GRANUPAS 4 g, granulés gastro-résistants
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RCP - GRANUPAS 4 g
GRANUPAS est indiqué en association avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose multi-résistante chez les adultes et la population pédiatrique âgée de 28 jours et plus, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance (voir rubrique 4.4).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Posologie
Adultes
4 g (un sachet) 3 fois par jour.
La posologie recommandée est de 4 g toutes les 8 heures. GRANUPAS peut être pris avec l’alimentation. La posologie quotidienne maximale est 12 g. La durée habituelle du traitement est de 24 mois.
Désensibilisation
La désensibilisation peut être obtenue en commençant par administrer une dose de 10 mg d'acide para-amino salicylique (PAS) en une fois. Puis cette dose est doublée tous les 2 jours jusqu'à atteindre 1 gramme, la posologie étant ensuite fractionnée selon le schéma habituel d'administration. En cas d’apparition d’une légère augmentation de température ou d’une éruption cutanée, il convient de revenir à la dose précédente ou de suspendre pendant une période l’augmentation progressive des doses.
Ce type de réactions est rare au-delà d’une dose totale de 1,5 g.
Population pédiatrique
La posologie optimale chez l’enfant est incertaine. Les données pharmacocinétiques, limitées, suggèrent qu’il n’existe pas de différence significative entre adultes et enfants.
Chez les nourrissons, les enfants et les adolescents, la posologie doit être adaptée au poids du patient : 150 mg/kg par jour, répartis en 2 prises. Une cuillère-mesure est fournie afin de mesurer de faibles doses, inférieures à 4 g, pour le jeune enfant.
La sécurité et l’efficacité de GRANUPAS chez le nouveau-né n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Le contenu d’un sachet peut être mélangé à un verre de jus d’orange ou de jus de tomate. Les granulés ne vont pas se dissoudre, mais en remuant le jus dans le verre cela aidera à les remettre en suspension s’ils tombent au fond du verre. Le verre doit être bu en une fois, en s’assurant que des granulés ne restent pas au fond du verre. Tout granulé resté au fond du verre doit être avalé immédiatement en rajoutant une petite quantité de jus.
Les petites doses chez l’enfant peuvent être mesurées à l’aide de la cuillère-mesure fournie et administrées en saupoudrant les granulés sur de la compote de pomme ou un yaourt.
Le médicament doit être avalé immédiatement après mélange avec du jus d’orange ou de tomate, de la compote de pommes ou un yaourt, tant que les granulés sont intacts.
Les granulés ne doivent être ni croqués, ni mâchés afin de préserver l’enrobage gastro-résistant.
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance rénale sévère. Les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ne doivent pas prendre l’acide para-aminosalicylique. Les patients atteints d’une pathologie rénale sévère risquent d’accumuler le métabolite acétylé, inactif de l'acide para-aminosalicylique.
Insuffisance rénale légère à modérée
Les métabolites de l’acide para-aminosalicylique étant en majorité excrétés par filtration glomérulaire, la prudence s'impose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi rubrique 4.3).
Ulcère gastrique
L'acide para-aminosalicylique doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’ulcère gastro- duodénal.
Insuffisance hépatique
L'acide para-aminosalicylique doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.
Toxicité hépatique
L'acide para-aminosalicylique peut entraîner une hépatite. Les premiers symptômes apparaissent généralement dans les trois mois suivant le début du traitement, le plus fréquent étant un rash, suivi de fièvre, et beaucoup plus rarement, de troubles gastro-intestinaux tels qu’anorexie, nausées ou diarrhée. Si de tels symptômes apparaissent, il convient d’interrompre immédiatement le traitement.
Hypersensibilité
Il convient de surveiller avec attention le patient pendant les trois premiers mois de traitement, et d’interrompre immédiatement ce dernier dès les premiers signes de rash, de fièvre ou d'autres signes précurseurs d'intolérance. Voir rubrique 4.2 pour les ajustements de dose dans le cadre de la désensibilisation.
Hypothyroïdie chez les patients co-infectés par le VIH
L'acide para-aminosalicylique peut être associé à un risque accru d'hypothyroïdie chez les patients co- infectés par le VIH. La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients co-infectés par le VIH avant de commencer le traitement et régulièrement pendant le traitement, en particulier lorsque l'acide para- aminosalicylique est co-administré avec éthionamide / prothionamide.
Les patients doivent être informés que l’enveloppe des granulés peut se retrouver dans les selles.
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Les données ci-dessous sont issues de la littérature. Vitamine B12
L’absorption de la vitamine B12 peut être réduite par la prise d’acide para-aminosalicylique. Si elle devient cliniquement patente, la carence en vitamine B12 se manifeste par des anomalies érythrocytaires. Le taux de vitamine B12 doit être suivi chez les patients traités depuis plus d’un mois.
Digoxine
L’acide para-aminosalicylique peut entraîner une diminution de l’absorption gastro-intestinale de digoxine, en inhibant la fonction d’absorption des cellules intestinales. Les taux plasmatiques de digoxine doivent être surveillés chez les patients recevant un traitement concomitant.
Ethionamide
L’administration concomitante d’acide para-aminosalicylique et d’éthionamide peut intensifier les effets indésirables survenant avec l’acide para-aminosalicylique, et notamment les effets gastro-intestinaux tels que ictère, hépatite, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales ou anorexie. Le traitement par éthionamide doit être arrêté si ces effets sont importants.
Diphénylhydramine
Ce médicament diminue l’absorption gastro-intestinale de l’acide para-aminosalicylique et ne doit pas être administré de façon concomitante.
Antirétroviraux
Dans une étude d’interaction médicamenteuse avec une formulation d'acide para-aminosalicylique de calcium (PAS-Ca) chez des sujets sains, l’exposition au tenofovir a quasiment été divisé par trois lors de l’administration concomitante avec de multiples doses de 4000 mg de PAS-Ca comparé à une administration de tenofovir seul. Le mécanisme d’action de cette interaction est inconnu. Aucune donnée clinique d’interaction n’est disponible pour déterminer la pertinence de celle-ci avec la formulation de PAS actuelle, il faut cependant prêter attention au risque potentiel d’une baisse d’efficacité du tenofovir lors d’une co- administration avec l’acide para-aminosalicylique.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l’acide para-aminosalicylique chez la femme enceinte. Des études menées chez l’animal ont montré une embryotoxicité (voir rubrique 5.3).
GRANUPAS n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Les données rapportées dans la littérature relatives à l’utilisation de l’acide para-aminosalicylique chez la femme enceinte concernent toujours un ensemble de produits co-administrés. En l’absence d’études adéquates et correctement menées avec l’acide para-aminosalicylique chez l’Homme, l’acide para- aminosalicylique ne doit être administré chez les femmes enceintes qu’en cas de réelle nécessité.
Allaitement
L’acide para-aminosalicylique est excrêtés dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’acide para-aminosalicylique chez les nouveaux-nés/nourrissons.
GRANUPAS ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet de l’acide para-aminosalicylique sur la fertilité.
L’acide para-aminosalicylique a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux. Les réactions cutanées d’hypersensibilité sont également fréquentes, ainsi que les effets indésirables liés au système nerveux.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence est définie comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 to <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 to <1/100), rare (≥1/10 000 to <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très rare | Thrombocytopénie, purpura, leucopénie, anémie, méthémoglobinémie, agranulocytose |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Rare | Hypothyroïdie* |
| Très rare | Hypoglycémie | |
| Affections du système nerveux | Très rare | Douleurs tendineuses, céphalées, anomalies visuelles, neuropathies périphériques, étourdissements |
| Fréquent | Vertiges, syndrome vestibulaire | |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | Douleurs abdominales, vomissements, nausées, ballonnements, diarrhée, selles molles |
| Peu fréquent | Anorexie | |
| Rare | Syndrome de malabsorption*, ulcère gastro-duodénal, saignements gastro-intestinaux, ictère, goût métallique | |
| Affections hépatobiliaires | Fréquence indéterminée | Hépatite |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Réactions cutanées d’hypersensibilité, rash cutané |
| Rare | Urticaire |
| Affections du rein et des voies urinaires | Très rare | Cristallurie |
| Investigations | Très rare | Diminution des taux plasmatiques de prothrombine, hépatocytolyse. Augmentation des taux plasmatiques de phosphatases alcalines et de transaminases.Perte de poids. |
*voir la description des effets indésirables sélectionnés ci-dessous Description des effets indésirables sélectionnés
Hypothyroïdie
L'hypothyroïdie chez les patients co-infectés par le VIH est un effet indésirable très fréquent et se produit chez ≥1 / 10 sujets, en particulier lorsque le PAS est administré avec éthionamide / prothionamide.
Syndrome de malabsorption
Un syndrome de malabsorption peut se développer chez les patients traités par l’acide para-aminosalicylique, mais il est généralement partiel. Le tableau clinique complet comprend une stéatorrhée, un aspect anormal à la radiologie de l’intestin grêle, une atrophie des villosités, un taux de cholestérol bas, une absorption réduite du D-xylose et du fer. L’absorption des triglycérides reste normale.
Population pédiatrique
Les mêmes niveaux de fréquence, de type et de sévérité des effets indésirables observés chez l’adulte sont attendus chez l’enfant.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - GRANUPAS 4 g
Classe pharmacothérapeutique: Antimycobactériens, Antituberculeux Code ATC: J04AA01
Mécanisme d’action
L’acide aminosalicylique est un agent bactériostatique actif sur Mycobacterium tuberculosis. Il inhibe la résistance bactérienne induite par la streptomycine et l’isoniazide.
Le mécanisme d'action de l'acide para-aminosalicylique est semblable à celui des sulfamides, étant en compétition avec l'acide paraminobenzoïque (PABA) pour la dihydroptéroate synthétase (DHP), une enzyme clé dans la biosynthèse des folates. Cependant, l’acide para-aminosalicylique apparaît comme un faible inhibiteur de la DHP in vitro, suggérant une éventuelle autre cible.
Absorption
GRANUPAS est une formulation gastro-résistante et, par conséquent, l’enrobage gastro-résistant des granulés constitue une protection contre la dégradation dans l'estomac, empêchant ainsi la formation de méta-aminophénol (un toxique hépatique bien connu). Les petits granulés sont conçus pour ne pas être bloqués comme les grosses particules lors de la vidange gastrique. Dans des conditions de pH neutre, telles que dans l'intestin grêle ou mélangé à des denrées alimentaires neutres, l’enrobage gastro-résistant est dissous dans la minute.
Il faut veiller, lors de l'administration de ces granulés, à protéger leur enrobage gastro-résistant en les maintenant dans un aliment acide lors de la prise.
En raison de l’enrobage gastro-résistant des granulés, l’absorption ne débute que lorsque ceux-ci quittent l'estomac. L’enveloppe molle des granulés persiste et peut se retrouver dans les selles.
Dans une étude pharmacocinétique en dose unique (4 g) chez des volontaires sains adultes (N = 11), le temps pour obtenir un taux sérique de 2 µg/mL d'acide aminosalicylique était de 2 heures avec un intervalle de 45 minutes à 24 heures ; le temps médian pour atteindre le pic des concentrations sériques était de 6 heures avec un intervalle allant de 1,5 à 24 heures ; le pic moyen était de 20 µg/mL avec un intervalle de 9 à 35 μg/mL. Une concentration plasmatique de 2 μg/mL a été maintenue en moyenne 8 heures avec un intervalle de 5 à 9,5 h, et une concentration plasmatique de 1 µg/mL a été maintenue en moyenne 8,8 heures avec un intervalle de 6 à 11,5 heures.
Distribution
L'acide para-aminosalicylique est distribué dans divers tissus et liquides de l’organisme, y compris les poumons, les reins, le foie et le liquide péritonéal. Les concentrations dans le liquide pleural ou synovial sont proches de celle du plasma. Le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique sauf en cas de méningite, et dans ces conditions la concentration de l’acide para-aminosalicylique dans le liquide céphalorachidien atteint environ 10 à 50% de celle du plasma. On ignore si l'acide para-aminosalicylique traverse la barrière placentaire. De petites quantités se retrouvent dans le lait et la bile.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 60%, la demi-vie de distribution est de 0,94 heures et le volume de distribution de 1,001 L/kg.
Biotransformation
L’acide para-aminosalicylique est acétylé dans le foie et transformé en métabolite inactif, l’acide N-acétyl- para-aminosalicylique, qui est dépourvu d'activité bactériostatique. La demi-vie plasmatique de cet agent est d’environ 1 heure, la concentration n’étant pas significativement modifiée en cas de dysfonctionnement hépatique. La concentration de ce métabolite est en revanche augmentée en cas d’insuffisance rénale.
Les principaux métabolites du PAS sont produits par conjugaison à la glycine dans le cas de l'acide para- aminosalicylurique (PASU) pour un maximum de 25% de la dose, et au N-acétyl dans le cas de l’acide N- acétyl-para-aminosalicylique (Ac-PAS) pour un maximum de 70 % de la dose. Ensemble, ils représentent plus de 90% des métabolites du PAS retrouvés dans les urines.
Élimination
Dans une étude pharmacocinétique en dose unique, la demi-vie plasmatique de l’acide para-aminosalicylique administré sous forme de GRANUPAS était de 1,62±0,85 h.
L’acide para-aminosalicylique et ses métabolites sont excrétés par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. L’excrétion cumulative de l’acide para-aminosalicylique après 24 heures est de 84% pour une dose orale de 4 g, 21% sous forme d’acide para-aminosalicylique et 63% sous forme acétylée. Contrairement à l’isoniazide le processus d’acétylation n’est pas génétiquement déterminé.
