verabreicht. Ist der Patient im Hinblick auf seine Tagesdosis und seinen funktionalen Status stabilisiert, so kann – sofern die Pumpe dies ermöglicht – mit einem etwas komplizierteren Verabrei- chungsmodus begonnen werden, um die Spastizität zu unterschiedlichen Tageszeiten optimal unter Kontrolle zu bringen. Beispiels- weise kann es nachts verstärkt zu Spasmen kommen, die unter Umständen eine 20%ige Steigerung der Infusionsrate pro Stunde er- fordern. Veränderungen der Infusionsge- schwindigkeit sollten so programmiert werden, dass sie 2 Stunden, bevor der kli- nische Effekt gewünscht wird, einsetzen.

Jede Ampulle ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht wiederholt sterilisieren.

Das Arzneimittel muss vor Gebrauch visuell überprüft werden. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Testphase

Die anfängliche Testdosis für die Lumbal- punktion sollte bei Patienten ab 4 bis

< 18 Jahren 25 – 50 Mikrogramm/Tag be- tragen, basierend auf Alter und Größe des Kindes. Bei Patienten, bei denen kein An- sprechen auf diese Dosis festgestellt wird, kann die Dosis alle 24 Stunden um 25 Mikro- gramm/Tag erhöht werden. Die maximale Screeningdosis sollte bei Kindern nicht mehr als 100 Mikrogramm/Tag betragen. Die zu ergreifenden Sicherheitsmaßnahmen sind bei Erwachsenen und Kindern dieselben, siehe Unterabschnitt Testphase oben.

Dosisanpassungsphase

Die Empfehlungen für Erwachsene und Kinder sind dieselben, siehe Unterabschnitt Dosisanpassungsphase oben.

Erhaltungstherapie

Bei Kindern ab 4 bis < 18 Jahren mit zere- braler oder spinaler Spastik liegt die anfäng- liche Erhaltungsdosis für eine langfristige Erhaltungsinfusion mit Baclofen Sintetica Intrathekal zwischen 25 und 200 Mikro- gramm/Tag (Medianwert der Dosis: 100 Mi- krogramm/Tag). Die tägliche Gesamtdosis steigt tendenziell im ersten Jahr der Behand- lung an. Die Erhaltungsdosis muss somit auf der Grundlage des individuellen klinischen Ansprechens angepasst werden. Zu Dosie- rungen über 1.000 Mikrogramm/Tag liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baclofen Intrathekal für die Behandlung schwerer zere- braler oder spinaler Spasmen bei Kindern

unter 4 Jahren ist nicht nachgewiesen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die mit Baclofen Sintetica Intrathekal behandelt wurden, durchgeführt. Da Baclofen vorwiegend un- verändert über die Nieren ausgeschieden wird, soll die Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit größter Vor- sicht erfolgen.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die mit Baclofen Sintetica Intrathekal behandelt wurden, durchgeführt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, da die Leber bei der Me- tabolisierung von Baclofen nach intratheka- ler Anwendung von Baclofen Sintetica Intra- thekal keine nennenswerte Rolle spielt. Es ist daher nicht davon auszugehen, dass eine Leberfunktionsstörung Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber dem Arzneimittel besitzt.

Ältere Patienten

Im Rahmen der klinischen Studien wurden mehrere Patienten im Alter von über 65 Jah- ren mit Baclofen Sintetica Intrathekal be- handelt. Dabei wurden im Vergleich zu jün- geren Patienten keine erhöhten Risiken verzeichnet. Spezifische Probleme werden bei dieser Altersgruppe nicht erwartet, da die Dosen individuell titriert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Pharmakoresistente Epilepsie.

Das Arzneimittel darf nur intrathekal ange- wendet werden.

Medizinisches Umfeld

Das Infusionssystem sollte nicht implantiert werden, bevor die Reaktion des Patienten auf die intrathekalen Bolusinjektionen von Baclofen und/oder die Dosisanpassung hinreichend feststeht. Die erstmalige intra- thekale Verabreichung sowie Dosisanpas- sungen von Baclofen Intrathekal sind mit Risiken wie ZNS-Dämpfung, Herz-Kreis- laufkollaps und/oder respiratorische Insuffi- zienz verbunden. Daher müssen diese Schritte unter ärztlicher Überwachung und in entsprechend eingerichteter Umgebung und unter Beachtung der Anweisungen im Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ vorgenommen werden. Zur sofortigen Durchführung von Reanimations- maßnahmen im Falle lebensbedrohender Symptome einer schweren Überdosierung sollte die erforderliche Ausrüstung zur Ver- fügung stehen. Der behandelnde Arzt muss über ausreichende Erfahrungen in der Lang- zeitbehandlung mittels intrathekaler Infusio- nen verfügen.

Überwachung des Patienten

Nach chirurgischer Implantation der Pumpe und besonders während der Anfangsphase der Pumpentätigkeit sowie bei Veränderun- gen der Infusionsgeschwindigkeit und/oder

der Baclofen-Konzentration im Reservoir ist der Patient sorgfältig zu überwachen, bis seine Reaktion auf die Infusion akzeptabel und ausreichend stabil ist.

Der Patient, die behandelnden Ärzte und alle an der Betreuung beteiligten Personen müssen unbedingt genau über die Risiken dieser Behandlungsmethode informiert sein. Alle Personen, die an der Behandlung und Versorgung des Patienten beteiligt sind, müssen genau über die Symptome einer Unter- bzw. Überdosierung, die im Fall einer Intoxikation zu ergreifenden Maßnahmen sowie die Pflege der Pumpe und der Im- plantationsstelle Bescheid wissen.

Bei Patienten mit Spasmen aufgrund einer Kopfverletzung wird empfohlen, mit einer Langzeitbehandlung mit Baclofen Sintetica Intrathekal erst zu beginnen, wenn sich die Symptomatik der Spastik stabilisiert hat (d. h. mindestens ein Jahr nach der Verletzung).

Testphase

Bei Applikation der initialen Testdosen sind die respiratorischen und kardiovaskulären Funktionen sorgfältig zu überwachen. Dies gilt besonders für Patienten mit Herz- bzw. Lungenerkrankungen und einer Schwäche der Atemmuskulatur. Bei Patienten, die gleichzeitig Benzodiazepine oder Opiate er- halten, ist auf das erhöhte Risiko der Atem- depression zu achten.

Vor der Testphase mit Baclofen Sintetica Intrathekal müssen die Patienten infektions- frei sein, da eine systemische Infektion die Beurteilung der Reaktion des Patienten auf die intrathekale Injektion mit Baclofen Sinte- tica Intrathekal beeinträchtigen kann.

Entzündliche Masse an der Spitze des im- plantierten Katheters

Es wurde über Fälle einer entzündlichen Masse an der Spitze des implantierten Ka- theters berichtet, die zu schwerwiegenden neurologischen Beeinträchtigungen ein- schließlich Paralyse führen können. Derarti- ge Berichte liegen zwar auch im Fall von Baclofen Sintetica Intrathekal vor, diese wurden jedoch mittels Kontrast-MRT oder histopathologisch nicht bestätigt. Die mit entzündlichen Massen am häufigsten ver- bundenen Symptome sind: 1) vermindertes therapeutisches Ansprechen (Verschlimme- rung der Spastik, Wiederauftreten einer zu- vor gut kontrollierten Spastik, Entzugssymp- tome, schlechtes Ansprechen auf steigende Dosen oder häufige oder starke Erhöhungen der Dosierung), 2) Schmerz, 3) neurologische Defizite/Dysfunktion. Der Kliniker sollte Pa- tienten unter intraspinaler Therapie sorgfältig auf neue neurologische Zeichen und Symp- tome beobachten. Der Kliniker sollte auf Grundlage seines medizinischen Sachver- stands die am besten geeigneten, auf die spezifischen Bedürfnisse des Patienten abgestimmten Überwachungsmaßnahmen ergreifen, um prodromale Zeichen und Symptome einer entzündlichen Masse zu erkennen, vor allem wenn in der Apotheke hergestellte Arzneimittel oder Opioid-haltige Beimischungen angewendet werden. Bei Patienten mit neuen neurologischen Zeichen oder Symptomen, die auf eine entzündliche Masse hindeuten, sollte eine neurochirurgi- sche Konsultation erwogen werden, da viele Symptome einer entzündlichen Masse den Symptomen einer schweren krankheits-

bedingten Spastik nicht unähnlich sind. In manchen Fällen kann eine bildgebende Untersuchung angebracht sein, um die Di- agnose einer entzündlichen Masse zu be- stätigen oder auszuschließen.

Implantation der Pumpe

Auch vor der Pumpenimplantation sollten die Patienten infektionsfrei sein, da eine In- fektion das Risiko von Komplikationen bei der Operation erhöht. Darüber hinaus kann eine systemische Infektion die Dosisanpas- sung erschweren. Eine lokale Infektion oder die Fehlplatzierung des Katheters können ebenfalls eine Unterbrechung der Arznei- mittelzufuhr nach sich ziehen, was einen plötzlichen Entzug von Baclofen Sintetica Intrathekal und die entsprechenden Symp- tome zur Folge haben kann (siehe „Absetzen des Arzneimittels“).

Nachfüllen des Pumpenreservoirs

Das Nachfüllen des Pumpenreservoirs ist durch speziell ausgebildetes Personal nach den Anweisungen des Pumpenherstellers vorzunehmen. Die Zeitabstände zwischen dem Nachfüllen sind sorgfältig zu berechnen, um eine vollständige Leerung des Reservoirs zu vermeiden. Dies könnte erneut zu schwe- rer Spastizität führen oder potentiell lebens- bedrohende Symptome eines plötzlichen Entzugs von Baclofen Sintetica Intrathekal nach sich ziehen. Das Nachfüllen ist unter streng aseptischen Bedingungen durchzu- führen, um eine Kontamination durch Mikro- organismen und schwere ZNS-Infektionen zu vermeiden. Nach jedem Auffüllen und jeder Manipulation am Pumpenreservoir soll- te eine der klinischen Situation entsprechen- de Beobachtungsphase folgen.

Dosisanpassung: zusätzliche Hinweise Gelegentlich ist eine gewisse Spastizität er- forderlich, um die Körperhaltung und das Gleichgewicht oder sonstige Funktionen auf- rechtzuerhalten. Um übermäßige Schwäche und einen Sturz des Patienten zu vermeiden, ist Baclofen Sintetica Intrathekal in diesen Fällen mit Vorsicht anzuwenden. Auch zur Unterstützung der Kreislauffunktionen und möglicherweise zur Verhütung einer tiefen Venenthrombose können ein gewisser Mus- keltonus sowie gelegentliche Spasmen not- wendig sein.

Zur Vermeidung einer eventuellen Überdosie- rung oder von unerwünschten Wechselwir- kungen sollte – vorzugsweise noch vor Be- ginn der Infusion mit Baclofen Sintetica Intra- thekal – unter strenger ärztlicher Kontrolle versucht werden, eine gleichzeitige orale antispastische Medikation abzusetzen. Während der intrathekalen Langzeittherapie mit Baclofen Sintetica Intrathekal sollte je- doch vermieden werden, gleichzeitig ver- wendete Antispastika plötzlich abzusetzen oder ihre Dosierung zu verringern.

Vorsichtsmaßnahmen bei speziellen Patien- tengruppen

Bei Patienten mit verlangsamter Liquorzir- kulation, z. B. bei entzündlich oder trauma- tisch bedingten Passagebehinderungen, kann die verlangsamte Ausbreitung von Baclofen Sintetica Intrathekal die antispas- tische Wirksamkeit vermindern und Neben- wirkungen verstärken.

Patienten mit psychotischen Zuständen, Schizophrenie, Verwirrtheitszuständen oder Morbus Parkinson sind mit Vorsicht und unter strenger Kontrolle mit Baclofen Sinte- tica Intrathekal zu behandeln, wenn unter oraler Therapie mit Baclofen Exazerbationen dieser Zustände beobachtet wurden.

Eine engmaschige Überwachung von Pa- tienten mit zusätzlichen Suizidrisikofaktoren sollte die medikamentöse Therapie mit Baclofen Sintetica begleiten. Patienten (und die Bezugspersonen von Patienten) sollten auf die Notwendigkeit aufmerksam gemacht werden, auf eine klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder suizidale Gedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen zu achten und bei Vorliegen dieser Symp- tome unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist bei Epileptikern ange- zeigt, da bei Überdosierung oder beim Ab- setzen von Baclofen Sintetica Intrathekal sowie auch bei Patienten unter therapeuti- schen Dosen von Baclofen Sintetica Intra- thekal gelegentlich Anfälle auftreten können.

Bei Patienten mit autonomer Dysreflexie in der Anamnese ist Baclofen Sintetica Intra- thekal mit Vorsicht anzuwenden. Nozizepti- ve Stimuli oder ein abruptes Absetzen von Baclofen Sintetica Intrathekal können unter Umständen solche Episoden hervorrufen.

Bei Patienten mit zerebrovaskulärer oder respiratorischer Insuffizienz ist ebenfalls Vor- sicht geboten, da Baclofen eine Exazerbation dieser Zustände bewirken kann.

Eine Wirkung von Baclofen Sintetica Intra- thekal auf andere, nicht mit dem ZNS zu- sammenhängende Grundkrankheiten ist unwahrscheinlich, da die systemische Ver- fügbarkeit des Arzneimittels nach intrathe- kaler Verabreichung wesentlich geringer ist als nach oraler Verabreichung.

Aufgrund von Beobachtungen bei der An- wendung von oralem Baclofen ist in folgen- den Fällen Vorsicht geboten: vorherige gas- troduodenale Ulzera, vorbestehender Sphinkterhypertonus, eingeschränkte Nie- renfunktion.

Bei oralem Baclofen wurde in seltenen Fällen ein Anstieg der SGOT (AST), der alkalischen Phosphatase und des Blutglukosespiegels beobachtet.

Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern und Ju- gendlichen

Kinder, die eine implantierbare Pumpe für die Langzeitinfusion erhalten sollen, müssen eine ausreichende Körpermasse aufweisen. Baclofen Intrathekal sollte bei Kindern und Jugendlichen nur durch Ärzte verordnet werden, die über entsprechende Kenntnisse und Erfahrungen verfügen. Über die Sicher- heit und Wirksamkeit von Baclofen bei

Kindern unter 4 Jahren liegen nur sehr be- grenzte Daten vor.

Die transkutane Platzierung eines Katheters während der Implantation der Pumpe bei vorhandener PEG-Sonde erhöht bei Kindern die Inzidenz von Infektionen.

Nierenfunktionsstörungen

Nach der oralen Verabreichung von Baclofen an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden schwerwiegende neurologische Nebenwir- kungen beobachtet, daher ist bei der Ver- abreichung von Baclofen Sintetica an Pa- tienten mit Niereninsuffizienz große Vorsicht geboten. Die Dosis muss unter Umständen entsprechend der klinischen Situation bzw. dem Grad der verminderten renalen Clea- rance reduziert werden.

Ältere Patienten

Im Rahmen klinischer Studien sind einige Patienten über 65 Jahre mit Baclofen Intra- thekal behandelt worden, ohne dass spe- zielle Probleme zu beobachten waren. Bei älteren Patienten kann es in der Dosisanpas- sungsphase von oral verabreichtem Baclofen eher zu Nebenwirkungen kommen und möglicherweise gilt dies auch für die intra- thekale Verabreichung von Baclofen Sinte- tica Intrathekal. Da die optimale Dosierung jedoch individuell angepasst wird, dürften sich bei der Behandlung älterer Patienten keine besonderen Probleme ergeben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Unterbrechen der Behandlung

Eine abrupte Unterbrechung der Gabe von Baclofen Intrathekal kann sich, unabhängig von den Ursachen, als verstärkte Spastizität, Pruritus, Parästhesien und Hypotonie mani- festieren. Als Folgeerscheinungen können hyperaktive Zustände mit schnellen unkon- trollierten Spasmen, Hyperthermie und Symptome auftreten, die dem Malignen Neuroleptischen Syndrom (MNS) ähneln (z. B. Veränderungen des Geisteszustands und Muskelstarre). In seltenen Fällen ent- wickelten sich diese Symptome weiter zu Krampfanfällen/Status epilepticus, Rhabdo- myolyse, Koagulopathie, Multiorganversagen und Tod. Alle Patienten, die eine intratheka- le Therapie mit Baclofen erhalten, sind einem potentiellen Entzugsrisiko ausgesetzt. Einige klinische Anzeichen in Zusammenhang mit dem Absetzen von intrathekalem Baclofen ähneln einer autonomen Dysreflexie, einer Infektion (Sepsis), einer malignen Hyper- thermie, einem Malignen Neuroleptischen Syndrom oder anderen Zuständen, die mit einem hypermetabolen Zustand oder einer ausgedehnten Rhabdomyolyse einhergehen. Die Patienten und deren Pflegepersonen müssen auf die Notwendigkeit hingewiesen werden, die festgelegten Termine für das Nachfüllen einzuhalten und über die Anzei- chen und Symptome eines Baclofen-Ent- zugs – insbesondere über die Symptome, die in den frühen Stadien eines Entzugssyn- droms auftreten (z. B. Priapismus) – unter- richtet werden.

In den meisten Fällen traten Entzugssymp- tome innerhalb weniger Stunden nach Unter- brechung der intrathekalen Behandlung mit Baclofen auf. Häufige Gründe für die ab- rupte Unterbrechung der intrathekalen

Baclofen-Gabe sind Funktionsstörungen des Katheters (besonders Störungen am An- schluss), eine zu geringe Menge Infusions- lösung im Reservoir der Pumpe oder eine leere Pumpenbatterie; in manchen Fällen können auch menschliche Fehler beteiligt gewesen sein. Um eine abrupte Unterbre- chung der intrathekalen Gabe von Baclofen zu verhindern, muss der Programmierung und Überwachung des Infusionssystems, den Zeitplänen und Verfahren für das Nach- füllen sowie den Alarmsignalen der Pumpe besondere Aufmerksamkeit gewidmet wer- den.

Die vorgeschlagene Behandlung von Ent- zugssymptomen nach einer Unterbrechung der intrathekalen Anwendung von Baclofen Sintetica Intrathekal besteht in der Wieder- aufnahme der intrathekalen Behandlung mit Baclofen Sintetica Intrathekal in der gleichen oder annähernd gleichen Dosierung wie vor der Unterbrechung der Therapie. Sollte sich die Wiederaufnahme der intrathekalen Gabe jedoch verzögern, lassen sich potentiell tödliche Folgeerscheinungen durch eine Be- handlung mit GABA-ergen Agonisten wie oralem oder enteralem Baclofen oder mit oralen, enteralen oder intravenösen Benzo- diazepinen verhindern. Um eine Progression der Entzugssymptome nach Unterbrechung von intrathekalem Baclofen zu stoppen, soll- te jedoch nicht auf orales oder enterales Baclofen Sintetica Intrathekal allein vertraut werden.

Die Hersteller geben spezielle Anweisungen für die Implantation, die Programmierung der Pumpen und/oder das Nachfüllen des Re- servoirs, denen genau Folge zu leisten ist.

Bei Patienten unter Behandlung mit Baclofen Sintetica Intrathekal wurde über das Auf- treten einer Skoliose oder die Verschlechte- rung einer bestehenden Skoliose berichtet. Während der Behandlung mit Baclofen Sintetica Intrathekal sollten die Patienten auf Zeichen einer Skoliose hin überwacht wer- den.

Die gleichzeitige Einnahme von oralem Baclofen und einem Levodopa / DDC-Hem- mer führte zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen wie visuellen Halluzinatio- nen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen und Übel- keit. Es wurde auch über eine Verschlechte- rung von Parkinson-Symptomen berichtet. Daher ist bei der Verabreichung von Baclofen Sintetica an Patienten unter einer Therapie mit Levodopa / DDC-Hemmern Vorsicht ge- boten.

Die bisherigen Erfahrungen mit der Anwen- dung von Baclofen Sintetica Intrathekal in Kombination mit anderen Arzneimitteln rei- chen nicht aus, um spezifische Wechsel- wirkungen vorherzusagen.

Zur Vermeidung einer eventuellen Überdosie- rung oder von unerwünschten Wechselwir- kungen sollte unter strenger ärztlicher Kon- trolle – vorzugsweise noch vor Beginn der Infusion mit Baclofen Sintetica Intrathekal – versucht werden, eine gleichzeitige orale antispastische Medikation abzusetzen.

Während der intrathekalen Langzeittherapie mit Baclofen Sintetica Intrathekal sollte je- doch vermieden werden, gleichzeitig ver- wendete Antispastika plötzlich abzusetzen oder ihre Dosierung zu verringern.

Bei Kombination von Baclofen Intrathekal mit Morphin ist es in einem Fall zu einem Blutdruckabfall gekommen. Es ist nicht aus- zuschließen, dass eine solche Kombination auch zu Dyspnoe oder anderen ZNS-Symp- tomen führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen intrathekal verabreichten Arzneimitteln wur- de bislang nur in begrenztem Ausmaß unter- sucht, und über die Unbedenklichkeit solcher Kombinationen ist wenig bekannt.

Der ZNS-dämpfende Effekt von Alkohol und anderen ZNS-wirksamen Substanzen kann die Wirkung von Baclofen Sintetica Intra- thekal verstärken.

Trizyklische Antidepressiva können bei gleichzeitiger Einnahme von oralem Baclofen den Effekt verstärken und es kann dadurch eine erhebliche Muskelerschlaffung auftreten. Bei Anwendung von Baclofen Sintetica Intra- thekal in dieser Kombination ist Vorsicht angezeigt.

Da es bei Kombination von oralem Baclofen mit Antihypertensiva zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen kann, sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss die Dosierung der Antihypertensiva entsprechend angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von intrathe- kalem Baclofen und Allgemeinanästhetika (z. B. Fentanyl, Propofol) kann sich das Ri- siko von kardialen Störungen und Konvul- sionen erhöhen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Anästhetika bei Patienten unter intra- thekaler Behandlung mit Baclofen Sintetica Intrathekal angewendet werden.

Schwangerschaft

Es wurden keine geeigneten und ausrei- chend kontrollierten Studien zur Anwendung bei Schwangeren durchgeführt. Baclofen passiert die Plazentaschranke. Baclofen Sintetica Intrathekal darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die Vorteile für die Mutter über- wiegen die möglichen Risiken für den Fetus. Tierexperimentelle Studien mit oralem Baclofen haben einen teratogenen Effekt gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob messbare Mengen des Arzneimittels in die Muttermilch von stillenden Müttern übergehen, die mit Baclofen Sintetica Intrathekal behandelt werden. Bei Gabe von oralen therapeuti- schen Dosen wird der Wirkstoff in die Mutter- milch ausgeschieden, die Mengen sind je- doch so gering, dass bei dem Kind wahr- scheinlich keine Nebenwirkungen auftreten.

Fertilität

Bei ca. 4 % der Patientinnen mit Multipler Sklerose, die bis zu einem Jahr mit oralem Baclofen behandelt worden waren, wurden palpatorisch Ovarialzysten festgestellt. Trotz Fortsetzen der Therapie bildeten sich in den meisten Fällen die Zysten spontan zurück. Es ist bekannt, dass Ovarialzysten spontan

bei einem bestimmten Prozentsatz der weiblichen Bevölkerung auftreten.

Bei einigen Patienten wurden depressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), wie Somnolenz und Sedierung, durch intrathekales Baclofen berichtet. Andere gelistete Nebenwirkungen umfassen Ataxie, Halluzinationen, Diplopie und Absetzsymp- tome. Patienten mit diesen Nebenwirkungen sollte davon abgeraten werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu benutzen.

Eine kausale Verbindung zwischen den be- obachteten Ereignissen und der Verabrei- chung von Baclofen ist oft nicht möglich, da die meisten beschriebenen Nebenwirkungen auch Symptome der Grundkrankheit sein können. Einige der häufig auftretenden Nebenwirkungen wie Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Blutdruckabfall und Muskelhypotonie scheinen jedoch me- dikamentös bedingt zu sein. Diese Effekte sind meist vorübergehend und treten haupt- sächlich während der Testphase oder bei einer Änderung der Konzentration auf.

Tabelle 1.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA- Systemorganklasse aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemor- ganklasse und Häufigkeit geordnet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Neben- wirkungen nach abnehmendem Schwere- grad wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegent- lich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) Siehe Tabelle auf Seite 6

Unerwünschte Vorkommnisse, die mit dem Infusionssystem in Zusammenhang stehen (z. B. durch entzündliche Massen an der Spitze des implantierten Katheters, Disloka- tion des Katheters, lokale Infektionen, Me- ningitis, Überdosierung durch falsche Hand- habung des Gerätes) werden hier nicht auf- geführt.

In einer Screeningstudie erhöhte eine vor- handene PEG-Sonde bei Kindern die Inzi- denz von tiefen Infektionen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Der Patient ist während der gesamten Be- handlung engmaschig auf Symptome einer Überdosierung zu kontrollieren, insbesonde- re während der initialen Testphase und der Dosisanpassungsphase sowie bei erneuter Anwendung von Baclofen Sintetica Intra-

thekal nach kurzer Unterbrechung der Be- handlung.

Anzeichen einer Überdosierung können plötzlich oder allmählich auftreten.

Symptome der Überdosierung: Ausgepräg- te Muskelhypotonie, Schläfrigkeit, Benom- menheit, Schwindel, Sedierung, Krampf- anfälle, Bewusstseinstrübung, Hypersaliva- tion, Hypothermie, Übelkeit und Erbrechen. Bei einer massiven Überdosierung können Atemdepression, Apnoe und Koma auftreten. Eine hohe Überdosierung kann z. B. die Folge einer versehentlichen Zufuhr des Ka- theterinhalts während einer Überprüfung der Durchgängigkeit oder der Position des Ka- theters sein. Andere mögliche Ursachen sind Fehler bei der Programmierung, extrem ra- sche Dosiserhöhungen, die gleichzeitige orale Verabreichung von Baclofen oder eine Funktionsstörung der Pumpe.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot zur Behandlung der Überdosierung von Baclofen Sintetica Intra- thekal ist nicht bekannt. Im Allgemeinen werden folgende Maßnahmen durchgeführt:

1. Möglichst rasche Entfernung der restli- chen Baclofen-Lösung aus der Pumpe.

2. Patienten mit Atemdepression sollten not- falls so lange intubiert werden, bis das Arzneimittel eliminiert ist.

Es gibt Beobachtungen, dass Physostigmin den Wirkungen auf das Zentralnervensystem, besonders Schläfrigkeit und Atemdepressi- on, entgegenwirken kann.

Bei der intravenösen Verabreichung von Physostigmin ist jedoch Vorsicht angebracht, da es mit der Auslösung von Krampfanfällen, Bradykardie und kardialen Reizleitungsstö- rungen in Zusammenhang gebracht wurde. Versuchsweise kann eine Gesamtdosis von 1 – 2 mg Physostigmin im Verlauf von 5 bis 10 Minuten intravenös verabreicht werden. Während dieser Zeit sind die Patienten sorg- fältig zu überwachen. Erweist sich die The- rapie als wirksam, so können zur Aufrecht- erhaltung der Atmung und des Wachzustan- des wiederholt Dosen von 1 mg Physostig- min in Abständen von 30 bis 60 Minuten gegeben werden.

Physostigmin alleine kann möglicherweise zur Behandlung hoher Überdosen nicht aus- reichend sein, so dass der Patient künstlich beatmet werden muss.

Falls eine Lumbalpunktion nicht kontrain- diziert ist, kann zur Verringerung der Baclofen-Konzentration im Liquor in der Anfangsphase der Intoxikation eine Ent- nahme von 30 – 40 ml Liquor vorgenommen werden.

Unterstützung der kardiovaskulären Funk- tionen. Bei Auftreten von Krämpfen sollte vorsichtig Diazepam i. v. gegeben werden. Die Anwendung von Physostigmin wird nur bei schwerer Intoxikation empfohlen, wenn mit unterstützenden Maßnahmen kein Erfolg erzielt wird. Bei Kindern kann eine Dosis von 0,02 mg/kg Physostigmin intravenös ver- abreicht werden, maximal 0,5 mg/Minute. Die Gabe kann in Intervallen von 5 bis 10 Mi- nuten wiederholt werden, bis der therapeu- tische Effekt erreicht ist. Eine Maximaldosis von 2 mg sollte nicht überschritten werden.