Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina. Antagonistas hormonales y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa. Código ATC: L02BG04

Efectos farmacodinámicos

En la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales -principalmente androstendiona y testosterona- en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede conseguirse por lo tanto mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P 450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción de la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.

En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol suprimen la

estrona y estradiol séricos en un 75 a 78% y 78% de los niveles basales respectivamente. La supresión máxima se alcanzó en 48-78 h.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0,1mg a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75 a 95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11 -deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de entre 0,1 a 5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de la ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstendiona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la función tiroidea evaluada por la captación de TSH, T4 y T3 no se vieron afectados por letrozol.

Tratamiento adyuvante

Ensayo BIG 1-98

El ensayo BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico, doble ciego en el que se randomizaron más de 8000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo a uno de los siguientes tratamientos:  tras resección, a una de las siguientes opciones: A. Tamoxifeno durante 5 años. B. Letrozol durante 5 años.  C. Tamoxifeno durante 2 años seguido por letrozol durante 3 años.  D. Letrozol durante 2 años seguido por tamoxifeno durante 3 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE); las variables de eficacia secundarias fueron el tiempo hasta una metástasis a distancia (TMD), supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED), supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad sistémica (SLES), cáncer de mama contralateral invasivo y tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

Resultados de eficacia con una mediana de seguimiento de 26 y 60meses

Los datos en la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Central Principal (ACP) basados en los datos de los brazos de monoterapia (A y B) y los datos de los dos brazos de cambio de tratamiento (C y D) a una duración mediana de tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y una duración mediana de tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses.

Las tasas de SLE a 5 años fueron 84% para letrozol y 81,4% para tamoxifeno.

Tabla 4              Análisis Central Primario: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global, a una mediana de seguimiento de 26 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses (población IT- intención de tratar)

Resultados a una mediana de seguimiento de 73 meses (sólo brazos de monoterapia)

En la Tabla 5 se presenta el Análisis de los Brazos de Monoterapia (ABM), actualización a largo plazo de la eficacia de letrozol en monoterapia comparado con monoterapia de tamoxifeno (duración mediana del tratamiento adyuvante: 5 años).

Tabla 5              Análisis de los brazos de monoterapia: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con una mediana de seguimiento de 73 meses (población IT)

  No se observaron diferencias significativas en SLE, SG, SLES, SLED en ninguno de los ATS desde la aleatorización en las comparaciones apareadas (Tabla 7).     Tabla 7              Análisis de Tratamientos Secuenciales desde la aleatorización (ATS-A) de la supervivencia libre de enfermedad (población IT ATS-A)     Letrozol ? Tamoxifeno Letrozol Número de pacientes 1540 1546 Número de pacientes con eventos de SLE (definición del protocolo) 236 248 Cociente de riesgo1 (IC 99%) 0,96 (0,76; 1,21)   Letrozol ? Tamoxifeno Tamoxifeno2 Número de pacientes 1540 1548 Número de pacientes con eventos de SLE (definición del protocolo) 236 269 Cociente de riesgo1 (IC 99%) 0,87 (0,69; 1,09) 1              Ajustado por el uso de quimioterapia (si/no) 2              624 (40%) pacientes cruzaron selectivamente a letrozol después de la apertura del ciego en el               brazo de tamoxifeno en 2005 [if !supportMisalignedColumns]>  Ensayo D2407El ensayo D2407 es un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, post autorización diseñado como estudio de seguridad para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos en el suero. Se asignaron un total de 262 pacientes a letrozol durante 5 años o bien a tamoxifeno durante 2 años seguido de letrozol durante 3 años.   A los 24 meses se observó una diferencia estadísticamente significativa en la variable principal; la DMO de la columna lumbar (L2‑L4) mostró una mediana de disminución de 4,1% para letrozol comparado a una mediana de aumento de 0,3% para tamoxifeno.   Ningún paciente con una DMO normal en el valor basal pasó a ser osteoporótico durante los 2 años de tratamiento y sólo 1 paciente con osteopenia en el punto basal (puntuación de T  de ‑1,9) desarrolló osteoporosis durante el periodo de tratamiento (evaluado por una revisión central).   Los resultados para DMO total de cadera fueron similares a los de la columna lumbar pero menos pronunciados.   No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa de fracturas – 15% en el brazo de letrozol, 17% en el brazo de tamoxifeno.   Los niveles de colesterol total en el brazo de tamoxifeno disminuyeron en un 16% respecto al valor basal y este descenso se mantuvo en las siguientes visitas hasta los 24 meses. En el brazo de letrozol, los niveles de colesterol totales fueron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor de tamoxifeno en cada punto de tiempo. Tratamiento adyuvante de continuación (MA-17)En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MA-17), realizado en más de 5100 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor positivo o desconocido, que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas a letrozol o placebo durante 5 años.   La variable primaria fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el evento que aparezca antes: recurrencia loco-regional, metástasis a distancia, o cáncer de mama contralateral.   El primer análisis intermedio planificado a una mediana de seguimiento de unos 28 meses (25% de los pacientes seguidos hasta al menos 38 meses), mostró que letrozol reducía significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% comparado con placebo (HR 0,58; IC95% 0,45, 0,76; P=0,00003). El beneficio en favor de letrozol se observó independientemente del estado ganglionar. No se observó una diferencia significativa en la supervivencia global: (letrozol 51 muertes; placebo 62; HR 0,82; IC95% 0,56, 1,19).   En consecuencia, después del primer análisis intermedio se abrió el código de aleatorización y el estudio continuó de forma abierta y las pacientes en el brazo de placebo pudieron pasarse a letrozol durante hasta 5 años. Un 60% de las pacientes candidatas para el cambio (libres de enfermedad a la fecha del paso a estudio abierto) optaron por pasar a letrozol. El análisis final incluyó 1551 mujeres que pasaron de placebo a letrozol con una mediana de 31 meses (intervalo 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante con tamoxifeno. La mediana de duración para letrozol después del cambio fue de 40 meses.   El análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama con letrozol.   Tabla 8              Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (Población IT modificada)     Mediana de seguimiento 28 meses Mediana de seguimiento 62 meses1   Letrozol N=2582 Placebo N=2586 HR (IC 95%)2 Valor PLetrozol N=2582 Placebo N=2586 HR (IC 95%)2 Valor PSupervivencia libre de enfermedad3             Eventos 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58  (0,45; 0,76) 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 (0,63; 0,89)   Tasa de SLE a 4 años 94,4% 89,8%   94,4% 91,4%   Supervivencia libre de enfermedad3, incluyendo muertes por cualquier causa Eventos 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 (0,49; 0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 (0,77; 1,03) Tasa de SLE a 5 años 90,5% 80,8%   88,8% 86,7%   Metástasis a distancia             Eventos 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44; 0,84) 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70; 1,10) Supervivencia global             Muertes 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56; 1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13  (0,95; 1,36) Muertes4 - - - - - - 2365 (9,1%) 1706 (6,6%) 0,78 (0,64; 0,96) HR = Cociente de riesgo; CI = Intervalo de confianza 1              Cuando se abrió el código de aleatorización del estudio en 2003, 1551 pacientes asignadas al brazo de placebo pasaron a letrozol (60% de las cuales eran candidatas al cambio- es decir estaban libres de enfermedad) a una mediana de 30 meses tras la aleatorización. Los análisis que se presentan aquí no tienen en cuenta el cruce selectivo. 2              Estratificado por estado del receptor, estado ganglionar y quimioterapia adyuvante previa. 3              Definición de protocolo de eventos de supervivencia libre de enfermedad: recurrencia loco-regional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral. 4              Análisis exploratorio, tiempo de seguimiento censurado a la fecha del cambio (si ocurrió) en el brazo con placebo. 5              Mediana de seguimiento de 62 meses. 6              Mediana de seguimiento hasta el cambio (si ocurrió) 37 meses. [if !supportMisalignedColumns]>    En el subestudio óseo de MA-17 en que se administró de forma concomitante calcio y vitamina D, se observaron mayores descensos en la DMO respecto al valor basal con letrozol que con placebo. La única diferencia estadísticamente significativa se observó a los 2 años y fue en la DMO total de cadera (mediana de descenso con letrozol de 3,8% frente a mediana de descenso con placebo de 2,0%).   En el subestudio de lípidos en el MA-17 no se observaron diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.   En el subestudio actualizado de calidad de vida no se observaron diferencias significativas entre tratamientos en las puntuaciones resumen del componente físico o puntuaciones resumen del componente mental, o en cualquier puntuación del dominio de la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres en el brazo de letrozol que en el brazo con placebo se mostraron más preocupadas (generalmente en el primer año de tratamiento) por estos síntomas derivados de la deprivación estrogénica – sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que preocupó a más pacientes en ambos brazos de tratamiento fue dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa en favor de placebo. Tratamiento neoadyuvanteSe realizó un ensayo doble ciego (P024) en 337 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama asignadas aleatoriamente bien a letrozol 2,5 mg durante 4 meses o bien a tamoxifeno durante 4 meses. En el inicio todas las pacientes presentaron tumores en un estado T2-T4c, N0-2, M0, ER y/o PgR positivos y ninguna de las pacientes habría sido elegible para cirugía conservadora de mama. En base a la valoración clínica se observó un 55% de respuestas objetivas en el brazo de letrozol frente a un 36% para el brazo de tamoxifeno (P<0,001). Este resultado fue confirmado consistentemente por ultrasonido (letrozol 35% frente a tamoxifeno 25%, P=0,04) y mamografía (letrozol 34% frente a tamoxifeno 16%, P<0,001). Un total de un 45% de los pacientes en el grupo de letrozol frente a un 35% de pacientes en el grupo de tamoxifeno (P=0.02) tuvieron una cirugía conservadora de mama). Durante el periodo de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de las pacientes tratadas con letrozol y el 17% de las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron una progresión de la enfermedad según evaluación clínica. Tratamiento de primera líneaSe llevó a cabo un estudio clínico doble ciego, controlado, comparando 2,5 mg de letrozol frente a 20 mg de tamoxifeno como terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (objetivo principal) y en la respuesta global objetiva, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.   Los resultados se resumen en la Tabla 9:     Tabla 9.              Resultados de una mediana de seguimiento de 32 meses   Variable Estadística Letrozol N=453 Tamoxifeno N=454 Tiempo hasta la progresión Mediana 9,4 meses 6,0 meses   (IC95% para la mediana) (8,9; 11,6 meses) (5,4; 6,3 meses)   Cociente de riesgo (HR) 0,72   (IC 95% para HR) (0,62; 0,83)   P<0,0001 Tasa de respuesta objetiva (TRO) CR+PR 145 (32%) 95 (21%)   (IC 95% por tasa) (28, 36%) (17, 25%)   Odds ratio 1,78   (IC 95% para odds ratio) (1,32; 2,40)   P0,0002 [if !supportMisalignedColumns]>    El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta fue significativamente superior para letrozol independientemente de si se había administrado tratamiento adyuvante con antiestrógenos o no. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado para letrozol independientemente de la localización predominante de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para letrozol y de 6,4 meses para tamoxifeno en pacientes con sólo enfermedad en el tejido blando y una mediana de 8,3 meses para letrozol y de 4,6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.   El diseño del estudio permitía el cruce de las pacientes al otro tratamiento durante la progresión o salir del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamiento opuesto y el cruce se completó virtualmente en 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a letrozol).   La terapia con letrozol en el tratamiento de primera línea del cáncer del mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia total de 34 meses en comparación con los 30 meses de tamoxifeno (ensayo de log rank P = 0,53, no significativo). La ausencia de ventaja de letrozol sobre la supervivencia total pudo explicarse mediante el diseño cruzado del estudio.   Tratamiento de segunda líneaSe realizaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y previamente tratadas con antiestrógenos. El periodo de tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg comparado con acetato de megestrol en el índice de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04), y en el periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los dos grupos (P=0,2).   En el segundo estudio, el índice de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al periodo de tiempo hasta progresión (P=0,008), periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0,002).   Cáncer de mama en hombresNo se ha estudiado el uso de letrozol en hombres con cáncer de mama.