Nevirapine Teva

Osnovni podaci

Nema podataka.
Rp - na recept, u ljekarni
Nema podataka.
ograničeni recept
Nema podataka.
Tableta
Teva B.V. 

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Nevirapin Teva je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV-1 infekcije kod odraslih osoba, adolescenata i djece svih dobnih skupina (vidjeti dio 4.2).

Većina iskustava s nevirapinom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon nevirapina mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje i način primjene

Nevirapin Teva moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcije. Doziranje

Bolesnici u dobi od 16 godina i stariji

Preporučena doza lijeka Nevirapin Teva je jedna tableta od 200 mg dnevno tijekom prvih 14 dana (ovo uvodno razdoblje je potrebno s obzirom da primijećeno smanjuje učestalost osipa), a nakon toga jedna tableta od 200 mg dvaput dnevno, u kombinaciji s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka.

Za bolesnike koji ne mogu progutati tabletu ili koji imaju tjelesnu masu manju od 50 kg ili čija je površina tijela ispod 1.25 m2 prema Mosteller formuli, trebali bi uzeti neke druge dostupne oralne oblike koji sadrže djelatnu tvar nevirapin.

U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 8 sati od kada je trebala biti uzeta, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je doza propuštena, a prošlo više od 8 sati, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Na što treba paziti u doziranju

Bolesnicima kod kojih se tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja uz dozu od 200 mg/dan pojavi osip

ne smiju povećavati dozu Nevirapina Teva dok se osip ne povuče. Izolirani se osip mora pomno pratiti

(vidjeti dio 4.4.). Režim doziranja od 200 mg jednom dnevno ne smije se nastaviti dulje od 28 dana, već u takvom slučaju treba odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije.

Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina dulje od 7 dana moraju ponovo početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje.

Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Nevirapinom Teva (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije Starije osobe

Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Za bolesnike s bubrežnom disfunkcijom koja zahtijeva dijalizu, preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina nakon svake dijalize. Bolesnici s klirensom kreatinina ≥ 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze, vidjeti dio 5.2.

Oštećenje jetre

Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3.). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Nevirapin Teva 200 mg tablete, prema prethodno opisanom rasporedu doziranja, pogodne su za primjenu u veće djece, osobito adolescenata, mlađih od 16 godina s tjelesnom težinom većom od 50 kg ili čija je tjelesna površina veća od 1,25m2 prema Mostellerovoj formuli.

Način primjene

Tablete se uzimaju s tekućinom, i ne smiju se drobiti ili žvakati. Nevirapin Teva se može uzimati s

hranom ili bez nje.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 x gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini

< 5 x GGN.

Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 x GGN tijekom terapije nevirapinom došlo je do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5.).

Posebna upozorenja

Nevirapin Teva se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1.). Nevirapin Teva se ne smije primjenjivati kao monoterapija aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer

monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.

Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 (> 250/mm3 u odraslih žena i >400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih reakcija ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNK u plazmi – tj. koncentraciju ≥50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4 većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4 stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1-RNK u plazmi, osim ako moguće koristi ne nadilaze rizike. U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3.). Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2.). Kožne reakcije

Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa. Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.

Primjena Nevirapina Teva u dozama iznad preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Opažena je rabdomioliza kod bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom

nevirapina.

Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene nevirapina) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.

Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.

Bolesnike je potrebno upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom

pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga,bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda. Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa, tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja, doza ne smije postupno povećavati, dok se ne riješi osip. Režim doziranja jednom dnevno od 200 mg ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa.

Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.

Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan s nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT >5 x GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.

Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3.).

Jetrene reakcije

Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.

Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim

reakcijama.

Povišene razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 x GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.

Žene i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNK u plazmi i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4 >250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4 <250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNK u plazmi i brojem CD4 >400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4 <400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4 nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj. < 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.

Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje testove jetrenih funkcija.

Praćenje funkcije jetre

Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.

Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih

nekoliko tjedana terapije.

Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nije kontraindikacija za nastavak terapije.

Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.

Ako su AST ili ALT ≥2,5 x GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT >5 x GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN (vidjeti dio 4.3.).

Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.

Ako se AST ili ALT povise na > 5 x GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora odmah prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom od 200 mg/dan u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi 400 mg/dan. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti. Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Nevirapin se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom. Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Nevirapin je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3.). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo obratite pozornost na važne infomacije i o tim lijekovima.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Ostala upozorenja

Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze nevirapina u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni nevirapina u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.

Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnim liječenjem značajno smanjuje rizik prijenosa bolesti spolnim putem, preostali rizik se ne može isključiti. Potrebno je poduzeti mjere za sprječavanje prijenosa u skladu s nacionalnim smjernicama.

Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron- acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Nevirapin Teva, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

U kliničkim ispitivanjima nevirapin je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da nevirapin izaziva poremećaje glukoze.

Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imonoreaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatits) također su prijavljeni u postupku imune reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Nevirapinom Teva: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), boceprevir, fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti dio 4.5).

Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Laktoza: Nevirapin Teva tablete sadrže 336 mg laktoze u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti galaktoze, npr. galaktozemija, deficijencija Lapp laktaze, ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pomoćne tvari

Laktoza

Ovaj lijek sadrži 336 mg laktoze po maksimalno preporučenoj dnevnoj dozi. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, npr. galaktozemijom, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije

Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa

unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.

Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.

Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.

Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI),

NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, ↔ = Bez učinka

Lijekovi prema terapijskim područjima Interakcije Preporuke s obzirom na istodobnu primjenu
ANTIMIKROBNI LIJEKOVI
Antiretrovirusni lijekovi
NRTI-i
Didanozin 100-150 mg 2x/dan Didanozin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanozin Cmin NO Didanozin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) Didanozin i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Emtricitabin Emtricitabin nije inhibitor CYP 450 enzima u ljudi. Nevirapin Teva i emtricitabin se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Abakavir Abakavir nije inhibirao izoforme citokroma P450 u mikrosomima ljudske jetre. Nevirapin Teva i abakavir se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Lamivudin 150 mg 2x/dan Bez promjena vidljivog klirensa i volumena distribucije lamivudina što ukazuje na odsustvo indukcijskog učinka nevirapina na klirens lamivudina. Lamivudin i Nevirapin Teva se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Stavudin 30/40 mg 2x/dan Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudin Cmin NO Stavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) Nevirapin: u usporedbi s povijesnom kontrolom, razine su nepromijenjene. Stavudin i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Tenofovir 300 mg 1x/dan Razine tenofovira u plazmi ostaju nepromijenjene kada se primjenjuje istodobno s nevirapinom. Tenofovir i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Razine nevirapina u plazmi nisu bile promijenjene istodobnom primjenom tenofovira.
Zidovudin 100-200 mg 3x/dan Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudin Cmin NO Zidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) Nevirapin: zidovudin nije imao učinke na farmakokinetiku nevirapina. Zidovudin i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudine te posebno pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod tih bolesnika nužno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.
NNRTI-i
Efavirenz 600 mg 1x/dan Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) Ne preporučuje se istodobna primjena efavirenza i Nevirapin Teva (vidjeti dio 4.4.) zbog dodatne toksičnosti i izostanka koristi u odnosu na sam NNRTI (za rezultate 2NN ispitivanja, vidjeti dio 5.1).
Delavirdin Interakcije nisu ispitivane. Istodobna primjena Nevirapina Teva s NNRTI-ima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Etravirin Istodobna primjena etravirina s nevirapinom može izazvati značajno smanjenje koncentracija etravirina u plazmi i gubitak terapijskog učinka etravirina. Istodobna primjena Nevirapina Teva s NNRTI-ima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Rilpivirin Interakcije nisu ispitivane. Istodobna primjena Nevirapina Teva s NNRTI-ima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori proteaza
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1x/dan 400/100 mg 1x/dan Atazanavir/r 300/100mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100mg: Ne preporučuje se istodobna primjena atazanavir/ritonavira i Nevirapina Teva (vidjeti dio 4.4).
Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85–1,24) (u usporedbi s 300/100 mg bez nevirapina) Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34) Nevirapin Cmin ↑ 1,32 (1,22–1,43) Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dan Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) Darunavir i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Fosamprenavir 1400 mg 2x/dan, Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49) Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) Ne preporučuje se istodobna primjena fosamprenavira i Nevirapina Teva, ako se fosamprenavir ne primjenjuje u kombinaciji istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.4).
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg 2x/dan Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) Fosamprenavir/ritonavir i Nevirapin Teva mogu se primjenjivati istodobno bez prilagodbe doze.
Lopinavir/ritonavir (kapsule) 400/100 mg 2x/dan Odrasli bolesnici: Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) Povišenje doze lopinavir/ritonavira na 533/133 mg (4 kapsule) ili 500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg svaka) dvaput dnevno s hranom preporučuje se u kombinaciji s Nevirapinom Teva. Prilagodba doze Nevirapina Teva nije potrebna pri istodobnoj primjeni s lopinavirom.
Lopinavir/ritonavir (oralna otopina) 300/75 mg/m2 2x/dan Pedijatrijski bolesnici: Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) Za djecu, povišenje doze lopinavir/ritonavira na 300/75 mg/m2 dvaput dnevno s hranom treba razmotriti kada se primjenjuje u kombinaciji s Nevirapinom Teva osobito za bolesnike u kojih se sumnja na smanjenu podložnost na lopinavir/ritonavir.
Ritonavir 600 mg 2x/dan Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez
Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) Nevirapin: Istodobna primjena ritonavira ne vodi do klinički značajne promjene u razinama nevirapina u plazmi. prilagodbe doze.
Sakvinavir/ritonavir Ograničeni podaci dostupni za meke želatinaste kapsule sakvinavira pojačane ritonavirom ne ukazuju na klinički značajnu interakciju između sakvinavira pojačanog ritonavirom i nevirapinom Sakvinavir/ritonavir i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2x/dan Nisu provedena specifična interakcijska ispitivanja. Ograničeni podaci dostupni iz ispitivanja faze IIA na bolesnicima inficiranih HIV-om pokazali su klinički beznačajno 20%-tno smanjenje Cmin tipranavira. Tipranavir i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
INHIBITORI ULAZA
Enfuvirtid Zbog metaboličkog puta ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između enfuvirtida i nevirapina. Enfuvirtid i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Maravirok 300 mg 1x/dan Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55) Maravirok Cmin NO Maravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) u usporedbi s povijesnom kontrolom Koncentracije nevirapina nisu mjerene, ne očekuje se učinak. Maravirok i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
INHIBITORI INTEGRAZE
Elvitegravir/ kobicistat Interakcije nisu ispitivane. Kobicistat, inhibitor citokroma P450 3A, značajno inhibira jetrene enzime kao i druge metaboličke puteve. Stoga bi istodobna primjena vjerojatno rezultirala promijenjenim vrijednostima kobicistata i Nevirapina Teva u plazmi. Istodobna primjena Nevirapina Teva s elvitegravirom u kombinaciji s kobicistatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Raltegravir 400 mg 2x/dan Nisu dostupni klinički podaci. Zbog metaboličkog puta raltegravira ne očekuju se interakcije. Raltegravir i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
ANTIBIOTICI
Klaritromicin 500 mg 2x/dan Klaritromicin AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76) Klaritromicin Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64) Klaritromicin Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86) Metabolit 14-OH klaritromicin AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73) Izloženost klaritromicinu bila je značajno smanjena, a izloženost 14-OH metabolitu povećana. S obzirom da aktivni metabolit klaritromicina ima smanjenu aktivnost protiv Mycobacterium avium-intracellulare complex,
Metabolit 14-OH klaritromicin Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) Metabolit 14-OH klaritromicin Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) Nevirapin AUC ↑ 1,26 Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Nevirapin Cmax ↑ 1,24 u usporedbi s povijesnom kontrolom. ukupna aktivnost protiv patogena se može promijeniti. Potrebno je razmotriti alternative klaritromicinu, kao što je azitromicin. Preproučuje se pomno praćenje funkcije jetre.
Rifabutin 150 ili 300 mg 1x/dan Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) Prijavljeno je klinički beznačajno povećanje vidljivog klirensa nevirapina za 9% u usporedbi s povijesnom kontrolom. Bez značajnog učinka na rifabutin i srednje vrijednosti PK parametara nevirapina. Rifabutin i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. Međutim, zbog velike interindividualne varijabilnosti neki bolesnici imaju veliko povećanje izlaganja rifibutinu pa rizik toksičnosti rifabutina može biti povećan. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni.
Rifampicin 600 mg 1x/dan Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicin Cmin NO Rifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) Nevirapin AUC ↓ 0,42 Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Nevirapin Cmax ↓ 0,50 u usporedbi s povijesnom kontrolom. Ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i Nevirapina Teva (vidjeti dio 4.4.). Liječnici koji trebaju liječiti bolesnike istodobno inficiranih tuberkulozom koji se liječe Nevirapinom Teva mogu, umjesto toga, razmotriti istodobnu primjenu rifabutina.
ANTIFUNGICI
Flukonazol 200 mg 1x/dan Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) Nevirapin: izloženost ↑100% u usporedbi s povijesnim podacima kada je nevirapin primjenjivan sam. Zbog rizika od povećanog izlaganja Nevirapinu Teva, nužan je oprez ako se lijekovi primjenjuju istodobno, a bolesnici se moraju pomno pratiti.
Itrakonazol 200 mg 1x/dan Itrakonazol AUC ↓ 0,39 Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 Itrakonazol Cmax ↓ 0,62 Nevirapin: nije bilo značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima nevirapina. Povišenje doze itrakonazola mora se razmotriti kada se istodobno primjenjuju ova dva lijeka.
Ketokonazol 400 mg 1x/dan Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Ketokonazol Cmin NO Ketokonazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73) Ne preporučuje se istodobna primjena ketokonazola i Nevirapina Teva (vidjeti dio 4.4.).
Nevirapin: razine u plazmi ↑ 1,15- 1,28 u usporedbi s povijesnom kontrolom
ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B I C
Adefovir Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su slab antagonizam nevirapina s adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije povrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost. Adefovir nije utjecao na neku od čestih CYP izoformi za koje se zna da su uključene u metabolizam lijeka u ljudi te se izlučuje renalnim putem. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijekova. Adefovir i Nevirapin Teva se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Boceprevir Boceprevir se djelomično metabolizira putem CYP3A4/5. Istodobna primjena boceprevira s lijekovima koji induciraju ili inhibiraju CYP3A4/5 može povećati ili smanjiti izloženost. Najniže koncentracije boceprevira u plazmi bile su smanjenje prilikom primjene s NNRTI-om sa sličnim metaboličkim putem kao nevirapin. Klinički ishod ovog primijećenog smanjenja najnižih koncentracija boceprevira nije direktno ocjenjivan. Ne preporučuje se istodobna primjena boceprevira i Nevirapina Teva (vidjeti dio 4.4).
Entekavir Entekavir nije supstrat, induktor ili inhibitor enzima citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta entekavira, ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima. Entekavir i Nevirapin Teva se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Interferoni (pegilirani interferoni alfa 2a i alfa 2b) Interferoni nemaju poznat učinak na CYP 3A4 ili 2B6. Ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima. Interferoni i Nevirapin Teva se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Ribavirin Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali slab antagonizam nevirapina s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost. Ribavirin ne inhibira enzime citokroma P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja toksičnosti da ribavirin inducira jetrene enzime. Ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima. Ribavirin i Nevirapin Teva se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Telaprevir Telaprevir se metabolizira u jetri putem CYP3A te je supstrat P- Potreban je oprez u istodobnoj primjeni telaprevira s nevirapinom.
glikoproteina. Drugi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam. Istodobna primjena telaprevira i lijekova koji induciraju CYP3A i/ili P-gp može smanjiti koncentracije telaprevira u plazmi. Nisu provođena ispitivanja interakcija među lijekovima telaprevir s nevirapinom. Međutim, ispitivanja interakcija telaprevira s NNRTI-om sa sličnim metaboličkim putem nevirapinu su pokazala smanjene vrijednosti koncentracije oba lijeka. Rezultati DDI ispitivanja telaprevira s efavirenzom ukazuju na potrebu opreza u istodobnoj primjeni telaprevira s induktorima P450. Ako se uzima istodobno s Nevirapinom Teva, potrebno je razmotriti prilagodbu doze telaprevira.
Telbivudin Telbivudin nije supstrat, induktor niti inhibitor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta telbivudina ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima. Telbivudin i Nevirapin Teva se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
ANTACIDI
Cimetidin Cimetidin: nije viđen značajan učinak na PK-parametre cimetidina. Nevirapin Cmin ↑ 1,07 Cimetidin i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
ANTITROMBOTICI
Varfarin Interakcije između nevirapina i antitrombotika varfarina su kompleksne, s potencijalom za povećanje i za smanjenje vremena koagulacije, kada se primjenjuju istodobno. Mora se osigurati pomno praćenje antikoagulacijskih razina.
KONTRACEPTIVI
Depo- medroksiprogesteron acetat (DMPA) 150 mg svaka 3 mjeseca DMPA AUC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ Nevirapin AUC ↑ 1,20 Nevirapin Cmax ↑ 1,20 Istodobna primjena nevirapina nije promijenila učinke ovulacijske supresije DMPA. DMPA i Nevirapin Teva mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.
Etinil estradiol (EE) 0,035 mg EE AUC ↓ 0,80 (0,67 – 0,97) EE Cmin NO EE Cmax ↔ 0,94 (0,79 – 1,12) Oralni hormonski kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Nevirapin Teva (vidjeti dio 4.4.). Odgovarajuće doze hormonskih kontraceptiva (oralni ili drugi oblici primjene), osim DMPA, u kombinaciji s nevirapinom nisu utvrđene s obzirom na sigurnost i djelotvornost.
Noretindron (NET) 1,0 mg 1x/dan NET AUC ↓ 0,81 (0,70 – 0,93) NET Cmin NO NET Cmax ↓ 0,84 (0,73 – 0,97)
ANALGETICI/OPIOIDI
Doziranje metadona za pojedinog bolesnika Metadon AUC ↓ 0,40 (0,31 – 0,51) Metadon Cmin NO Metadon Cmax ↓ 0,58 (0,50 – 0,67) Bolesnici na metadonskoj terapiji održavanja, a koji započinju terapiju Nevirapinom Teva treba pratiti radi znakova apstinencije te sukladno tome prilagoditi dozu metadona.
BILJNI PRIPRAVCI
Gospina trava Razina nevirapina u serumu može se sniziti uz istodobnu primjenu biljnih pripravka gospine trave (Hypericum perforatum) zbog indukcijskog učinka lijeka gospine trave na metabolizirajuće enzime i/ili transportne proteine. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu i Nevirapin Teva ne smiju se primjenjivati istodobno (vidjeti dio 4.3.). Ako bolesnik već uzima gospinu travu, valja provjeriti koncentracije nevirapina i ako je moguće broj virusnih razina te prekinuti primjenu gospine trave. Nakon prekida uzimanja gospine trave razine nevirapina mogu se povisiti pa može biti potrebna prilagodbe doze Nevirapina Teva. Inducirajući učinak se može održati najmanje 2 tjedna nakon prekida liječenja ospinom travom.

Ostale informacije:

Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali njihovo stvaranje.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Trudnoća

Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim ženkama štakora i kunića nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidi dio 5.3.). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju nevirapina trudnicama (vidjeti dio 4.4.). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNK u plazmi (50 ili više kopija/mL), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4.). Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđen u prethodno liječenih žena na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija HIV- 1/ml u plazmi) i s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.

Dojenje

Nevirapin dobro prolazi posteljicu, a nađen je i u majčinom mlijeku.

Majkama inficiranim HIV-om ne preporučuje se dojenje kako bi se izbjegao rizik postnatalnog prijenosa

HIV-a te im se preporučuje prekid dojenja ako primaju nevirapin.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.

Upravljanje vozila

Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja Nevirapinom Teva mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad na strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom nevirapinom u svim kliničkim studijama bile su osip, alergijske reakcije, hepatitis, abnormalni nalazi testova jetrene funkcije, mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, umor, vrućica, glavobolja i mijalgija.

Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, uz visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4.).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljeno je da sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom nevirapinom. Procjena učestalosti temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja o nuspojavama za koje se smatra da su povezane s liječenjem nevirapinom.

Učestalost nuspojava klasificirana je prema sljedećim definicijama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do

<1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko

(<1/10 000).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često granulocitopenija

Manje često anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Često preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju) Manje često anafilaktička reakcija

Rijetko reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome

Poremećaji živčanog sustava

Često glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

Često mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,9%) Manje često žutica

Rijetko fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često osip (12,5%)

Manje često Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti

fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često artralgija, mijalgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često vrućica, umor

Pretrage

Često abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza, povišene transaminaze; povišena aspartat-aminotransferaza; povišena gama- glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija)

Manje često snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanju 1100.1090, iz kojeg je zaprimljena većina povezanih nuspojava (n=28), incidencija granulocitopenije bila je viša u bolesnika koji su dobivali placebo (3,3%) nego u onih koji su uzimali nevirapin (2,5%).

Anafilaktičke reakcije zabilježene su tijekom post-marketinškog praćenja, ali ne i tijekom randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja. Kategorija učestalosti procijenjena je na osnovi statističkog izračuna, zasnovanog na ukupnom broju bolesnika izloženih nevirapinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n= 2.718).

Snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima

tijekom istovremene primjene tenofovira/emtricitabina.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4)

Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatits); međutim, vrijeme do nastupa varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4.)

Koža i potkožna tkiva

Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip, a osip koji se pripisuje nevirapinu uz kombiniranu terapiju u kontroliranim ispitivanjima događa se kod bolesnika 12,5 %.

Osipi su obično blage do umjerene makulopapularno eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (anafilaktička reakcija, angioedem i urtikarija). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne poremećaje,

poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.

Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4.).

Jetra i žuč

Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens Johnsonovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Prijava sumnji na nuspojave

Nakon odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika tog lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja nevirapinom dozama koje variraju od 800 do 6000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.

Pedijatrijska populacija

Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka J05AG01.

Mehanizam djelovanja

Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske DNK- polimeraze α, β, γ, ili ᵝ.

Antivirusna aktivnost in vitro

Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se replicira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. U skupini od 2923 kliničkih izolata u kojima je dominirao podtip B HIV-1, srednja vrijednost EC50 bila je 90 nM. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnim stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.

In vitro, nevirapin u kombinacji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1-aktivnosti (vidjeti dio 4.5.) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.

Rezistencija

Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100–250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.

Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno neliječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n=71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n=25) ili dvaput dnevno (n=46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 odnosno 23/46 bolesnika sadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.

Ukrižena rezistencija

Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija i na delavirdin i efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin. Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.

Klinički rezultati

Nevirapin je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.

Liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Studija 2NN

2 NN studija dvostrukih nenukleozida je randomizirana, otvorena, multicentrična, prospektivna studija u kojoj su uspoređena dva NNRTI-a – nevirapin i efavirenz – kao monoterapija u odnosu na kombinaciju.

1216 bolesnika prethodno neliječenih antiretrovirusnim lijekovima s HIV-1 RNK u plazmi >5000 kopija/ml primali su nevirapin 400 mg jednom dnevno, nevirapin 200 mg dvaput dnevno, efavirenz 600 mg jednom dnevno ili nevirapin (400 mg) i efavirenz (800 mg) jednom dnevno, plus stavudin i lamivudin tijekom 48 tjedana.

Primarni ishod, terapijski neuspjeh, definiran je kao sniženje plazmatske razine HIV-1 RNK tijekom prvih 12 tjedana ili nalaza dva uzastopna mjerenja koja pokazuju više od 50 kopija/ml nakon 24 tjedana liječenja ili progresija bolesti.

Medijan dobi bio je 34 godine, a oko 64% bolesnika bili su muškarci, medijan broja CD4 stanica bio je 170 i 190 stanica po mm3 u skupini na nevirapinu dvaput dnevno i skupini na efavirenzu. Nije bilo značajnih razlika u demografiji i početnim vrijednostima između liječenih skupina.

Predodređena primarna djelotvornost liječenih skupina bila je uspoređena između nevirapina dvaput dnevno i efavirenza.

Nevirapin dvaput dnevno i efavirenz nisu se značajno razlikovali (p=0,091) u smislu djelotvornosti mjerene terapijskim neuspjehom ili nekom od komponenti terapijskog neuspjeha, uključujući i virološki neuspjeh.

Istodobna primjena nevirapina (400 mg) i efavirenza (800 mg) bila je povezana s najvišom učestalošću kliničkih nuspojava i najvišom stopom terapijskog neuspjeha (53,1%). Kako kombinacija nevirapina i efavirenza nije imala dodatnu djelotvornost, a učestalost nuspojava bila je viša nego za svaki lijek zasebno, ova se kombinacija ne preporučuje.

Dvadeset posto bolesnika u skupini na nevirapinu dvaput dnevno i 18% bolesnika na efavirenzu imalo je najmanje jednu kliničku nuspojavu 3. ili 4. stupnja. Klinički hepatitis prijavljen kao klinička nuspojava dogodio se u 10 (2,6%) bolesnika na nevirapinu dvaput dnevno i u 2 (0,5%) bolesnika na efavirenzu. Udio bolesnika s najmanje jednim laboratorijskim nalazom povezanim s oštećenjem jetre stupnja 3 ili 4 bio je 8,3% za nevirapin primjenjen dvaput dnevno, a 4,5% za efavirenz. Među bolesnicima koji su imali laboratorijske nalaze oštećenja jetre stupnja 3 ili 4, udio onih koji su bili istodobno inficirani s virusom hepatitisa B ili C bio je 6,7% odnosno 20,0% u skupini koja je dobivala nevirapin dvaput dnevno, odnosno 5,6% i 11,1% u skupini koja je dobivala efavirenz.

Trogodišnje praćenje bolesnika u 2NN studiji

U ovoj retrospektivnoj multicentričnoj studiji uspoređena je antivirusna djelotvornost nevirapina i efavirenza u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom tijekom 3 godine u bolesnika koji su sudjelovali u 2NN studiji, od 49. do 144. tjedna. U studiji su sudjelovali bolesnici koji su u 48. tjednu 2NN ispitivanja, kada je ispitivanje završeno, još uvijek bili pod aktivnim praćenjem, te su nastavili liječenje u klinici uključenoj u studiju. Primarni ishodi ispitivanja (postotak bolesnika s neuspjelim liječenjem), sekundarni ishodi ispitivanja i osnovna terapija bili su slični kao i u originalnom 2NN ispitivanju.

Ispitivanje je pokazalo dugotrajan odgovor na nevirapin tijekom najmanje 3 godine i dokazana je ekvivalencija, unutar granice 10% između nevirapina 200 mg dvaput dnevno i efavirenza u pogledu neuspjeha liječenja. Dva se liječenja nisu statistički razlikovala niti u primarnim (p=0,92) niti u sekundarnim ishodima ispitivanja.

Studije o liječenju bolesnika koji su prethodno bili liječeni

NEFA studija

NEFA je prospektivno, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo opcije liječenja za bolesnike koji su s prethodnog liječenja inhibitorima proteaza prebačeni na nevirapin, efavirenz ili abakavir, a pri tome su imali nedetektabilno opterećenje virusa u plazmi.

Uključeno je 460 odraslih koji su prethodno uzimali dva nukelozidna inhibitora reverzne transkriptaze i najmanje jedan inhibitor proteaza i koji su tijekom najmanje 6 prethodnih mjeseci imali razine HIV-1 RNK <200 kopija/ml te su prebačeni na nevirapin (155 bolesnika), efarvirenz (156) ili abakavir (149). Primarni ishod ispitivanja bila je smrt, progresija u sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) ili porast razina HIV1 RNK do 200 kopija ili više po ml.

Vjerojatnost postizanja primarnog ishoda nakon 12 mjeseci liječenja, procjena po Kaplan-Meieru, bila je 10% za nevirapin, 6% za efavirenz i 13% za abakavir (p=0,10 prema ITT analizi).

Ukupna incidencija nuspojava bila je značajno niža (61 bolesnik, ili 41%) u skupini na abakaviru nego u skupini na nevirapinu (83 bolesnika ili 54%) ili skupini na efavirenzu (89 bolesnika ili 57%). Značajno manje bolesnika u skupini na abakaviru (9 bolesnika ili 6%) nego u skupini na nevirapinu (26 bolesnika ili 17%) ili skupini na efavirenzu (27 bolesnika ili 17%) prekinulo je uzimanje lijeka zbog nuspojava (vidjeti donju tablicu).

Perinatalni prijenos

Provedena su brojna ispitivanja primjene Nevirapina Teva u smislu perinatalnog prijenosa, a najznačajnije je HIVNET 012. Ovo ispitivanje je pokazalo značajno smanjenje prijenosa uz jednokratnu dozu nevirapina (13,1 % (n=310) u skupini na Nevirapinu Teva u odnosu na 25,1% (n=308) u skupini s ultrakratkom primjenom zidovudina (p=0,00063)). Monoterapija Nevirapinom Teva je povezana s razvojem rezistencije na NNRTI. Jednokratna doza nevirapina kod majki ili djece može dovesti do smanjene djelotvornosti ako se režim liječenja HIV-a nevirapinom uvodi kasnije, u roku od 6 mjeseci ili kraćem spomenutim bolesnicima. Kombinacija drugih antiretrovirusnih lijekova s jednokratnom dozom nevirapina smanjuje pojavnost rezistencije na nevirapin. Kada su dostupni drugi antiretrovirusni lijekovi, režim liječenja s jednokratnom dozom Nevirapina Teva se mora kombinirati s dodatnim učinkovitim antiretrovirusnim lijekovima (u skladu s preporukama međunarodno priznatih smjernica).

Klinički značaj ovih podataka u europskim populacijama nije utvrđen. Nadalje, u slučaju kada se nevirapin primjenjuje kao jednokratna doza radi prevencije vertikalnog prijenosa infekcije HIV-om 1, ne može se isključiti rizik od hepatotoksičnosti u majke i djeteta.

Pedijatrijska populacija

Rezultati analize studije BI 1100.1368 provedene u Južnoj Africi, potvrdili su da se doze nevirapina od 4/7 mg/kg i 150 mg/m2 dobro podnose i da su učinkovite u liječenju prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Znatno poboljšanje postotka CD4+ stanica opaženo je tijekom 48. tjedna u obje skupine. Također, oba režima doziranja bila su učinkovita u smanjenju virusnog opterećenja. U ovom 48- tjednom ispitivanju nisu opaženi neočekivani sigurnosni problemi.

Farmakokinetika

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene nevirapin se dobro apsorbira (>90%) u zdravih dobrovoljaca i odraslih s HIV-1 infekcijom. Apsolutna bioraspoloživost u 12 zdravih odraslih osoba nakon jednokratne doze bila je 93 ± 9% (srednja vrijednost SD) za tabletu od 50 mg i 91 ± 8% za oralnu otopinu. Vršne koncetracije nevirapina u plazmi od 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) postignute su 4 sata nakon jednokratne doze od 200 mg. Nakon višekratnih doza, vršne koncetracije nevirapina izgleda da povećavaju linearnost doza u rasponu od 200 do 400 mg/dan. Literaturni podaci temeljeni na 20 HIV-om inficiranih bolesnika ukazuju na stanje dinamičke ravnoteže Cmax od 5,74 µg/ml (5,00-7,44) i Cmin od 3,73 µg/ml (3,20-5,08) te AUC od 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) u bolesnika koji uzimaju 200 mg nevirapina dvaput dnevno. Drugi objavljeni podaci idu u prilog ovim zaključcima. Dugotrajna djelotvornost najizglednija je u bolesnika u kojih vrijednosti nevirapina prelaze 3,5 µg/ml.

Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba volumen distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncetracijama u rasponu 1- 10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n=6) bile su 45% (± 5%) plazmatskih koncetracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno oksidativno biotransformira posredstvom metabolizma citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji na osam zdravih muških dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike 91,4±10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom (81,3±11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1±1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja <3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.

Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem vidljivog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.

Posebne populacije

Disfunkcija bubrega: U odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina, CLcr, >80 ml/min) (n=8), bolesnici s blagom (50≤ CLcr <80ml/min), umjerenom (30 ≤ CLcr

<50ml/min), teškom (CLcr <30ml/min) ili terminalnom bubrežnom disfunkcijom (dijalizirani) (n=23) nisu se razlikovali u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, u bolesnika s terminalnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva dijalizu tijekom jednotjednog ekspozicijskog razdoblja AUC nevirapina bio je za 43,5% smanjen. Došlo je do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadomještanje terapije nevirapina s dodatnih 200 mg nevirapina nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr ≥20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze nevirapina.

Disfunkcija jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n=17; Ishak indeks 1-2),

umjerenom (n=20; Ishak indeks 3-4),

ili teškom (n=9; Ishak indeks 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije

primjenjiv)

fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.

Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala nevirapin u dozi od 200 mg dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i pet oksidativnih metabolita nije se mijenjala.

Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.

U farmakokinetičkim ispitivanjima nevirapina od 200 mg u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih

bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), primijećen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje jednokratnom dozom ne može odražavati utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4.).

Spol i starije osobe

Podaci za 1077 bolesnika (391 žena) uključenih u multinacionalnu studiju 2NN iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da ni tjelesna težina niti indeks tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela. Smatra se da se farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne mijenja ovisno o dobi (između 19-68 godina) ili rasi (crnci, Hispanci ili bijelci). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od 14 dana do 19 godina.

Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77–13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala bile su usporedive među dvjema metodama.

Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih isptivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245, 356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n=17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.


Paralele