Atripla ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdiso- proxilfumarat. Atripla wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) an- gewendet, die unter ihrer derzeitigen anti- retroviralen Kombinationstherapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagen ge- kommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Thera- pie keine Virusstämme mit Mutationen vor- handen waren, die zu signifikanten Resis- tenzen gegen einen der drei Wirkstoffe von Atripla führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Beleg des Nutzens von Atripla ist in erster Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Pa- tienten mit stabiler Virussuppression unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie auf Atripla umgestellt wurden (siehe Ab- schnitt 5.1). Zur Anwendung von Atripla bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vor- behandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Atripla und anderen antiretroviralen Wirkstof- fen vor.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt ein- geleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

August 2021

Die empfohlene Dosis Atripla ist eine Tablette einmal täglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Atripla um bis zu 12 Stunden gegenüber der ge- wohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er

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die Einnahme so bald wie möglich nach- holen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Atripla um mehr als 12 Stunden ver- säumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nach- holen und einfach das gewohnte Einnah- meschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Atripla erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Atripla erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Es wird empfohlen, dass Atripla auf nüch- ternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöh- ter Efavirenz-Exposition und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Um die Verträglichkeit von Efavirenz im Hin- blick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbes- sern, wird die Einnahme vor dem Schlafen- gehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von Atripla auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu den klinischen Aus- wirkungen der verminderten systemischen Verfügbarkeit vor. Bei virussupprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese Re- duktion von begrenzter klinischer Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla ange- zeigt ist oder falls eine Dosisanpassung not- wendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelprä- parate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SmPCs) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn die Behandlung mit Atripla abgesetzt wird, ist die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin. Aufgrund von großen Unterschieden von Patient zu Patient bei diesen Parametern und Bedenken hin- sichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie zu Rate zu ziehen; ebenso ist auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Dosisanpassung: Wird Atripla in Kombina- tion mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, angewendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Atripla sollte bei älteren Patienten mit Vor- sicht angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Atripla wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelgradigen oder schweren Nie- renfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

< 50 ml/min), weil bei dieser Patienten- gruppe eine Anpassung des Dosierungsin- tervalls von Emtricitabin und Tenofovirdiso- proxil erforderlich ist, die mit der Kombina- tionstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Atripla wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Leberer- krankung (Klasse A nach Child-Pugh-Tur- cotte [CPT]) können die normale empfohle- ne Dosis Atripla erhalten (siehe Abschnit- te 4.3, 4.4 und 5.2). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusam- menhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn Atripla bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin über- wacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Atripla Tabletten sollten einmal täglich unzer- kaut mit Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloi- den (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Er- gometrin und Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur Hemmung des Meta- bolismus führen und schwerwiegende und/ oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/ Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe Ab- schnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die Voriconazol-Plasma- konzentration signifikant, während Voricon- azol die Efavirenz-Plasmakonzentration signi- fikant erhöht. Da Atripla ein Fixkombinations- präparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

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Anwendung bei Patienten mit:

• einer familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Ver- längerung des QTc-Intervalls im Elektro- kardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, die bekannterma- ßen das QTc-Intervall verlängern.

• symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kon- gestiver Herzinsuffizienz, begleitet von reduzierter linksventrikulärer Auswurffrak- tion in der Anamnese.

• schweren Störungen des Elektrolythaus- halts, z. B. Hypokaliämie oder Hypomag- nesiämie.

  Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall ver- längern (proarrhythmisch). Zu diesen Arz- neimitteln gehören:

• Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

• Neuroleptika, Antidepressiva,

• bestimmte Antibiotika, einschließlich eini- gen Vertretern der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika

• bestimmte, nicht sedierende Antihistami- nika (Terfenadin, Astemizol),

• Cisaprid,

• Flecainid,

• bestimmte Antimalariamittel,

• Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arz- neimitteln

Atripla darf als Fixkombination nicht gleich- zeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Atripla sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthal- ten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpas- sung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit Atripla angewen- det werden (siehe Abschnitt 4.5). Atripla darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafen- amid enthalten, angewendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfoh- len, da zu erwarten ist, dass die Plasma- konzentrationen von Velpatasvir und Voxila- previr nach der gleichzeitigen Anwendung von Efavirenz absinken, was zu einer ver- minderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe Ab- schnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

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Wechsel von einer PI-basierten antiretrovi- ralen Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patien- ten mit PI-basierter antiretroviraler Therapie zeigen, dass ein Wechsel zu Atripla zu einer Verminderung des Therapieansprechens führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Diese Pa- tienten müssen sorgfältig auf Anstiege der Viruslast und, da sich das Sicherheitsprofil von Efavirenz von dem der Proteaseinhibi- toren unterscheidet, auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Atripla oder eine andere anti- retrovirale Therapie erhalten, können weiter- hin opportunistische Infektionen und sons- tige Komplikationen einer HIV-Infektion ent- wickeln. Deshalb ist eine fortlaufende eng- maschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

HIV-Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolg- reiche Virussuppression durch eine anti- retrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leit- linien getroffen werden.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Atripla mit Nahrungsmit- teln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen füh- ren (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Atripla auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk- samkeit von Atripla wurden nicht bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Leberfunk- tionsstörungen geprüft (siehe Abschnitt 5.2). Atripla ist bei Patienten mit schwerer Leber- funktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3) kon- traindiziert und wird für Patienten mit mittel- schwerer Leberfunktionsstörung nicht emp- fohlen. Da Efavirenz vor allem durch das CYP-System metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Atripla bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Vorsicht ge- boten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung ihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchge- führt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunk- tionsstörungen, einschließlich chronisch ak- tiver Hepatitis, zeigen während einer antire- troviralen Kombinationstherapie (ART) häu- figer Veränderungen der Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlim- merung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransamina- sen auf mehr als das 5-fache der Ober- grenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapie mit Atripla ge- genüber den möglichen Risiken einer signi- fikanten Lebertoxizität abgewogen werden.

Bei solchen Patienten muss eine Unterbre- chung oder ein Abbruch der Therapie erwo- gen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird außer- dem die Überwachung der Leberenzyme empfohlen.

Leberreaktionen

Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder an- dere erkennbare Risikofaktoren (siehe Ab- schnitt 4.8). Eine Überwachung der Leber- enzyme sollte bei allen Patienten unabhän- gig von einer vorbestehenden Leberfunk- tionsstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepati- tis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koin- fektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöh- tes Risiko für das Auftreten schwerwie- gender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infek- tion bei Patienten mit HBV-Koinfektion soll- ten Ärzte die aktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Atripla bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien haben Emtri- citabin und Tenofovir einzeln und in Kombina- tion eine Aktivität gegen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische Erfah- rungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Kon- trolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Atripla bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen Atripla abge- setzt wird, müssen mindestens vier Monate nach Beendigung der Behandlung mit Atripla sorgfältig klinisch und durch Laboruntersu- chungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Leber- erkrankung oder Zirrhose wird ein Behand- lungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

QTc-Verlängerung

Bei der Anwendung von Efavirenz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc- Verlängerung beobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de Pointes oder Patienten, die Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes einnehmen, sind Alternativen für Atripla in Erwägung zu ziehen.

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Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. Bei Patienten mit psy- chiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko für schwere psychiatrische Nebenwirkungen zu beste- hen. Insbesondere waren schwere Depres- sionen häufiger bei Patienten mit Depres- sionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nach der Marktzulas- sung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychoseähnli- chen Störungen und Katatonie vor. Die Pa- tienten müssen darauf hingewiesen wer- den, dass sie beim Auftreten von Sympto- men wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedanken sofort ihren Arzt/ihre Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglich- keit zu prüfen, ob diese Symptome auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Therapiefortsetzung den Nutzen überwie- gen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflo- sigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen beobachtet. Schwin- del trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efavirenz- assoziierte ZNS-Symptome während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen Symptome, wenn sie über- haupt auftreten, wahrscheinlich mit fortge- setzter Therapie bessern und nicht auf ein anschließendes Auftreten der weniger häu- figen psychiatrischen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allge- meinen bei Patienten mit bekannter Anfalls- anamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metaboli- siertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung von Carb- amazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Ab- schnitt 4.5). Vorsicht ist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Nierenfunktionsstörung

August 2021

Atripla wird für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea- tinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfoh- len, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Einnahme von Atripla zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwen-

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dung von Atripla und nephrotoxischen Wirk- stoffen (z. B. Aminoglykoside, Amphoteri- cin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir, Interleukin-2) un- vermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe Ab- schnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder meh- reren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Atripla gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fan- coni-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Atripla zu berechnen und auch die Nie- renfunktion (Kreatinin-Clearance und Se- rumphosphat) bei Patienten ohne Risikofak- toren für eine Nierenfunktionsstörung nach

2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Be- handlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung in der Anamnese und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, ist eine häufigere Überwachung der Nieren- funktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphos- phatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreati- nin-Clearance, die Atripla erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kali- umkonzentration im Blut sowie der Glukose- konzentration im Urin erfolgen (siehe „Proxi- male Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da Atripla ein Kombinationspräparat ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Atripla abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin- Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich ab- nimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unter- brechung der Therapie mit Atripla erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelprä- parate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteo- malazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen ma- nifestieren und in seltenen Fällen zu Frak- turen beitragen können, sind möglicherwei- se mit einer durch Tenofovirdisoproxil indu- zierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kann außerdem ein Ab- sinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) verursachen. In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lami- vudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD in der Hüfte und Wirbel- säule beobachtet. Das Absinken der Kno- chenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomar- ker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdiso- proxil behandelten Patientengruppe signifi- kant größer. Das Absinken der Knochenmi- neraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. In die- ser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf kli- nisch relevante Knochenanomalien in Wo- che 144.

In anderen (prospektiven und Quer- schnitts-) Studien wurde das größte Absin- ken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Be- handlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochenge- sundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei Verdacht auf oder Entdeckung von Knochenanomalien sollte eine entspre- chende medizinische Beratung eingeholt werden.

Hautreaktionen

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Atripla sind leichte bis mittelgradige Exantheme beobachtet worden. Efavirenz- assoziierte Exantheme klangen unter Fort- setzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kor- tikosteroide können die Verträglichkeit erhö- hen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Ex- anthem mit Blasenbildung, feuchter Ab- schuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurde bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Inzidenz von Ery- thema multiforme oder Stevens-Johnson- Syndrom lag bei ca. 0,1 %. Die Therapie mit Atripla ist bei Auftreten eines schwer- wiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind be- grenzt. Atripla wird nicht für Patienten emp- fohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautre- aktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie kön- nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und

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dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nach- weis eines Zusammenhangs mit einer be- stimmten Behandlung gibt. Für die Über- wachung der Blutlipid- und Blutglukosewer- te wird auf die anerkannten HIV-Therapie- leitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Er- messen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition

in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochon- driale Funktion in unterschiedlichem Aus- maß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavu- din, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mito- chondriale Funktionsstörungen bei HIV-ne- gativen Kleinkindern vor, die in utero und/ oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analo- ga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin- haltigen Therapien. Die hauptsächlich be- richteten Nebenwirkungen waren hämatolo- gische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, er- höhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignis- se waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Ver- haltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbe- sondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder resi- duale opportunistische Infektionen entwi- ckeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reak- tionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retini- tis, disseminierte und/oder lokalisierte myko- bakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungs- symptom ist zu bewerten und falls notwen- dig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmun- erkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rah- men einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie ange- nommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-In- dex), wurden Fälle von Osteonekrose insbe-

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sondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwen- dung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge- lenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewe- gungen den Arzt aufzusuchen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Atripla soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Ab- schnitte 4.1 und 5.1).

Ältere Patienten

Die Anwendung von Atripla bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränk- te Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Atripla Vorsicht geboten (siehe Ab- schnitt 4.2).

Da Atripla Efavirenz, Emtricitabin und Teno- fovirdisoproxil enthält, können alle Wech- selwirkungen, die für die einzelnen Wirk- stoffe ermittelt wurden, auch unter Atripla auftreten. Studien zur Erfassung von Wech- selwirkungen mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Atripla als Fixkombination sollte nicht gleich- zeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Atripla sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln ange- wendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampi- cin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Auf- grund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin sind gleichzeitig mit Atripla keine anderen Cytidin- Analoga wie Lamivudin anzuwenden. Atripla darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafen- amid enthalten, angewendet werden.

Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substan-

zen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentra- tionen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Allerdings wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeiti- gen Anwendung von Substraten dieser En- zyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Metamizol, das metabolisierende Enzy- me einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induziert, kann eine Reduktion der Plasma- konzentrationen von Efavirenz mit einer po- tenziellen Abnahme der klinischen Wirk- samkeit verursachen. Daher ist bei gleich- zeitiger Anwendung von Metamizol und Efavirenz Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nah- rungsmitteln (z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen,

kann die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z. B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johannis- kraut), die diese Enzyme induzieren, kön- nen zu einer verminderten Plasmakonzen- tration von Efavirenz führen. Die gleichzeiti- ge Anwendung von Johanniskraut ist kon- traindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleich- zeitige Anwendung von Ginkgo biloba- Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.4).

In-vitro-Studien und klinische pharmakoki- netische Wechselwirkungsstudien zeigen, dass das Risiko CYP-vermittelter Wechsel- wirkungen zwischen Emtricitabin und Teno- fovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Re- zeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnis- se des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie empfohlen.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwen- dung

Atripla darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloi- den (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Er- gometrin und Methylergometrin) angewen- det werden, da die Hemmung des Metabo- lismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegen- den, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Elbasvir/ Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann (siehe Ab- schnitt 4.3 und Tabelle 1).

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Atripla ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Atripla dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.3 und Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von Atripla und Johanniskraut bzw. pflanzlichen Zubereitun- gen, die Johanniskraut enthalten, ist kontra- indiziert. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel- verstoffwechselnden Enzymen und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut ein- nimmt, muss das Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut an- steigen. Die induzierende Wirkung von Jo- hanniskraut kann nach Absetzen der Be- handlung über mindestens 2 Wochen an- halten (siehe Abschnitt 4.3).

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QT-verlängernde Arzneimittel: Die gleich- zeitige Anwendung von Atripla mit Arznei- mitteln, die bekanntermaßen das QTc-Inter- vall verlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Anti- depressiva, bestimmte Antibiotika, darun- ter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-se- dierende Antihistaminika (Terfenadin, Aste- mizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Anti- malariamittel und Methadon (siehe Ab- schnitt 4.3), ist kontraindiziert.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine aus- reichenden Daten vor, um eine Dosierungs- empfehlung für Atazanavir/Ritonavir in Kom- bination mit Atripla zu geben. Die gleichzei- tige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Atripla wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Einnahme von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/ Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubu- läre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentra- tionen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimit- teln führen.

Die Anwendung von Atripla ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazu gehören unter anderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cido- fovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atripla bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen An- stieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich,

„q.d.“ einmal täglich und „q8h“ alle 8 Stun- den. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Kon- fidenzintervalle in Klammern angegeben.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln

August 2021

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/ Ritonavir, Lorazepam, Zidovudin, Alumin- ium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Fa- motidin oder Fluconazol verursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkungspotential zwischen Efavirenz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtrici- tabin mit Stavudin, Zidovudin oder Fam- ciclovir verursachte keine klinisch signifikan-

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ten pharmakokinetischen Wechselwirkun- gen. Die gleichzeitige Anwendung von Te- nofovirdisoproxil mit Emtricitabin oder Ri- bavirin verursachte ebenfalls keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wech- selwirkungen.

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nach- stehend und Abschnitt 5.3)

Mit Atripla behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im ge- bärfähigen Alter sollten sich einem Schwan- gerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Atripla beginnen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Atripla sollte in Kombination mit anderen empfängnisver- hütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere- Methode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisver- hütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Atripla empfohlen.

Schwangerschaft

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neural- rohrdefekten einschließlich Meningomyelo- zele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (da- von ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 re- trospektiver) mit Neuralrohrdefekten ein- schließlich Meningomyelozele entsprechen- den Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil be- richtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft ge- genüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Be- richte von 904 Schwangerschaften gemel- det, während derer eine Exposition mit Efa- virenz-haltigen Therapien im ersten Trime- non stattfand und die zu 766 Lebendgebur- ten führten. Bei einem Kind wurde ein Neu- ralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburts- fehler waren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponier- ten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohr- defekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 – 1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschafts- ausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungs-

risiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovir- disoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil er- gaben keine Hinweise auf eine Reproduk- tionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Atripla darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtrici- tabin und Tenofovir in die Muttermilch über- gehen. Es gibt nur ungenügende Informa- tionen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugebo- rene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Atripla während der Stillzeit nicht an- gewendet werden.

Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu ver- meiden.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluß auf die Fertilität von Atripla sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdiso- proxil in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zu- sammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavi- renz kann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Pa- tient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Pa- tienten entweder als Fixkombination in einer Tablette Atripla (Studie AI266073) oder als Kombination der Einzelarzneimittel (Studie GS-01-934) untersucht. Die Nebenwirkun- gen entsprachen im Allgemeinen denjeni- gen, die in vorausgegangenen Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet wor- den sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behan- delt wurden und für die ein Zusammenhang mit Atripla als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psychiatrische Er- krankungen (16 %), Erkrankungen des Ner- vensystems (13 %) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema

5

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Atripla bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

ANTIINFEKTIVA

HIV-antivirale Arzneimittel Proteasehemmer

Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg q.d.)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./ 600 mg q.d., jeweils mit

Nahrungsmitteln eingenommen)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./ 600 mg q.d., jeweils mit

Nahrungsmitteln eingenommen)

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 bis ↓ 3)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 bis ↑ 5)

Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 bis ↑ 10)

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Kon- zentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Atazanavir (abends eingenommen): AUC: ↔* (↓ 9 % bis ↑ 10 %)

Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 bis ↑ 27)

Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 bis ↓ 51)

Atazanavir (abends eingenommen): AUC: ↔*/** (↓ 10 % bis ↑ 26 %) Cmax: ↔*/** (↓ 5 % bis ↑ 26 %) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 bis ↑ 49) (Induktion von CYP3A4).

* Im Vergleich mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir Cmin könnte einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben.

** gestützt auf historische Daten.

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atazanavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

• weniger als die empfohlenen Dosierungen; ähnliche Ergebnisse werden mit den empfohlenen Dosierungen erwartet.

  Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

• weniger als die empfohlene Dosis

Darunavir: AUC: ↓ 13 %

Cmin: ↓ 31 % Cmax: ↓ 15 %

(Induktion von CYP3A4)

Efavirenz: AUC: ↑ 21 %

Cmin: ↑ 17 % Cmax: ↑ 15 %

(Hemmung von CYP3A4)

Darunavir: AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir: AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Atripla in Kombination mit Daruna- vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Cmin von Darunavir führen. Wenn Atripla in Kombination mit Daruna- vir/Ritonavir angewendet wird, soll- te das Therapieschema Darunavir/ Ritonavir 600/100 mg zweimal täg- lich angewendet werden. Daruna- vir/Ritonavir sollte mit Vorsicht in Kombination mit Atripla angewen- det werden. Siehe Ritonavir weiter unten. Eine Überwachung der Nie- renfunktion kann angezeigt sein, insbesondere bei Patienten mit einer systemischen oder renalen Grunderkrankung oder bei Patien- ten, die nephrotoxische Wirkstoffe

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Aufgrund der unterschied- einnehmen.

lichen Eliminationswege sind keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg

b.i.d./600 mg q.d.)

Keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Atripla und Fosamprenavir/Ritonavir

können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Fosamprenavir/Ritonavir/ Emtricitabin

Fosamprenavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil

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Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Siehe Ritonavir weiter unten.

Fortsetzung auf Seite 7

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Proteasehemmer

Indinavir/Efavirenz

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir/Emtricitabin

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir/ Tenofovirdisoproxil

(800 mg q8h/245 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir Weichkapseln oder Lösung zum Einnehmen/ Efavirenz

Lopinavir/Ritonavir Tabletten/ Efavirenz

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Indinavir:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 bis ↓ 47) Cmin: ↓ 40 %

Eine ähnliche Reduktion der Indinavirexposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1.000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde.

(Induktion von CYP3A4)

Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteasehemmer wird auf den nachstehenden Abschnitt über Ritonavir verwiesen.

Indinavir: AUC: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔

Cmax: ↔ Indinavir: AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir: AUC: ↔

Cmax: ↔ Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 bis ↑ 38) Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 bis ↑ 66)

Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte uner- wünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Erhebliche Abnahme der Lopinavir-Exposition, die eine Dosisanpas- sung von Lopinavir/Ritonavir erforderlich macht. Bei Kombination mit Efavirenz und zwei NRTIs führte eine Dosis von 533/133 mg Lopinavir/ Ritonavir (Weichkapseln) zweimal täglich zu vergleichbaren

Lopinavir-Plasmakonzentrationen wie Lopinavir/Ritonavir (Weich- kapseln) 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz (historische Daten).

Lopinavir-Konzentration: ↓ 30 – 40 %

Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. In Kombination mit

Efavirenz ist eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir erforderlich. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteasehemmer wird auf den nachstehenden Abschnitt über Ritonavir verwiesen.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungs- empfehlung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Atripla zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmaß dieser beobachteten pharmakoki- netischen Interaktion berücksich- tigt werden, wenn ein Therapie- schema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch den Atripla- Wirkstoff Efavirenz enthält.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungs- empfehlung für eine Anwendung von Lopinavir/Ritonavir in Kombi- nation mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen.

August 2021

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

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Fortsetzung auf Seite 8

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Proteasehemmer

Ritonavir/Efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Ritonavir:

Morgen-AUC: ↑ 18 % (↑ 6 bis ↑ 33) Abend-AUC: ↔

Morgen-Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 bis ↑ 38) Abend-Cmax: ↔

Morgen-Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 bis ↑ 86)

Abend-Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 bis ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 bis ↑ 34)

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 bis ↑ 26)

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 bis ↑ 46)

(Hemmung der CYP-vermittelten oxidativen Metabolisierung)

Die Kombination aus Efavirenz und Ritonavir 500 mg oder 600 mg zweimal täglich erwies sich als nicht gut verträglich (unter anderem traten Schwindel, Übelkeit, Parästhesien und erhöhte Leberenzym- werte auf). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verträglichkeit von Efavirenz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir

(100 mg ein- oder zweimal täglich) vor.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg und Atripla wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Atripla in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist die Möglichkeit zu bedenken, dass aufgrund der potentiellen pharma- kodynamischen Interaktion ver- mehrt Efavirenz-assoziierte uner- wünschte Ereignisse auftreten.

Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige An-

wendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombina- tion mit einem Proteasehemmer wird auf den obigen Abschnitt über Ritonavir verwiesen.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungs- empfehlung für eine Anwendung von Saquinavir/Ritonavir in Kombi-

Saquinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil

Es gab keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkun- gen bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Ritonavir- geboostertem Saquinavir.

nation mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/Ritonavir und Atripla

wird nicht empfohlen. Die Anwen-

Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

CCR5-Antagonist

dung von Atripla in Kombination mit Saquinavir als einzigem Prote- asehemmer wird nicht empfohlen.

Maraviroc/Efavirenz

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc/ Tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Maraviroc:

AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 bis ↓ 51)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 bis ↓ 62)

Die Konzentration von Efavirenz wurde nicht untersucht. Ein Effekt wird nicht erwartet.

Maraviroc: AUC12h: ↔

Cmax: ↔

Die Konzentration von Tenofovir wurde nicht untersucht. Ein Effekt wird nicht erwartet.

Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, das Maraviroc enthält.

Maraviroc/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Integrase-Strangtransfer-Hemmer

Raltegravir/Efavirenz (400 mg Einzeldosis/-)

Raltegravir/ Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./-)

Raltegravir: AUC: ↓ 36 % C12h: ↓ 21 %

Cmax: ↓ 36 %

(Induktion von UGT1A1)

Raltegravir: AUC: ↑ 49 % C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %

(Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt)

Tenofovir: AUC: ↓ 10 % C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Atripla und Raltegravir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Raltegravir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

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Fortsetzung auf Seite 9

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Efavirenz und anderen NRTIs als Lamivudin, Zidovudin und Tenofovirdisoproxil wurden nicht durch- geführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen wurden nicht beobachtet und sind nicht zu erwarten, da die NRTIs auf einem anderen Weg als Efavirenz metabolisiert werden und es deshalb unwahrscheinlich ist, dass sie um die gleichen metabolischen Enzyme und Ausscheidungs- wege konkurrieren.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Aufgrund der Ähnlichkeit von Lamivudin und Emtricitabin, einem Wirkstoff von Atripla, darf Atripla nicht gleichzeitig mit Lamivudin angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

NNRTIs/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Da die Anwendung von zwei NNRTIs

sich hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit als nicht sinnvoll er- wiesen hat, wird die gleichzeitige Anwendung von Atripla und einem weiteren NNRTI nicht empfohlen.

Didanosin/ Tenofovirdisoproxil

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40 – 60 %.

Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen. Eine erhöhte systemi-

Didanosin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Didanosin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Hepatitis C-antivirale Arzneimittel

sche Exposition gegenüber Dida- nosin kann das Risiko für Didano- sin-bedingte Nebenwirkungen er- höhen. Selten wurde über Pan- kreatitis und Laktatazidose, die mitunter tödlich verlaufen, berich- tet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Dida- nosin mit einer Dosis von 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assozi- iert: Diese ist möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d. h. aktivem) Didanosin führte. Wurde eine auf 250 mg verringerte Dosis von Di- danosin gleichzeitig mit Tenofovir- disoproxil zur Behandlung der

HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz

Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz

August 2021

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Elbasvir: AUC: ↓ 54 %

Cmax: ↓ 45 %

(Induktion von CYP3A4 oder P-gp – Auswirkung auf Elbasvir)

Grazoprevir: AUC: ↓ 83 %

Cmax: ↓ 87 %

(Induktion von CYP3A4 oder P-gp – Auswirkung auf Grazoprevir)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Erwartet: Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓

Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Verlust ist auf ein signifikantes Absinken der Elbasvir-/Grazoprevir- Plasmakonzentrationen zurückzu- führen, welches durch die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp verursacht wird. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation für Elbas- vir/Grazoprevir.

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavi- renz, einem Bestandteil von Atripla, kann zu deutlich verringerten Plas- makonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir führen, was zu einer reduzierten therapeutischen Wirkung führt. Die gleichzeitige An- wendung von Glecaprevir/Pibren- tasvir mit Atripla wird nicht emp- fohlen. Weitere Informationen sind der Fachinformation für Glecapre- vir/Pibrentasvir zu entnehmen.

Fortsetzung auf Seite 10

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Hepatitis C-antivirale Arzneimittel

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

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Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↓ 25)

Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↑ 25)

Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 bis ↑ 24)

Sofosbuvir: AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310071: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 bis ↑ 123)

Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 bis ↑ 197) Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 bis ↑ 67)

GS-3310071: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 bis ↓ 43)

Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 bis ↓ 36)

Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 bis ↓ 48)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 bis ↑ 94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 bis ↑ 143)

Wechselwirkungen wurden nur für Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht.

Erwartet:

Voxilaprevir: ↓

Keine Dosisanpassung empfohlen. Die erhöhte Tenofovir-Exposition könnte zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen, da- runter Nierenfunktionsstörungen, führen. Die Nierenfunktion muss engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwen- dung von Atripla und Sofosbuvir/ Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpa- tasvir/Voxilaprevir wird nicht emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.4).

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Hepatitis C-antivirale Arzneimittel

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Sofosbuvir (400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Antibiotika

Clarithromycin/Efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ↔

Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 bis ↑ 10)

GS-3310071: AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 bis ↑ 16)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir: AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 bis ↑ 45) Cmin: ↔

Clarithromycin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 bis ↓ 46)

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 bis ↓ 35)

Clarithromycin 14-hydroxymetabolit: AUC: ↑ 34 % (↑ 18 bis ↑ 53)

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 bis ↑ 69)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 bis ↑ 19) (Induktion von CYP3A4)

Exanthembildung bei 46 % der nicht-infizierten Probanden bei gleich- zeitiger Anwendung von Efavirenz und Clarithromycin.

Atripla und Sofosbuvir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Die klinische Relevanz dieser Plasmaspiegeländerungen von Clarithromycin ist nicht bekannt. Alternativen zu Clarithromycin (z. B. Azithromycin) können in Erwägung gezogen werden. Andere Makro- lidantibiotika wie Erythromycin wurden in Kombination mit Atripla nicht untersucht.

Clarithromycin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Clarithromycin/ Tenofovirdisoproxil

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifabutin/Efavirenz

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Rifabutin:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 bis ↓ 47)

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 bis ↓ 46)

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 bis ↓ 56)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 bis ↑ 1) (Induktion von CYP3A4)

In Kombination mit Atripla sollte die tägliche Dosis von Rifabutin um 50 % erhöht werden. Wird Rifabu- tin zwei- oder dreimal wöchentlich in Kombination mit Atripla ange- wendet, ist eine Verdoppelung der Rifabutin-Dosis in Betracht zu zie- hen. Diese Dosisanpassung ist kli- nisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit

Rifabutin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

und virologisches Ansprechen soll-

Rifabutin/ Tenofovirdisoproxil

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Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

ten bei Dosisanpassungen in Be- tracht gezogen werden (siehe Ab- schnitt 5.2).

Fortsetzung auf Seite 12

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifampicin/Efavirenz

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifampicin/ Tenofovirdisoproxil

(600 mg q.d./245 mg q.d.)

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 bis ↓ 36)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 bis ↓ 28)

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 bis ↓ 46) (Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)

Rifampicin: AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir: AUC: ↔

Cmax: ↔

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Bei Anwendung von Atripla mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, kann die zu- sätzliche Gabe von 200 mg Efa- virenz pro Tag (800 mg insgesamt) zu einer ähnlichen Efavirenzexposi- tion führen wie die Einnahme der täglichen Efavirenzdosis von 600 mg ohne Rifampicin. Diese Dosisanpas- sung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches

Rifampicin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Antimykotika

Ansprechen sollten bei Dosisan- passungen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Rifampicin-Dosis bei gleichzeitiger Gabe mit Atripla wird nicht empfohlen.

Itraconazol/Efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 bis ↓ 53)

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 bis ↓ 51)

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 bis ↓ 58)

(verminderte Itraconazol-Konzentrationen: Induktion von CYP3A4)

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 bis ↓ 55)

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 bis ↓ 60)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol bei Anwendung mit Atripla gemacht werden kann, soll- te eine alternative antimykotische Therapie erwogen werden.

Itraconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Itraconazol/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Posaconazol/Efavirenz (–/400 mg q.d.)

Posaconazol: AUC: ↓ 50 %

Cmax: ↓ 45 % (Induktion von UDP-G)

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Atripla sollte ver- mieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt

Posaconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

die Risiken.

Posaconazol/ Tenofovirdisoproxil

Voriconazol/Efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Voriconazol: AUC: ↓ 77 %

Cmax: ↓ 61 %

Efavirenz: AUC: ↑ 44 %

Cmax: ↑ 38 %

(kompetitive Hemmung der oxidativen Metabolisierung)

Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Da Atripla ein Fixkombinations- präparat ist, kann die Efavirenz- Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Atripla dürfen da- her nicht gleichzeitig angewendet werden.

Voriconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Voriconazol/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

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Fortsetzung auf Seite 13

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Antimalariamittel Artemether/Lumefantrin/Efavirenz (20/120 mg Tablette, 6 Dosen mit

jeweils 4 Tabletten über 3 Tage/

600 mg q.d.)

Artemether/Lumefantrin/ Emtricitabin

Artemether/Lumefantrin/ Tenofovirdisoproxil

Atovaquon und Proguanilhydro- chlorid/Efavirenz (250/100 mg Ein- zeldosis/600 mg q.d.)

Atovaquon und Proguanilhydro- chlorid/Emtricitabin

Atovaquon und Proguanilhydro- chlorid/Tenofovirdisoproxil ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.)

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Artemether: AUC: ↓ 51 %

Cmax: ↓ 21 %

Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 46 %

Cmax: ↓ 38 %

Lumefantrin: AUC: ↓ 21 %

Cmax: ↔

Efavirenz: AUC: ↓ 17 %

Cmax: ↔

(Induktion von CYP3A4)

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Atovaquon:

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 bis ↓ 84)

Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 bis ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 bis ↓ 65) Cmax: ↔

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Carbamazepin:

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 bis ↓ 33)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 bis ↓ 24)

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 bis ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 bis ↓ 40)

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 bis ↓ 26)

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 bis ↓ 53)

(verminderte Carbamazepin-Konzentration: CYP3A4-Induktion; vermin- derte Efavirenz-Konzentrationen: Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)

Die gleichzeitige Anwendung höherer Dosen von Efavirenz oder Carbamazepin ist nicht untersucht worden.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Da verringerte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer vermin- derten Wirksamkeit gegen Malaria führen können, ist bei gleichzeiti- ger Anwendung von Atripla mit Artemether/Lumefantrin Tabletten Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil mit Atripla sollte vermieden werden.

Für die Anwendung von Atripla mit Carbamazepin kann keine Dosie- rungsempfehlung gegeben werden. Es sollte eine alternative antikon- vulsive Therapie erwogen werden. Der Plasmaspiegel von Carbama- zepin sollte periodisch überwacht werden.

Carbamazepin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Carbamazepin/ Tenofovirdisoproxil Phenytoin, Phenobarbital und

andere Antikonvulsiva, die Sub-

strate der CYP-Isozyme sind

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Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit einer Senkung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin, Phenobar- bital und anderen Antikonvulsiva, die Substrate der CYP-Isozyme sind, wenn sie gleichzeitig mit Efavirenz angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atripla und einem Antikonvulsivum, das ein Substrat der CYP-Isozyme ist, sollte eine periodische Überwa- chung der Antikonvulsiva-Spiegel durchgeführt werden.

Fortsetzung auf Seite 14

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

ANTIKONVULSIVA

Valproinsäure/Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es sind begrenzte Daten verfügbar, die darauf hinweisen, dass keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Valproinsäure besteht.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Atripla und Valproinsäure können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Die Patienten müssen zur Kontrolle von Anfällen

Valproinsäure/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Valproinsäure/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

überwacht werden.

Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz

Vigabatrin/Emtricitabin Gabapentin/Emtricitabin

Vigabatrin/Tenofovirdisoproxil Gabapentin/Tenofovirdisoproxil

ANTIKOAGULANTIEN

Warfarin/Efavirenz Acenocoumarol/Efavirenz

ANTIDEPRESSIVA

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Klinisch relevante Inter- aktionen werden nicht erwartet, da Vigabatrin und Gabapentin aus- schließlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden und

es daher unwahrscheinlich ist, dass sie um dieselben metabolischen Enzymsysteme und Eliminationswege konkurrieren wie Efavirenz.

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentrationen und Wirkungen von Warfarin oder Acenocoumarol werden möglicher- weise durch Efavirenz gesteigert oder verringert.

Atripla und Vigabatrin oder Gaba- pentin können ohne Dosisanpas- sung gleichzeitig angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla kann eine Dosisanpassung von Warfarin oder Acenocoumarol erforderlich sein.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Sertralin/Efavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 bis ↓ 50)

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 bis ↓ 40)

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 bis ↓ 58)

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 bis ↑ 16)

Cmin: ↔

(Induktion von CYP3A4)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla sollten sich Erhöhungen der Sertralin-Dosierung nach dem klinischen Ansprechen richten.

Sertralin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Sertralin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Paroxetin/Efavirenz

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Atripla und Paroxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig ange- wendet werden.

Paroxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Paroxetin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Fluoxetin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Da Fluoxetin ein mit

Paroxetin vergleichbares metabolisches Profil hat, d. h. einen starken hemmenden Effekt auf CYP2D6, sind für Fluoxetin gleichfalls keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Fluoxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Fluoxetin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Norepinephrin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer

Atripla und Fluoxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig ange- wendet werden.

Bupropion/Efavirenz

[150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg q.d.]

Bupropion:

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 bis ↓ 62)

Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 bis ↓ 47)

Hydroxybupropion: AUC: ↔

Cmax: ↑ 50 (↑ 20 bis ↑ 80) (Induktion von CYP2B6)

Erhöhungen der Bupropiondosis sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch sollte die empfohlene Maximaldosis von Bupropion nicht überschritten werden. Eine Dosisanpassung für Efavirenz ist nicht erforderlich.

Bupropion/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Bupropion/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

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Fortsetzung auf Seite 15

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Fortsetzung Tabelle 1

Fortsetzung auf Seite 16

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Simvastatin/Efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Simvastatin:

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 bis ↓ 73)

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 bis ↓ 79)

Simvastatinsäure:

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 bis ↓ 68)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 bis ↓ 58)

Aktive HMG-CoA-Reduktasehemmer insgesamt: AUC: ↓ 60 % (↓ 52 bis ↓ 68)

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 bis ↓ 78) (Induktion von CYP3A4)

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste die AUC oder die Cmax-Werte von Efavirenz nicht.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Die Cholesterinwerte sollten peri- odisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla können Dosisanpassungen von Simvastatin notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Simvastatin).

Simvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Simvastatin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Rosuvastatin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Rosuvastatin wird größ-

tenteils unverändert über die Fäzes ausgeschieden, weshalb eine Wechselwirkung mit Efavirenz nicht erwartet wird.

Rosuvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Rosuvastatin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Atripla und Rosuvastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Oral: Ethinylestradiol+Norgestimat/ Efavirenz

(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Ethinylestradiol/ Tenofovirdisoproxil (-/245 mg q.d.)

Norgestimat/Ethinylestradiol/ Emtricitabin

Injektion: Depomedroxyprogesteronacetat (DMPA)/Efavirenz

(150 mg i.m. Einzeldosis DMPA)

Ethinylestradiol: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 bis ↓ 25)

Norelgestromin (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 64 % (↓ 62 bis ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 bis ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 83 % (↓ 79 bis ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 bis ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 bis ↓ 90) (Metabolismusinduktion)

Efavirenz: keine klinisch relevanten Wechselwirkungen.

Die klinische Signifikanz dieser Auswirkungen ist nicht bekannt.

Ethinylestradiol: AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir: AUC: ↔

Cmax: ↔

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

In einer dreimonatigen Wechselwirkungsstudie zeigten sich bei Patien- ten, die eine Efavirenz-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, vergli- chen mit solchen, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resulta- ten, obwohl in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasmaprogesteronspiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig.

Zusätzlich zu hormonellen Kontra- zeptiva muss eine zuverlässige Barriere-Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.6).

Aufgrund der begrenzten zur Ver- fügung stehenden Daten muss zu- sätzlich zu hormonellen Kontrazep- tiva eine zuverlässige Barriere-Me- thode zur Verhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

DMPA/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. DMPA/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

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Fortsetzung auf Seite 17

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Fortsetzung Tabelle 1

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Implantat: Etonogestrel/Efavirenz

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegent- lich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonoge- strel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil

245 mg)

Zusätzlich zu hormonellen Kontra- zeptiva muss eine zuverlässige Barriere-Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe Ab-

Etonogestrel/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Etonogestrel/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. IMMUNSUPPRESSIVA

schnitt 4.6).

Durch CYP3A4 metabolisierte Immunsuppressiva (z. B. Cyclo- sporin, Tacrolimus, Sirolimus)/ Efavirenz

Tacrolimus/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/ 245 mg q.d.)

OPIOIDE

Methadon/Efavirenz

(35 – 100 mg q.d./600 mg q.d.)

Methadon/ Tenofovirdisoproxil

(40 – 110 mg q.d./245 mg q.d.)

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

↓ Exposition des Immunsuppressivums kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4).

Es kann davon ausgegangen werden, dass diese Immunsuppressiva die Efavirenz-Exposition nicht beeinflussen.

Tacrolimus: AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Tenofovirdisoproxil: AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Methadon:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 bis ↓ 66)

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 bis ↓ 59) (Induktion von CYP3A4)

In einer Studie an HIV-Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon einen Rückgang des Plasmaspiegels von Methadon sowie Opiat- Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22 % erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern.

Methadon: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Eine Dosisanpassung für das Immunsuppressivum kann nötig sein. Es wird eine engmaschige Überwachung der Konzentra- tionen des Immunsuppressivums über mindestens 2 Wochen (bis zum Erreichen stabiler Konzentra- tionen) empfohlen, wenn eine Be- handlung mit Atripla begonnen oder beendet wird.

Aufgrund des Risikos der QTc- Verlängerung ist die gleichzeitige Anwendung mit Atripla zu ver- meiden (siehe Abschnitt 4.3).

Methadon/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Buprenorphin/Naloxon/Efavirenz Buprenorphin:

AUC: ↓ 50 %

Norbuprenorphin: AUC: ↓ 71 %

Efavirenz:

Keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Buprenorphin/Naloxon/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Trotz der Verringerung der Bupre- norphin-Exposition zeigte kein Patient Entzugserscheinungen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla ist eine Dosisanpassung von Buprenorphin möglicherweise nicht erforderlich.

Buprenorphin/Naloxon/ Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

1 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

August 2021

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multiforme, neuropsychiatrische Nebenwir- kungen (einschließlich schwerer Depres- sion, Tod durch Suizid, psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Le- berreaktionen sowie Pankreatitis und Laktat- azidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nieren- funktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syn- drom), manchmal mit nachfolgenden Kno- chenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Atripla behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Atripla bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Atripla mit Nahrungs- mitteln kann die Efavirenz-Exposition erhö- hen und zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Ab- schnitt 4.4 und 5.2).

Tabellarische Zusammenfassung der Neben- wirkungen

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen, die während antiretrovi- raler Kombinationstherapien mit Atripla und den einzelnen Wirkstoffen von Atripla auf- getreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem Wirkstoff/den Wirkstof- fen von Atripla, dem/denen die Nebenwirkun- gen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Neben- wirkungen nach abnehmendem Schwere- grad angegeben. Die Häufigkeiten sind defi- niert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Atripla: Mel- dungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n = 203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Atripla standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen Wirkstoffe von Atripla assoziiert waren, umfassen:

Häufig: – Anorexie Gelegentlich: – Mundtrockenheit

• Zusammenhangloses Sprechen

• Gesteigerter Appetit

• Verminderte Libido

• Myalgie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ausschlag: In klinischen Studien mit Efavi- renz traten Exantheme in der Regel in Form von leichten bis mittelschweren makulopa- pulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patien- ten besserten sich diese Exantheme bei fort- gesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, die ihre Atripla-Therapie aufgrund eines Exanthems unterbrochen haben, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Atripla wieder aufgenom- men wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome: Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anam- nese scheinen ein größeres Risiko für die schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, die in der Efavirenz-Spalte von Tabelle 2 aufgeführt sind.

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Atripla, geordnet nach dem Wirkstoff/den Wirkstoffen von Atripla, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind

Fortsetzung auf Seite 19

18 010686-67887

Fortsetzung Tabelle 2

Augenerkrankungen:

Atripla

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Gelegentlich Verschwommenes Sehen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindel Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich Plötzliches Erröten (Flushing)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit

Häufig Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit

Erhöhte Amylasen einschließlich erhöh- ter Pankreas-Amylase, erhöhter Serum- Lipase, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Bauchschmerzen, Bauchaufblähung, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Gamma-Glutamyltransfe- rase (GGT)

Gelegentlich Akute Hepatitis

Erhöhte Serum-AST und/oder erhöhte Serum-ALT, Hyperbilirubinämie

Erhöhte Transaminasewerte

Selten Leberversagen3, 4 Hepatosteatose, Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig Exantheme (mittelschwer-schwer;

11,6 %, alle Schweregrade; 18 %)3

Häufig Juckreiz Vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Exantheme, Juckreiz, Urtikaria, Verfär- bung der Haut (verstärkte Pigmentierung)1

Exantheme

Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema

multiforme3, schweres Exanthem (< 1 %)

Angioödem4

Selten Photoallergische Dermatitis Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig Erhöhte Kreatinkinase

Gelegentlich Rhabdomyolyse2, Muskelschwäche2

Selten Osteomalazie (manifestiert sich als Kno-

chenschmerzen und selten als Mitursa- che bei Frakturen)2, 4, Myopathie2

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerte, Proteinurie,

proximale renale Tubulopathie ein- schließlich Fanconi-Syndrom

Selten (akutes oder chronisches) Nierenversa-

gen, akute tubuläre Nekrose, Nephritis (einschließlich akute interstitielle Nephri- tis)4, nephrogener Diabetes insipidus

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig Asthenie

Häufig Müdigkeit Schmerzen, Asthenie

1. Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung).

2. Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

3. Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

   August 2021

4. Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir- disoproxil gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efavirenz (n = 3.969) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

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ZNS-Symptome: ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efavirenz, einem der Wirkstoffe von Atripla, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit Efavi- renz traten ZNS-Symptome von mittel- schwerer bis schwerer Intensität bei 19 % (schwere 2 %) der Patienten auf und 2 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab. ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efavirenz auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Sie können häufiger auftreten, wenn Atripla zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies kann auf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern (siehe Ab- schnitt 4.2).

Leberversagen unter Efavirenz: Leber- versagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, war mit- unter durch einen fulminanten Verlauf ge- kennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Nierenfunktionsstörungen: Da Atripla Nie- renschäden hervorrufen kann, wird die Über- wachung der Nierenfunktion empfohlen (sie- he Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfas- sung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings ver- besserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wie- der vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (bei- spielsweise Patienten mit schon bestehen- den Risikofaktoren für eine Nierenfunkti- onsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkran- kung oder Patienten, die gleichzeitig neph- rotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nieren- funktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdis- oproxil allein oder in Kombination mit ande- ren antiretroviralen Mitteln berichtet. Patien- ten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung (CPT, Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Lakta- tazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risi- ko, während der Tenofovirdisoproxilbehand- lung eine schwere Laktatazidose zu bekom- men, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Ge- wichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Ab- schnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Im- mundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Re- aktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es

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liegen auch Berichte über Autoimmuner- krankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit all- gemein bekannten Risikofaktoren, fortge- schrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit- anwendung einer ART berichtet. Die Häu- figkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzu- reichend. Atripla wird für diese Patienten- gruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Anwendung von Atripla bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Atripla Vorsicht gebo- ten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Atripla be- handelten Patienten mit einer leichten Nie- renfunktionsstörung empfohlen (siehe Ab- schnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Ko- infektion: Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Pa- tienten ähnelte dem von HIV-infizierten Pa- tienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-In- fektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Abset- zen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepati- tis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- produkte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben über verstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Ab- schnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforder- lich, müssen entsprechende unterstützen- de Standardtherapiemaßnahmen eingelei- tet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt wer- den. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und un- gefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Teno- fovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.