GARDASIL ist ein Impfstoff zur Anwendung ab einem Alter von 9 Jahren zur Prävention von:

• Vorstufen maligner Läsionen im Genital- bereich (Zervix, Vulva und Vagina), Vor- stufen maligner Läsionen im Analbereich, Zervix- und Analkarzinomen, die durch bestimmte onkogene Typen des huma- nen Papillomvirus (HPV) verursacht wer- den;

• Genitalwarzen (Condylomata acuminata), die durch spezifische HPV-Typen verur- sacht werden.

  Wichtige Informationen zu Daten, die diese Indikation belegen, sind den Abschnitten 4.4 und 5.1 zu entnehmen.

  GARDASIL sollte entsprechend den offiziel- len Impfempfehlungen angewendet werden.

Oktober 2022

Dosierung

Personen im Alter von 9 bis einschließ- lich 13 Jahren

GARDASIL kann nach einem 2-Dosen- Impfschema (0,5 ml im Monat 0, 6) verab- reicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn die zweite Dosis früher als 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, soll- te immer eine dritte Dosis verabreicht wer- den.

Wahlweise kann GARDASIL nach einem 3-Dosen-Impfschema (0,5 ml im Monat 0, 2, 6) verabreicht werden. Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ers- ten und die dritte Dosis frühestens 3 Mona- te nach der zweiten Dosis verabreicht wer- den. Alle drei Dosen sollten innerhalb eines Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.

Personen im Alter von 14 Jahren und älter

GARDASIL sollte nach einem 3-Dosen- Impfschema (0,5 ml im Monat 0, 2, 6) ver- abreicht werden.

Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte Dosis frühestens 3 Monate nach der zweiten Do- sis verabreicht werden. Alle drei Dosen soll- ten innerhalb eines Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.

GARDASIL sollte entsprechend den offiziel- len Impfempfehlungen angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von GARDASIL bei Kindern unter 9 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Personen, die bereits eine Dosis GARDASIL erhalten haben, wird empfoh- len, das Impfschema auch mit GARDASIL abzuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt.

Art der Anwendung

Der Impfstoff ist intramuskulär zu verabrei- chen, vorzugsweise im Bereich des Muscu- lus deltoideus des Oberarms oder im obe- ren anterolateralen Bereich des Oberschen- kels.

GARDASIL darf nicht intravasal verabreicht werden. Die subkutane und die intradermale Anwendung wurden nicht untersucht und sind daher nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 ge- nannten sonstigen Bestandteile.

Personen, die nach der Gabe einer Dosis GARDASIL Symptome entwickeln, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, sollten keine weitere Dosis GARDASIL erhalten.

Die Verabreichung von GARDASIL sollte verschoben werden, wenn die zu impfende Person an einer akuten, schweren, fieber- haften Erkrankung leidet. Eine leichte Infek- tion, zum Beispiel der oberen Atemwege, oder eine leichte Temperaturerhöhung ist jedoch keine Kontraindikation für eine Imp- fung.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be-

zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die Impfentscheidung sollte nach Abwä- gung einer möglichen früheren HPV-Exposi- tion und des daraus abzuleitenden mög- lichen Nutzens getroffen werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall seltener anaphylaktischer Reak- tionen nach Gabe des Impfstoffs geeignete Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Synkopen (Ohnmacht), manchmal verbun- den mit Stürzen, können besonders bei Jugendlichen nach oder sogar vor einer Impfung als psychogene Reaktion auf den Einstich mit der Injektionsnadel auftreten. Diese können während der Erholungsphase von neurologischen Symptomen wie vorü- bergehender Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Glied- maßen begleitet sein. Daher sollten geimpf- te Personen nach der Impfung für ungefähr 15 Minuten beobachtet werden. Es ist wich- tig, dass im Vorfeld Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch die Ohn- macht zu verhindern.

Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit GARDASIL möglicherweise nicht alle geimpften Personen.

GARDASIL schützt nur vor Erkrankungen, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 und in einem begrenzten Ausmaß vor Erkrankungen, die durch bestimmte ver- wandte HPV-Typen verursacht werden (sie- he Abschnitt 5.1). Daher sollten geeignete Maßnahmen zum Schutz vor sexuell über- tragbaren Krankheiten beibehalten werden.

GARDASIL ist nur prophylaktisch anzuwen- den und hat keinen Effekt auf aktive HPV- Infektionen oder bereits bestehende klini- sche Erkrankungen. Eine therapeutische Wirkung wurde für GARDASIL nicht nach- gewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervixkarzinomen, hochgradi- gen Dysplasien der Zervix, Vulva und Vagina oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Pro- gression bereits bestehender anderer HPV- assoziierter Läsionen zu verhindern.

GARDASIL schützt nicht vor Läsionen durch einen Impfstoff-HPV-Typ, wenn die zu imp- fende Person zum Zeitpunkt der Impfung mit diesem HPV-Typ infiziert ist (siehe Ab- schnitt 5.1).

Bei der Anwendung von GARDASIL bei Erwachsenen sollte die Prävalenz der ver- schiedenen HPV-Typen in unterschiedlichen geografischen Gebieten berücksichtigt wer- den.

Die Impfung ist kein Ersatz für Routineunter- suchungen zur Zervixkarzinom-Früherken- nung. Da kein Impfstoff zu 100 % wirksam ist und GARDASIL weder vor sämtlichen HPV-Typen schützt, noch bei bestehenden HPV-Infektionen wirksam ist, bleiben Routi- neuntersuchungen zur Zervixkarzinom-Früh- erkennung äußerst wichtig und sollten ent- sprechend den lokalen Empfehlungen durchgeführt werden.

Die Sicherheit und Immunogenität des Impf- stoffs wurde bei Personen im Alter von 7 bis 12 Jahren untersucht, die nachweislich mit dem HI-Virus infiziert waren (siehe Ab- schnitt 5.1). Personen, deren Immunfunk- tion entweder aufgrund einer Therapie mit stark wirksamen Immunsuppressiva, eines genetischen Defekts oder aufgrund ande- rer Ursachen eingeschränkt ist, entwickeln möglicherweise keine Immunantwort auf den Impfstoff.

Der Impfstoff sollte an Personen mit Throm- bozytopenie oder einer anderen Blutgerin- nungsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe eine Blutung auftre- ten kann.

Es wurden Langzeit-Follow-up-Studien durchgeführt, um die Dauer der Schutzwir- kung zu ermitteln (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Im- munogenität oder Wirksamkeit vor, die einen Wechsel während einer Impfserie mit GARDASIL zu anderen HPV-Impfstoffen stützen, die nicht dieselben HPV-Typen ab- decken. Deshalb ist es wichtig, dass wäh- rend des gesamten Impfschemas der glei- che Impfstoff verschrieben wird.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

In allen klinischen Studien wurden Personen ausgeschlossen, die in einem Zeitraum von 6 Monaten vor der ersten Impfdosis Im- munglobuline oder Blutprodukte erhalten hatten.

Zeitgleiche Gabe mit anderen Impfstoffen

Die zeitgleiche Gabe von GARDASIL (je- doch an unterschiedlichen Injektionsstellen bei injizierbaren Impfstoffen) mit einem re- kombinanten Hepatitis-B-Impfstoff beein- flusste die Immunantwort auf die HPV-Typen nicht. Die Seroprotektionsraten (der Anteil der geimpften Personen, die eine schüt- zende anti-HBs-Antikörperkonzentration

≥ 10 mIE/ml erreichten) waren nicht beein- trächtigt (96,5 % bei zeitgleicher Gabe und 97,5 % bei alleiniger Gabe eines Hepati- tis-B-Impfstoffs). Die geometrischen Mittel- werte der anti-HBs-Antikörperkonzentratio- nen waren bei der zeitgleichen Verabrei- chung niedriger. Ob dies eine klinische Bedeutung hat, ist nicht bekannt.

GARDASIL kann zeitgleich verabreicht wer- den mit einem Booster-Impfstoff gegen Diphtherie (d) und Tetanus (T), der entweder kombiniert ist mit Pertussis (azelluläre Kom- ponenten [ap]) und/oder Poliomyelitis (inak- tivierte Viren [IPV]) (Tdap-, Td-IPV-, Tdap-IPV- Impfstoffe), ohne dass die Antikörperantwort auf die Impfstoffkomponenten signifikant be- einträchtigt wird. Allerdings konnte in der Gruppe, in der die Impfstoffe zeitgleich ver- abreicht wurden, eine Tendenz zu geringe- ren geometrischen Mittelwerten (GMTs) der anti-HPV-Titer beobachtet werden. Die klini- sche Bedeutung dieser Beobachtung ist

nicht bekannt. Diese Angaben basieren auf Ergebnissen einer klinischen Studie, in der der Kombinationsimpfstoff Tdap-IPV zeit- gleich mit der 1. Dosis GARDASIL verab- reicht wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die zeitgleiche Gabe von GARDASIL mit anderen als den oben genannten Impf- stoffen wurde nicht untersucht.

Gabe mit hormonellen Kontrazeptiva

In klinischen Studien verwendeten 57,5 % der mit GARDASIL geimpften Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren und 31,2 % der Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren hor- monelle Kontrazeptiva während der Impfpe- riode. Die Anwendung hormoneller Kontra- zeptiva beeinflusst die Immunantwort auf GARDASIL offenbar nicht.

Schwangerschaft

Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung des Impfstoffs an schwange- re Frauen durchgeführt. Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms berich- teten 3.819 Frauen (1.894 in der GARDASIL Gruppe und 1.925 in der Placebogruppe) jeweils über mindestens eine Schwanger- schaft. Es gab keine signifikanten Unter- schiede hinsichtlich der Art von Anomalien oder des Anteils von Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang zwischen GARDASIL und Placebogruppe. Diese Da- ten (mehr als 1.000 Schwangerschaftsver- läufe nach Impfung) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonata- le Toxizität hin.

Die Daten, die zur Anwendung von GARDASIL in der Schwangerschaft vorlie- gen, lassen kein Signal in Bezug auf die Sicherheit erkennen. Die vorliegenden Da- ten reichen jedoch nicht aus, die Anwen- dung von GARDASIL während der Schwan- gerschaft zu empfehlen. Die Impfung sollte erst nach Ende der Schwangerschaft durch- geführt werden.

Stillzeit

In klinischen Studien erhielten stillende Mütter GARDASIL oder Placebo. Die Häu- figkeit der Nebenwirkungen bei der Mutter und dem gestillten Säugling war in der GARDASIL Gruppe und in der Placebo- gruppe vergleichbar. Darüber hinaus war die Immunogenität des Impfstoffs bei stillen- den Müttern mit der Immunogenität des Impfstoffs bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung nicht gestillt haben, vergleichbar.

GARDASIL kann daher während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigen keine di- rekten oder indirekten schädlichen Auswir- kungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fer- tilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

1. Zusammenfassung des Verträglich- keitsprofils

   In 7 klinischen Studien (davon 6 placebo- kontrolliert) erhielten die Probanden bei Stu- dieneinschluss und ungefähr 2 und 6 Mo- nate später GARDASIL oder Placebo. Nur wenige Probanden (0,2 %) brachen ihre Studienteilnahme aufgrund von Nebenwir- kungen ab. Die Verträglichkeit wurde ent- weder bei allen Studienteilnehmern (6 Stu- dien) oder bei einer vorher festgelegten Untergruppe (eine Studie) über einen Zeit- raum von jeweils 14 Tagen nach jeder Dosis GARDASIL oder Placebo aktiv abgefragt und in Probanden-Tagebüchern dokumen- tiert. Auf diese Weise wurden die Neben- wirkungen bei 10.088 Probanden der GARDASIL Gruppe (6.995 weiblich von 9

   bis 45 Jahren und 3.093 männlich von 9 bis 26 Jahren bei Studieneinschluss) und bei 7.995 Probanden der Placebogruppe (5.692 weiblich und 2.303 männlich) er- fasst.

   Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung bei 77,1 % der geimpften Personen) und Kopfschmer- zen (bei 16,6 % der geimpften Personen). Diese Nebenwirkungen waren in der Regel leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

2. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Klinische Studien

In Tabelle 1 sind die impfstoffassoziierten Nebenwirkungen zusammengefasst, die bei Probanden nach Impfung mit GARDASIL mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0 % und außerdem häufiger als bei den Place- boempfängern beobachtet wurden. Die Ne- benwirkungen sind nach Häufigkeiten auf- geführt, die wie folgt definiert sind:

(Sehr häufig [≥ 1/10]; häufig [≥ 1/100,

< 1/10]; gelegentlich [≥ 1/1 000, < 1/100]; selten [≥ 1/10 000, < 1/1 000]; sehr selten [< 1/10 000])

Daten aus der Post-Marketing-Be- obachtung

Tabelle 1 enthält darüber hinaus weitere Ne- benwirkungen aus Spontanmeldungen, die nach Markteinführung von GARDASIL welt- weit erfasst wurden. Diese Angaben basie- ren auf Spontanmeldungen aus einer Popu- lation, deren Größe nicht genau bekannt ist. Es ist daher nicht immer möglich, für alle Nebenwirkungen die Häufigkeit des Auftre- tens verlässlich abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Impfung her- zustellen. Infolgedessen wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ angegeben.

Siehe Tabelle 1

Darüber hinaus wurden folgende Neben- wirkungen in klinischen Studien vom Prüf- arzt als impfstoff- bzw. placeboassoziiert

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Anwendung von GARDASIL aus klinischen Studien und aus der Post-Marketing-Beobachtung

* Nebenwirkungen nach Markteinführung (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

1 In den klinischen Studien trat Schwindel bei Frauen als häufige Nebenwirkung auf. Bei Männern wurde Schwindel bei den Impfstoffempfängern nicht häufiger festgestellt als bei den Placeboempfängern.

Der Begriff „Vorstufen maligner Läsionen im Genitalbereich“ in Abschnitt 4.1 bezieht sich auf hochgradige intraepitheliale Neoplasien der Zervix (CIN 2/3), hochgradige intraepi- theliale Neoplasien der Vulva (VIN 2/3) und hochgradige intraepitheliale Neoplasien der Vagina (VaIN 2/3).

Der Begriff „Vorstufen maligner Läsionen im Analbereich“ in Abschnitt 4.1 bezieht sich auf hochgradige anale intraepitheliale Neo- plasien (AIN 2/3).

Die Indikation beruht auf dem Nachweis der Wirksamkeit von GARDASIL bei Frauen von 16 bis 45 Jahren und Männern von 16 bis 26 Jahren sowie dem Nachweis der Immu- nogenität von GARDASIL bei Kindern und Jugendlichen von 9 bis 15 Jahren.

Klinische Studien

Wirksamkeit bei Frauen von 16 bis 26 Jah- ren

Die Wirksamkeit von GARDASIL bei Frauen von 16 bis 26 Jahren wurde in 4 placebo- kontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen Studien der Phasen II und III mit insgesamt 20.541 Frauen bewertet. Bei

Oktober 2022

gleicher Gabe von GARDASIL mit einem

Es wurden Fälle von Überdosierungen mit

kombinierten Diphtherie-, Tetanus-, Pertus- sis(azellulär, aus Komponenten)- und Polio- myelitis(inaktiviert)-Booster-Impfstoff öfter von Schwellungen an der Injektionsstelle und Kopfschmerzen berichtet wurde. Die

GARDASIL berichtet.

Das Nebenwirkungsprofil nach Überdosie- rung war generell vergleichbar mit dem nach einer empfohlenen Einzeldosis GARDASIL.

4 VLPs: virus-like particles

5 AIS: adenocarcinoma in situ

6 CIN: cervical intraepithelial neoplasia

7 VIN: vulvar intraepithelial neoplasia

8 VaIN: vaginal intraepithelial neoplasia

9 AIN: anal intraepithelial neoplasia

Tabelle 2: Wirksamkeit von GARDASIL gegen hochgradige Läsionen der Zervix in der PPE-Gruppe

* Anzahl Probanden mit mindestens einer Folgeuntersuchung nach Monat 7

** Aufgrund virologischer Nachweise ist der erste Fall von CIN 3 bei einer Patientin mit einer chronischen HPV-Typ-52-Infektion wahrscheinlich ursächlich auf diesen HPV-Typ zurückzuführen. HPV-Typ 16 wurde nur in einer von 11 Proben gefunden (Monat 32,5). In einer mittels LEEP (Loop Electro-Excision Procedure) gewonnenen Gewebeprobe wurde HPV 16 nicht nachgewiesen. Beim zweiten CIN-3-Fall bei einer Patientin mit einer HPV-Typ-51-Infektion an Tag 1 (nachgewiesen in 2 von 9 Proben) wurde HPV 16 in 1 von 9 Proben aus Biopsiematerial (im Monat 51) und HPV- Typ 56 in 3 von 9 Proben aus Gewebe nachgewiesen, das in Monat 52 mittels LEEP gewonnen worden war.

*** Der Nachbeobachtungszeitraum betrug bei den Probanden bis zu 4 Jahre (der Median betrug 3,6 Jahre).

Hinweis: Punktschätzung und Konfidenzintervalle wurden bezüglich des personenbezogenen Nachbeobachtungszeitraums adjustiert.

diesen Frauen wurde vor Studieneinschluss bzw. vor der Impfung kein Screening auf eine vorbestehende HPV-Infektion durch- geführt.

Zu den primären Endpunkten für den Nach- weis der protektiven Wirksamkeit zählten HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte Läsionen der Vulva und Vagina (Genital- warzen, VIN, VaIN) sowie CIN jeglichen Schweregrades und Zervixkarzinome (Stu- die 013, FUTURE I), HPV-16- bzw. -18-as-

soziierte CIN 2/3, AIS und Zervixkarzinome (Studie 015, FUTURE II), HPV-6-, -11-, -16-

bzw. -18-assoziierte persistierende Infek- tionen und Erkrankungen (Studie 007) so- wie HPV-16-assoziierte persistierende In- fektionen (Studie 005). Die primäre Wirk- samkeitsanalyse für die Impfstoff-HPV-Ty- pen (HPV 6, 11, 16 und 18) wurde für die Per-Protocol-Efficacy(PPE)-Gruppe durch- geführt (d. h. Probanden, die innerhalb eines Jahres nach Studieneinschluss alle 3 Impfungen erhalten hatten, bei denen keine schwerwiegenden Prüfplanverletzun- gen vorlagen und die vor der 1. Impfdosis bis 1 Monat nach der 3. Impfdosis (definiert als Besuch in Monat 7) negativ für die ent- sprechenden HPV-Typen waren).

Die Daten zur Wirksamkeit werden auf der Grundlage der kombinierten Auswertung der Studien dargestellt. Die Wirksamkeit

gegen HPV-16/18-assoziierte CIN 2/3 oder AIS basiert auf Daten aus den Studien 005 (nur HPV-16-assoziierte Endpunkte), 007,

013 und 015. Die Wirksamkeit bezüglich aller anderen Endpunkte basiert auf den Studien 007, 013 und 015. Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug 4,0 Jah- re für die Studie 005 und jeweils 3,0 Jahre für die Studien 007, 013 und 015. Der mitt- lere Nachbeobachtungszeitraum für die kombinierte Auswertung der Studien (005, 007, 013 und 015) betrug 3,6 Jahre. Die Ergebnisse der einzelnen Studien stützen die Ergebnisse der kombinierten Auswer- tung. Die Wirksamkeit von GARDASIL ge- gen HPV-assoziierte Erkrankungen wurde für jeden der 4 Impfstoff-HPV-Typen belegt. Bei Studienende betrug der Nachbeob- achtungszeitraum der Probanden, die in die beiden Phase-III-Studien (Studie 013 und 015) eingeschlossen waren, bis zu 4 Jahre (der Median betrug 3,7 Jahre).

Intraepitheliale Neoplasien der Zervix (CIN) 2/3 (mittel- bis hochgradige Dysplasien) und Adenocarcinoma in situ (AIS) dienten in den klinischen Studien als Surrogatmarker für das Zervixkarzinom.

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Stu- die 015 wurden 2.536 Frauen nachbe- obachtet, die während der Impfung mit GARDASIL im Rahmen der Basisstudie 16

bis 23 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll- Efficacy(PPE)-Population wurden in einem Zeitraum von bis zu etwa 14 Jahren (me- diane Nachbeobachtungsdauer 11,9 Jah- re) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/11/16/18-assoziierte hochgradige CIN) beobachtet. In dieser Studie wurde eine andauernde Schutzwirkung für etwa 12 Jahre statistisch signifikant nachgewie- sen.

Wirksamkeit bei Frauen, die für die jeweili- gen Impfstoff-HPV-Typen negativ waren

Die Wirksamkeit wurde beginnend ab dem Besuch in Monat 7 berechnet. Insgesamt waren 73 % der Frauen bei Studienein- schluss negativ (PCR-negativ und serone- gativ) für alle 4 HPV-Typen.

Die Wirksamkeit für die entsprechenden Endpunkte wurde 2 Jahre nach Aufnahme in die Studie und bei Studienende (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum = 3,6 Jahre) bei der Per-Protocol-Gruppe untersucht und ist in Tabelle 2 dargestellt.

In einer ergänzenden Auswertung wurde die Wirksamkeit von GARDASIL gegen HPV-16/18-assoziierte CIN 3 und AIS unter- sucht.

Siehe Tabelle 2

Tabelle 3: Wirksamkeit von GARDASIL gegen hochgradige Läsionen der Zervix in der modifizierten ITT-Gruppe (alle Frauen, unabhängig vom HPV- Status bei Studieneinschluss)

• Anzahl Probanden mit mindestens einer Folgeuntersuchung 30 Tage nach Tag 1 (erste Impfung)

  ** Die Wirksamkeit in Prozent wurde auf Grundlage der kombinierten Auswertung der Studien berechnet. Die Wirksamkeit gegen HPV-16/18- assoziierte CIN 2/3 oder AIS basiert auf Daten aus den Studien 005 (nur HPV-16-assoziierte Endpunkte), 007, 013 und 015. Der Nachbeob- achtungszeitraum betrug bei den Probanden bis zu 4 Jahre (der Median betrug 3,6 Jahre).

  Hinweis: Punktschätzung und Konfidenzintervalle wurden bezüglich des personenbezogenen Nachbeobachtungszeitraums adjustiert.

  In der kombinierten Auswertung der Stu- dien bei Studienende

  • betrug die Wirksamkeit von GARDASIL gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-asso- ziierte CIN 1 95,9 % (95 % KI: 91,4; 98,4),

  • betrug die Wirksamkeit von GARDASIL gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-asso- ziierte CIN (1, 2, 3) oder AIS 96,0 % (95 % KI: 92,3; 98,2),

  • betrug die Wirksamkeit von GARDASIL gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-as- soziierte VIN 2/3 bzw. VaIN 2/3 100 % (95 % KI: 67,2; 100) bzw. 100 % (95 % KI: 55,4; 100),

  • betrug die Wirksamkeit von GARDASIL gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-asso- ziierte Genitalwarzen 99,0 % (95 % KI: 96,2; 99,9).

In Studie 012 betrug die Wirksamkeit von GARDASIL gegen persistierende Infektio- nen entsprechend einer 6-Monats-Defini- tion (positive Proben bei 2 oder mehr aufei- nanderfolgenden Besuchen im Mindestab- stand von 6 Monaten ± 1 Monat) durch HPV 16 98,7 % (95 % KI: 95,1; 99,8) bzw.

durch HPV 18 100,0 % (95 % KI: 93,2;

100,0). Der Nachbeobachtungszeitraum betrug bis zu 4 Jahre (im Mittel 3,6 Jahre). Die Wirksamkeit gegen persistierende In- fektionen entsprechend einer 12-Monats- Definition durch HPV 16 betrug 100,0 % (95 % KI: 93,9; 100,0) bzw. durch HPV 18

100,0 % (95 % KI: 79,9; 100,0).

Wirksamkeit bei Frauen mit nachgewiese- ner Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11, 16 bzw. 18 an Tag 1

Für Frauen, die an Tag 1 PCR-positiv für einen Impfstoff-HPV-Typ waren, gibt es keine Evidenz für einen Schutz vor Erkran- kungen durch den entsprechenden HPV- Typ. Frauen, die sich vor der Impfung be- reits mit einem oder mehreren Impfstoff- HPV-Typen infiziert hatten, waren vor einer klinischen Erkrankung durch die übrigen Impfstoff-HPV-Typen geschützt.

Wirksamkeit bei Frauen mit und ohne vor- bestehende Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11, 16 bzw. 18

In die modifizierte Intention-To-Treat(ITT)- Gruppe wurden Frauen ohne Berücksichti- gung des HPV-Status an Tag 1 einge- schlossen, die mindestens eine Dosis des Impfstoffs erhalten hatten. Die Erkran- kungsfälle wurden ab einem Monat nach der 1. Dosis gezählt. Die Prävalenz von HPV-Infektionen oder -Erkrankungen in dieser Gruppe entsprach bei Studienein- schluss annähernd der Prävalenz in der weiblichen Gesamtbevölkerung. Die Ergeb- nisse sind in Tabelle 3 dargestellt.

Siehe Tabelle 3

Die Wirksamkeit gegen HPV-6-, -11-, -16-,

-18-assoziierte VIN 2/3 betrug in der kom- binierten Studienauswertung bei Studien- ende 73,3 % (95 % KI: 40,3; 89,4), gegen

HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte VaIN

2/3 85,7 % (95 % KI: 37,6; 98,4) und gegen

Oktober 2022

HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte Genital-

warzen 80,3 % (95 % KI: 73,9; 85,3).

Insgesamt hatten 12 % aller Probanden an Tag 1 einen auffälligen Pap-Test, der den Verdacht auf eine CIN nahelegte. Die Wirk- samkeit war bei Frauen, die einen auffälli-

gen Pap-Test an Tag 1 aufwiesen und zu diesem Zeitpunkt negativ für die entspre- chenden Impfstoff-HPV-Typen waren, un- vermindert hoch. Bei Frauen, die einen auf- fälligen Pap-Test an Tag 1 aufwiesen und zu diesem Zeitpunkt bereits mit den ent- sprechenden Impfstoff-HPV-Typen infiziert waren, wurde keine Wirksamkeit des Impf- stoffs festgestellt.

Reduzierung der Gesamtkrankheitslast HPV- assoziierter Erkrankungen der Zervix bei Frauen von 16 bis 26 Jahren

Die Auswirkung von GARDASIL auf das Gesamtrisiko für das Auftreten HPV-assozi- ierter Erkrankungen der Zervix (verursacht durch jeglichen HPV-Typ) wurde bei 17.599 Probanden der beiden Phase-III-Wirksam- keitsstudien (013 und 015) ab dem Tag 30 nach der ersten Impfdosis untersucht. Bei Frauen, die bei Studieneinschluss negativ hinsichtlich 14 häufiger HPV-Typen waren und einen negativen Pap-Test an Tag 1 auf- wiesen, reduzierte die Anwendung von GARDASIL bei Studienende die Inzidenz von CIN 2/3 oder AIS, verursacht durch Impfstoff-HPV- oder andere als die Impf- stoff-HPV-Typen, um 42,7 % (95 % KI: 23,7; 57,3) und die Inzidenz von Genital- warzen um 82,8 % (95 % KI: 74,3; 88,8).

In der modifizierten ITT-Gruppe war der Nutzen der Impfung im Hinblick auf die Gesamtinzidenz von CIN 2/3 oder AIS (ver- ursacht durch jeglichen HPV-Typ) und Ge- nitalwarzen mit einer Reduzierung um 18,4 % (95 % KI: 7,0; 28,4) bzw. 62,5 %

(95 % KI: 54,0; 69,5) deutlich geringer, da GARDASIL keinen Einfluss auf den Verlauf von Infektionen oder Erkrankungen hat, die bereits zu Beginn der Impfserie bestehen.

Effekt auf operative therapeutische Maß- nahmen an der Zervix

Der Effekt von GARDASIL auf die Häufigkeit operativer therapeutischer Maßnahmen an der Zervix wurde unabhängig vom verursa- chenden HPV-Typ bei 18.150 Probanden aus den Studien 007, 013 und 015 unter- sucht. In der Gruppe der HPV-Negativen (negativ für 14 häufige HPV-Typen und negativer Pap-Test an Tag 1) reduzierte GARDASIL bei Studienende den Anteil von Frauen, bei denen eine operative therapeu- tische Maßnahme an der Zervix (Loop Elec- tro-Excision Procedure oder Cold-Knife Conization) durchgeführt werden musste, um 41,9 % (95 % KI: 27,7; 53,5). In der ITT-

Gruppe betrug die Reduzierung 23,9 % (95 % KI: 15,2; 31,7).

Kreuzprotektive Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von GARDASIL gegen CIN (jeglichen Schweregrades) und CIN 2/3 oder AIS, verursacht durch 10 Nicht-Impf- stoff-HPV-Typen (nämlich HPV 31, 33, 35,

39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), die eine struk- turelle Ähnlichkeit mit HPV 16 oder 18 ha- ben, basiert auf den kombinierten Phase- III-Wirksamkeits-Daten (n = 17.599), wobei der mittlere Nachbeobachtungszeitraum 3,7 Jahre (bei Studienende) betrug. Be- rechnet wurde die Wirksamkeit gegen Er- krankungen durch bestimmte, vorab für die Analyse festgelegte Gruppen von Nicht- Impfstoff-HPV-Typen. Die statistische Test- stärke der Studien war nicht für eine Be-

rechnung der jeweiligen typspezifischen Wirksamkeit ausgelegt.

Die Primäranalyse erfolgte in verschiede- nen Subpopulationen, in denen die Frauen bei Studienbeginn jeweils negativ für den HPV-Typ waren, der Gegenstand der jewei- ligen Wirksamkeitsanalyse war; sie konnten aber jeweils positiv für andere HPV-Typen sein (96 % der Gesamtpopulation).

Die erste Analyse nach 3 Jahren ergab nicht für alle der vorab festgelegten End- punkte statistisch signifikante Ergebnisse. Die Ergebnisse bei Studienende für die kombinierte Inzidenz von CIN 2/3 oder AIS bei dieser Probandengruppe sind in Tabelle 4 dargestellt, wobei der mittlere Nachbeob- achtungszeitraum 3,7 Jahre betrug. Für zusammengefasste Endpunkte wurde eine statistisch signifikante Wirksamkeit gegen Erkrankungen durch HPV-Typen mit phylo- genetischer Verwandtschaft zu HPV 16 (insbesondere HPV 31) nachgewiesen. Hin- gegen wurde keine statistisch signifikante Wirksamkeit für HPV-Typen mit phylogene- tischer Verwandtschaft zu HPV 18 (ein- schließlich HPV 45) gezeigt. Von den 10 untersuchten Nicht-Impfstoff-HPV-Typen wurde lediglich für HPV 31 eine statistische Signifikanz erreicht.

Siehe Tabelle 4

Wirksamkeit bei Frauen von 24 bis 45 Jah- ren

Die Wirksamkeit von GARDASIL bei Frauen von 24 bis 45 Jahren wurde in einer place- bokontrollierten, randomisierten, doppelblin- den Phase-III-Studie untersucht (Studie 019, FUTURE III); an dieser Studie nahmen ins- gesamt 3.817 Frauen teil; Einschluss in die Studie und Impfung erfolgten ohne vorheri- ge Untersuchung auf eine HPV-Infektion.

Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit waren die kombinierte Inzidenz HPV-Typ-6-,

-11-, -16- oder -18-bedingter und die kom- binierte Inzidenz HPV-Typ-16- oder -18-be- dingter persistierender Infektion (entspre- chend einer 6-Monats-Definition), Genital- warzen, vulvärer und vaginaler Läsionen, CIN jeglichen Schweregrades, AIS und Zervixkar- zinom. Der mittlere Nachbeobachtungszeit- raum in dieser Studie betrug 4,0 Jahre.

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Stu- die 019 wurden 685 Frauen nachbeob- achtet, die während der Impfung mit GARDASIL im Rahmen der Basisstudie 24 bis 45 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll- Efficacy(PPE)-Population wurden über einen Zeitraum von 10,1 Jahren (mittlerer Nach- beobachtungszeitraum von 8,7 Jahren) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/ 11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schwe- regrades und Genitalwarzen) beobachtet.

Wirksamkeit bei Frauen, die negativ für die relevanten Impfstoff-HPV-Typen waren

Die primären Wirksamkeitsanalysen wur- den in der Per-Protokoll-Efficacy(PPE)-Po- pulation durchgeführt (d. h. alle Probanden, die alle 3 Dosen des Impfstoffs oder Place- bo innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie erhalten hatten, keine größe- ren Abweichungen vom Studienprotokoll aufwiesen und vor Gabe der 1. Impfstoff- dosis oder Placebo und bis einen Monat

Tabelle 4: Ergebnisse bei Studienende für CIN 2/3 oder AIS bei Probanden, die zu Studienbe- ginn jeweils negativ für den untersuchten HPV-Typ waren†

† Die statistische Teststärke der Studien war nicht für eine Berechnung der jeweiligen typ- spezifischen Wirksamkeit ausgelegt.

‡ Die Wirksamkeit basiert auf der Verringerung von HPV-31-assoziierten CIN 2/3 oder AIS in der GARDASIL Gruppe

§ Die Wirksamkeit basiert auf der Verringerung von HPV-31-, -33-, -52- und -58-assoziierten CIN 2/3 oder AIS in der GARDASIL Gruppe.

|| Testbestätigte Nicht-Impfstoff-HPV-Typen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59

Wirksamkeit bei Männern von 16 bis 26 Jahren

Beurteilt wurde die Wirksamkeit gegen HPV-6-, -11-, -16- oder -18-assoziierte äu- ßere Genitalwarzen, penile/perineale/peria- nale intraepitheliale Neoplasien (PIN 1/2/3) und persistierende Infektion.

Die Wirksamkeit von GARDASIL bei Män- nern von 16 bis 26 Jahren wurde in einer placebokontrollierten, doppelblinden, ran- domisierten Phase-III-Studie untersucht (Studie 020). An dieser Studie nahmen ins- gesamt 4.055 Männer teil; der Einschluss in die Studie und Impfung erfolgte ohne vorherige Untersuchung auf eine HPV-In- fektion, der mittlere Nachbeobachtungs- zeitraum betrug 2,9 Jahre.

Die Wirksamkeit gegen anale intraepithelia- le Neoplasien (AIN 1/2/3), Analkarzinome und persistierende Infektionen im Analbe- reich wurde in einer Untergruppe von 598 Männern (GARDASIL = 299, Placebo

= 299), die nach eigenen Angaben Ge- schlechtsverkehr mit Männern haben (MSM-Population = men who have sex with men), in Studie 020 untersucht.

In der MSM-Population besteht ein höheres Risiko für HPV-Infektionen im Analbereich im Vergleich zur Gesamtbevölkerung. Es wird erwartet, dass der absolute Nutzen der Impfung zur Prävention von Analkarzi- nomen in der Gesamtbevölkerung sehr ge- ring ist.

nach Gabe der dritten Impfstoffdosis oder Placebo [Monat 7] negativ für die relevan- ten HPV-Typen waren). Die Fallzählung zur Ermittlung der Wirksamkeit begann nach der Kontrolluntersuchung im Monat 7. Ins- gesamt waren 67 % der Probanden bei Ein- schluss in die Studie negativ für alle 4 Impf- stoff-HPV-Typen (PCR-negativ und serone- gativ).

Die Wirksamkeit von GARDASIL bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-6-, -11-,

-16- oder -18-bedingter persistierender In- fektion, Genitalwarzen, vulvärer und vagi- naler Läsionen, CIN jeglichen Schweregra- des, AIS und Zervixkarzinom betrug 88,7 % (95 % KI: 78,1; 94,8).

Die Wirksamkeit von GARDASIL bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-16- oder

-18-bedingter persistierender Infektion, Geni- talwarzen, vulvärer und vaginaler Läsionen, CIN jeglichen Schweregrades, AIS und Zervixkarzinom betrug 84,7 % (95 % KI: 67,5; 93,7).

Wirksamkeit bei Frauen mit und ohne vor- bestehende Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11, 16 oder 18

Die „Full Analysis Set“-Population (auch bekannt als ITT-Population) umfasste Frau- en, die unabhängig von ihrem HPV-Status an Tag 1 mindestens eine Impfung erhiel- ten; die Fallzählung begann an Tag 1. Diese Population entspricht bei Studienbeginn hinsichtlich der Prävalenz von HPV-Infek- tionen oder -Erkrankungen in etwa der weiblichen Bevölkerung.

Die Wirksamkeit von GARDASIL bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-6-, -11-,

-16- oder -18-bedingter persistierender In- fektion, Genitalwarzen, vulvärer und vagi-

naler Läsionen, CIN jeglichen Schweregra- des, AIS und Zervixkarzinom betrug 47,2 % (95 % KI: 33,5; 58,2).

Die Wirksamkeit von GARDASIL bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-16- oder -18-bedingter persistierender Infektion, Genitalwarzen, vulvärer und vaginaler Läsio- nen, CIN jeglichen Schweregrades, AIS und Zervixkarzinom betrug 41,6 % (95 % KI: 24,3; 55,2).

Wirksamkeit bei Frauen (16 bis 45 Jahre) mit nachgewiesener vorbestehender Infek- tion mit einem Impfstoff-HPV-Typen (sero- positiv), der bei Beginn der Impfserie nicht mehr nachweisbar war (PCR-negativ)

In einer Post-hoc-Analyse der Daten von Teilnehmerinnen mit mindestens einer Imp- fung, bei denen eine frühere Infektion mit einem Impfstoff-HPV-Typen nachgewiesen wurde (seropositiv), die aber bei Beginn der Impfserie nicht mehr nachweisbar war (PCR-negativ), betrug die Wirksamkeit von GARDASIL zur Vorbeugung von Erkrankun- gen aufgrund des Wiederauftretens dessel- ben HPV-Typs bei Frauen von 16 bis 26 Jahren 100 % (95 % KI: 62,8; 100,0;

0 Fälle in der GARDASIL Gruppe, 12 Fälle in der Placebogruppe [n = 2.572 aus der Zu- sammenfassung von Studien mit jungen Frauen]) gegen HPV-6-, -11-, -16- und

-18-assoziierte CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 und Genitalwarzen. Bei Frauen von 16 bis 45 Jahren betrug die Wirksamkeit 68,2 % (95 % KI: 17,9; 89,5; 6 Fälle in der

GARDASIL Gruppe, 20 Fälle [n = 832 aus der Zusammenfassung von Studien mit jungen und erwachsenen Frauen] in der Placebogruppe) gegen persistierende HPV- 16- und -18-assoziierte Infektionen.

Eine Infektion mit HIV war ein Ausschluss- kriterium (siehe Abschnitt 4.4).

Wirksamkeit bei Männern, die negativ für die entsprechenden Impfstoff-HPV-Typen waren

Die primären Wirksamkeitsanalysen wur- den für die Impfstoff-HPV-Typen (HPV 6, 11, 16, 18) in der Per-Protokoll-Efficacy(PPE)- Population durchgeführt (d. h., alle Proban- den erhielten alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie, hatten keine größeren Prüfplanverletzun- gen und waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis [Monat 7] negativ für den entsprechenden HPV-Typ/die ent- sprechenden HPV-Typen). Die Fallzählung zur Ermittlung der Wirksamkeit begann nach der Kontrolluntersuchung im Monat 7. Insgesamt waren 83 % der Männer (87 % der heterosexuellen Probanden und 61 % der MSM-Population) bei Einschluss in die Studie negativ für alle 4 HPV-Typen (PCR- negativ und seronegativ).

Intraepitheliale Neoplasien des Anus (AIN) 2/3 (mittel- bis hochgradige Dysplasien) dienten in den klinischen Studien als Surro- gatmarker für das Analkarzinom.

Daten zur Wirksamkeit bezüglich der rele- vanten Endpunkte wurden bei Studienende (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum

= 2,4 Jahre) in der PPE-Population analy- siert und sind in Tabelle 5 dargestellt. Eine Wirksamkeit gegen PIN 1/2/3 konnte nicht belegt werden.

Siehe Tabelle 5

Bei der am Studienende durchgeführten Analyse analer Läsionen in der MSM-Popu- lation (mittlerer Nachbeobachtungszeit-

Tabelle 5: Wirksamkeit von GARDASIL gegen Läsionen im äußeren Genitalbereich in der PPE*- Population bei 16 bis 26 Jahre alten Männern

* Die Probanden der PPE-Population erhielten alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie, hatten keine größeren Prüfplanverletzungen und waren vor der

1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) negativ für den entsprechenden HPV- Typ/die entsprechenden HPV-Typen.

Immunantwort auf GARDASIL 1 Monat nach der 3. Impfdosis

In den klinischen Studien mit Frauen von 16 bis 26 Jahren betrugen die Serokonversi- onsraten 1 Monat nach der 3. Impfdosis in der GARDASIL Gruppe 99,8 % für anti- HPV 6; 99,8 % für anti-HPV 11; 99,8 % für

anti-HPV 16 und 99,5 % für anti-HPV 18. In der klinischen Studie mit Frauen von 24 bis 45 Jahren waren 1 Monat nach der dritten Dosis GARDASIL 98,4 % seropositiv für anti- HPV 6, 98,1 % seropositiv für anti-HPV 11, 98,8 % seropositiv für anti-HPV 16 und 97,4 % seropositiv für anti-HPV 18. In der klinischen Studie mit Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren waren 1 Monat nach der

3. Dosis GARDASIL 98,9 % der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 99,2 % seropo- sitiv für anti-HPV 11, 98,8 % seropositiv für

raum = 2,15 Jahre) betrug der Schutz ge- gen HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte AIN

2/3 74,9 % (95 % KI: 8,8; 95,4; 3/194 ge-

genüber 13/208) und gegen HPV-16- oder

-18-assoziierte AIN 2/3 86,6 % (95 % KI: 0,0; 99,7; 1/194 gegenüber 8/208 Fällen).

Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung vor Analkarzinomen anhält. In der Langzeit-Beobachtungsstudie Stu- die 020 wurden 917 Männer nachbe- obachtet, die während der Impfung mit GARDASIL im Rahmen der Basisstudie 16 bis 26 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll- Efficacy(PPE)-Population wurden in einem Zeitraum von 11,5 Jahren (mittlerer Nach- beobachtungszeitraum von 9,5 Jahren) keine Fälle von HPV-6/11-assoziierten Ge- nitalwarzen, HPV-6/11/16/18-assoziierten Läsionen im äußeren Genitalbereich oder HPV-6/11/16/18-assozierten hochgradi- gen AIN in der MSM-Gruppe beobachtet.

Wirksamkeit bei Männern mit und ohne vorbestehende Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11, 16 oder 18

Die „Full Analysis Set“-Population umfasste Männer, die unabhängig von ihrem HPV- Status (an Tag 1) mindestens eine Impfung erhielten; die Fallzählung begann an Tag 1. Diese Population bei Studienbeginn ent- spricht hinsichtlich der Prävalenz von HPV- Infektionen oder -Erkrankungen in etwa der männlichen Gesamtbevölkerung.

Die Wirksamkeit von GARDASIL gegen HPV-6-, -11-, -16- oder -18-assoziierte äu- ßere Genitalwarzen betrug in dieser Popu- lation 68,1 % (95 % KI: 48,8; 79,3).

Die Wirksamkeit von GARDASIL gegen HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte AIN 2/3 und HPV-16- oder -18-assoziierte AIN 2/3 in der MSM-Untergruppenanalyse betrug 54,2 % (95 % KI: 18,0; 75,3; 18/275 ge-

genüber 39/276) bzw. 57,5 % (95 % KI:

-1,8; 83,9; 8/275 gegenüber 19/276 Fäl- len).

Reduzierung der Gesamtkrankheitslast durch HPV-Erkrankungen bei Männern von 16 bis 26 Jahren

Oktober 2022

Der Effekt von GARDASIL hinsichtlich des Gesamtrisikos für Läsionen im äußeren Genitalbereich wurde nach der ersten Imp- fung bei 2.545 Probanden beurteilt, die in die Phase-III-Wirksamkeitsstudie (Studie

reduzierte die Verabreichung von GARDASIL die Häufigkeit von äußeren Läsionen im Genitalbereich, die durch Impfstoff- oder Nicht-Impfstoff-HPV-Typen verursacht wa- ren, um 81,5 % (95 % KI: 58,0; 93,0). In der

„Full Analysis Set“(FAS)-Population war der Nutzen des Impfstoffs bezüglich der Ge- samthäufigkeit von EGL mit einer Reduzie- rung um 59,3 % (95 % KI: 40,0; 72,9) gerin- ger, da GARDASIL den Verlauf von bei Be- ginn der Impfserie bereits vorhandenen In- fektionen oder Erkrankungen nicht beein- flusst.

Effekt auf die Häufigkeit von Biopsien und operativen therapeutischen Maßnahmen

Der Effekt von GARDASIL auf die Biopsie- und Behandlungshäufigkeit von EGL un- abhängig vom ursächlichen HPV-Typ wur- de bei 2.545 Probanden beurteilt, die in die Studie 020 eingeschlossen waren. Bei Stu- dienende zeigte sich in der mit GARDASIL geimpften HPV-naiven Population (negativ für 14 häufige HPV-Typen), dass sich der Anteil der Männer, bei denen eine Biopsie durchgeführt werden musste, um 54,2 % (95 % KI: 28,3; 71,4) reduzierte; die Be- handlungen reduzierten sich um 47,7 % (95 %: 18,4; 67,1). In der FAS-Population be- trug die entsprechende Reduktion 45,7 % (95 % KI: 29,0; 58,7) und 38,1 % (95 % KI:

19,4; 52,6).

Immunogenität

Assays zur Bestimmung der Immunantwort

Für HPV-Impfstoffe kann bisher keine schützende Mindest-Antikörperkonzentra- tion festgelegt werden.

Die Immunogenität von GARDASIL wurde bei 20.132 (GARDASIL n = 10.723, Place-

bo n = 9.409) Mädchen und Frauen von 9 bis 26 Jahren, 5.417 (GARDASIL n = 3.109, Placebo n = 2.308) Jungen und Männern von 9 bis 26 Jahren sowie 3.819 Frauen von 24 bis 45 Jahren (GARDASIL n = 1.911, Placebo n = 1.908) ermittelt.

Die Immunogenität jedes einzelnen Impf- stoff-HPV-Typs wurde mittels eines typ- spezifischen, kompetitiven Immunoassays, der auf Luminex basiert (cLIA10), mit typ- spezifischen Standards bestimmt. Dieser Assay misst für jeden einzelnen HPV-Typ die Antikörper gegen ein einziges neutrali- sierendes Epitop.

anti-HPV 16 und 97,4 % seropositiv für an- ti-HPV 18. GARDASIL induzierte 1 Monat nach der 3. Dosis bei allen getesteten Al- tersgruppen hohe geometrische Mittelwer- te (GMT) der anti-HPV-Titer.

Erwartungsgemäß waren die gemessenen Antikörpertiter bei Frauen von 24 bis 45 Jahren (Protokoll 019) niedriger als bei Frauen von 16 bis 26 Jahren.

Bei Probanden, bei denen eine HPV-Infek- tion ausgeheilt war (seropositiv, PCR-nega- tiv), waren die anti-HPV-Antikörperkonzen- trationen in der Placebogruppe deutlich niedriger als in der Impfstoffgruppe. Darü- ber hinaus blieben die anti-HPV-Antikör- perkonzentrationen (GMTs) bei den Pro- banden, die den Impfstoff erhalten hatten, in der Langzeit-Nachbeobachtung der Phase-III-Studien auf Höhe oder über der Nachweisgrenze (cut-off) (siehe nachste- hend unter Antikörperpersistenz nach Imp- fung mit GARDASIL).

Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten von GARDASIL von Frauen auf Mädchen

In einer klinischen Studie (Studie 016) wur- de die Immunogenität von GARDASIL bei 10- bis 15-jährigen Mädchen verglichen mit der Immunogenität bei 16- bis 23-jährigen Frauen. In der Impfstoffgruppe betrug die Serokonversionsrate 1 Monat nach der

3. Dosis 99,1 bis 100 % für alle Impfstoff- Typen.

Tabelle 6 vergleicht die anti-HPV-GMTs11 gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen Mädchen 1 Monat nach der

3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Frauen.

Siehe Tabelle 6

Die anti-HPV-Immunantworten waren in Monat 7 bei den 9- bis 15-jährigen Mäd- chen nicht niedriger als bei den 16- bis 26-jährigen Frauen, bei denen die Wirk- samkeit in den Phase-III-Studien nachge- wiesen wurde. Die Immunogenität war al- tersabhängig: die anti-HPV-Antikörperkon- zentrationen waren in Monat 7 bei unter 12-Jährigen signifikant höher als bei über 12-Jährigen.

Aus der Vergleichbarkeit der Immunogeni- tät kann abgeleitet werden, dass die Wirk- samkeit von GARDASIL auf 9- bis 15-jähri- ge Mädchen übertragbar ist.

020) eingeschlossen waren. Bei Männern,

die negativ für 14 häufige HPV-Typen waren,

10 cLIA: competitive Luminex-based immunoassay 11 GMT: geometric mean titer

Tabelle 6: Ergebnisse zur Untersuchung der Immunogenität bei 9- bis 15-jährigen Mädchen im Vergleich zu 16- bis 26-jährigen Frauen (Per-Protocol-Gruppe), Antikörperkonzentrationen bestimmt mittels cLIA

GMT – Geometric mean titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Tabelle 7: Ergebnisse zur Untersuchung der Immunogenität bei 9- bis 15-jährigen Jungen im Vergleich zu 16- bis 26-jährigen Männern (Per-Protocol-Gruppe), Antikörperkonzentrationen bestimmt mittels cLIA

GMT – Geometric mean titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Tabelle 8: Langzeitdaten zur Immunogenität (Per-Protocol-Gruppe) auf Grundlage des Prozent- satzes seropositiver Probanden für Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren, ge- messen nach 10 Jahren mittels cLIA und IgG LIA (Studie 018)

ren, wurde eine Langzeit-Beobachtung zur Sicherheit, Immunogenität und Wirksam- keit durchgeführt. Zusätzlich zum cLIA wurde der Gesamt-IgG Luminex Immuno- assay (IgG LIA) zur Feststellung der Anti- körperpersistenz verwendet.

In allen Populationen (Frauen von 9 bis 45 Jahren, Männer von 9 bis 26 Jahren) wurden in Monat 7 die höchsten anti-HPV- GMTs für die Typen 6, 11, 16 und 18 im cLIA gemessen. Anschließend sanken die GMTs bis einschließlich Monat 24 bis 48 ab und blieben dann in der Regel auf einem stabilen Niveau. Die Immunität nach Ver- abreichung aller 3 Impfdosen wurde bis zu einer Dauer von 14 Jahren nach Impfung beobachtet.

Die Mädchen und Jungen, die im Alter von 9 bis 15 Jahren in der Basisstudie 018 mit GARDASIL geimpft wurden, wurden in einer Verlängerungsstudie nachbeobach- tet. Abhängig vom HPV-Typ waren 60 bis 96 % und 78 bis 98 % der Probanden 10 Jahre nach der Impfung im cLIA bzw. im IgG LIA seropositiv (siehe Tabelle 8).

Siehe Tabelle 8

Frauen, die im Alter von 16 bis 23 Jahren in der Basisstudie 015 mit GARDASIL geimpft wurden, wurden in einer Verlängerungsstu- die nachbeobachtet. Vierzehn Jahre nach der Impfung waren 91 % der Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 91 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 98 % waren seropositiv für anti-HPV 16 und 52 % für anti-HPV 18. Im IgG LIA waren 98 % der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 98 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 100 % waren seropositiv für anti-HPV 16 und 94 % für anti-HPV 18.

Frauen, die im Alter von 24 bis 45 Jahren in der Basisstudie 019 mit GARDASIL ge- impft wurden, wurden in einer Verlänge- rungsstudie nachbeobachtet. Zehn Jahre nach der Impfung waren 79 % der Probanden

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Stu- die 018 wurden 369 Mädchen nachbe- obachtet, die während der Impfung mit GARDASIL im Rahmen der Basisstudie 9 bis 15 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll- Efficacy(PPE)-Population wurden über einen Zeitraum von 10,7 Jahren (mittlerer Nach- beobachtungszeitraum von 10,0 Jahren) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/ 11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schwe- regrades und Genitalwarzen) beobachtet.

Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten von GARDASIL von Männern auf Jungen

In drei klinischen Studien (Studie 016, 018 und 020) wurde die Immunogenität von GARDASIL bei 9- bis 15-jährigen Jungen und 16- bis 26-jährigen Männern vergli- chen. In der Impfstoffgruppe betrug die Serokonversionsrate 1 Monat nach der 3. Dosis 97,4 bis 99,9 % für alle Impfstoff-Ty- pen.

Tabelle 7 vergleicht die anti-HPV-GMTs ge- gen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen Jungen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Männern.

Siehe Tabelle 7

Die anti-HPV-Immunantworten waren in Monat 7 bei den 9- bis 15-jährigen Jungen nicht niedriger als bei den 16- bis 26-jähri- gen Männern, bei denen die klinische Wirk- samkeit in den Phase-III-Studien nachge- wiesen wurde. Die Immunogenität war al- tersabhängig: die anti-HPV-Antikörperkon- zentrationen waren in Monat 7 bei jüngeren Probanden signifikant höher.

Aus der Vergleichbarkeit der Immunogeni- tät kann abgeleitet werden, dass die Wirk- samkeit von GARDASIL auf 9- bis 15-jähri- ge Jungen übertragbar ist.

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Stu- die 018 wurden 326 Jungen nachbe- obachtet, die während der Impfung mit GARDASIL im Rahmen der Basisstudie 9 bis 15 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll- Efficacy(PPE)-Population wurden über einen Zeitraum von 10,6 Jahren (mittlerer Nach- beobachtungszeitraum von 9,9 Jahren) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/ 11/16/18-assoziierte Läsionen im äußeren Genitalbereich) beobachtet.

Antikörperpersistenz nach Impfung mit GARDASIL

Bei einer Untergruppe von Personen, die in die Phase-III-Studien eingeschlossen wa-

im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 85 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 94 % waren seropositiv für anti-HPV 16 und 36 % für anti-HPV 18. Im IgG LIA waren 86 % der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 79 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 100 % waren seropositiv für anti-HPV 16 und 83 % für anti-HPV 18.

Männer, die im Alter von 16 bis 26 Jahren in der Basisstudie 020 mit GARDASIL geimpft wurden, wurden in einer Verlängerungsstu- die nachbeobachtet. Zehn Jahre nach der Impfung waren 79 % der Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 80 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 95 % waren seropositiv für anti-HPV 16 und 40 % für anti-HPV 18. Im IgG LIA waren 92 % der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 92 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 100 % waren seropositiv für anti-HPV 16 und 92 % für anti-HPV 18.

In diesen Studien waren Personen, die im cLIA seronegativ für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 gewesen waren, nach einem Nachbeobachtungs- zeitraum von 14 Jahren (Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren), von 10 Jahren (Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren) bzw. von 10 Jah- ren (Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren)

weiterhin vor klinischen Erkrankungen ge- schützt.

Nachweis einer anamnestischen Immun- antwort (Immunologisches Gedächtnis)

Eine anamnestische Immunantwort wurde bei geimpften Frauen nachgewiesen, die vor der Impfung seropositiv für die entspre- chenden HPV-Typen waren. Darüber hinaus entwickelte eine Untergruppe von geimpf- ten Frauen, die 5 Jahre nach der ersten Dosis der Impfserie eine weitere Dosis GARDASIL erhielten, eine rasch einsetzen- de und stark ausgeprägte anamnestische Immunantwort, die weit über den anti-HPV- GMTs lag, die 1 Monat nach der 3. Dosis gemessen wurden.

HIV-infizierte Personen

Sicherheit und Immunogenität von GARDASIL wurden in einer wissenschaftlichen Studie mit 126 HIV-infizierten Probanden (davon erhielten 96 GARDASIL) im Alter von 7 bis 12 Jahren dokumentiert. Die Serokonversi- onsrate für alle vier Antigene betrug mehr als 96 %. Die GMTs waren etwas niedriger als die GMTs, die in anderen Studien für Nicht-HIV-Infizierte gleichen Alters berichtet wurden. Die klinische Relevanz der gerin- geren Immunantwort ist nicht bekannt. Das Sicherheitsprofil entsprach dem von Nicht- HIV-Infizierten aus anderen Studien. Der prozentuale Anteil der CD4-Zellen oder die Plasmakonzentration von HIV-RNS wurden durch die Impfung nicht beeinflusst.

Immunantwort auf GARDASIL bei Verabrei- chung nach dem 2-Dosen-Impfschema bei Personen im Alter von 9 bis 13 Jahren

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Immunantwort auf die 4 Impfstoff- HPV-Typen einen Monat nach der letzten Dosis bei Mädchen, die 2 Dosen des HPV- Impfstoffs im Abstand von 6 Monaten er- halten haben, der Immunantwort bei jungen Frauen, die innerhalb von 6 Monaten 3 Dosen des Impfstoffs erhalten haben, nicht unterlegen war.

In der Per-Protokoll-Population war in Mo- nat 7 die Immunantwort bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren (n = 241), die 2 Dosen GARDASIL (in Monat 0 und 6) erhal- ten haben, bei höherer Antikörperkonzen- tration, der Immunantwort von Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (n = 246), die 3

Dosen GARDASIL (in Monat 0, 2 und 6) erhalten haben, nicht unterlegen.

Nach dem Nachbeobachtungszeitraum von 36 Monaten war der GMT bei Mäd- chen (2 Dosen, n = 86) für alle 4 HPV-Ty- pen weiterhin nicht niedriger als der GMT bei Frauen (3 Dosen, n = 86).

In derselben Studie war bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren die Antikörper- konzentration nach einem 2-Dosen-Impf- schema niedriger als nach einem 3-Dosen- Impfschema (n = 248 im Monat 7; n = 82 im Monat 36). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Oktober 2022

Es wurden Post-Hoc-Analysen nach 120 Mo- naten Follow-up zu Mädchen (2 Dosen, N = 35; 3 Dosen, n = 38) und Frauen (3 Do- sen, n = 30) durchgeführt. Die Verhältnisse der GMTs (Mädchen, die 2 Dosen erhielten/ Frauen, die 3 Dosen erhielten) reichten von

0,99 bis 2,02 für alle 4 HPV-Typen. Die Ver- hältnisse der GMTs (Mädchen, die 2 Dosen erhielten/Mädchen, die 3 Dosen erhielten) reichten von 0,72 bis 1,21 für alle 4 HPV-Ty- pen. Die Untergrenze des 95 %-Konfidenzin- tervalls aller GMT-Verhältnisse blieb > 0,5 bis Monat 120 (außer für HPV 18 bei Mäd- chen, die 2 Dosen erhielten/Mädchen, die 3 Dosen erhielten).

Die Seropositivitätsraten bei Mädchen und Frauen lagen im cLIA bei > 95 % für HPV 6, 11 und 16. Bei HPV 18 waren die Seropo- sitivitätsraten im cLIA > 80 % bei Mädchen, die 2 Dosen erhalten hatten und > 90 % bei Mädchen, die 3 Dosen erhalten hatten so- wie > 60 % bei Frauen, die 3 Dosen erhalten hatten.

Prävention der juvenilen Form der rezidi- vierenden respiratorischen Papillomatose (JoRRP) durch Impfung von Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

JoRRP wird durch eine Infektion der oberen Atemwege, hauptsächlich mit den HPV-Ty- pen 6 und 11, verursacht, die vertikal (von Mutter zu Kind) während der Geburt über- tragen wird. Beobachtungsstudien in den USA und Australien haben gezeigt, dass die Einführung von GARDASIL seit 2006 zu einem Rückgang der Inzidenz von JoRRP auf Populationsebene geführt hat.