Riminon je indiciran za kratkotrajnu terapiju (do 48 sati) teškog kroničnog zatajenja srca refraktornog na srčane glikozide, diuretike, vazodilatatore i/ili ACE inhibitore.

U pedijatrijskoj populaciji Riminon je indiciran za kratkotrajno liječenje (do 35 sati) teškog kongestivnog zatajenja srca koje ne reagira na konvencionalnu terapiju održavanja (glikozidi, diuretici, vazodilatatori i/ili inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori)), te za kratkotrajno liječenje (do 35 sati) pedijatrijskih bolesnika s akutnim zatajenjem srca, uključujući stanje smanjenog srčanog minutnog volumena (eng. low output state) nakon operacije srca.

U početku se daje polagana intravenska injekcija, nakon čega slijedi kontinuirana infuzija (doza održavanja) prema uputama za doziranje u nastavku.

Doziranje

Odrasli

Početna doza

Početna doza je 50 mikrograma (μg) milrinona/kg primijenjena polagano tijekom razdoblja od 10 minuta.

Doza održavanja

Doza održavanja je između 0,375 i 0,75 μg /kg /min. Brzinu infuzije treba prilagoditi hemodinamskom i kliničkom odgovoru bolesnika.

Maksimalna dnevna doza je 1,13 mg /kg i ne smije se prekoračiti.

Početna doza (koncentracija 1 mg/ml)

Početna doza se može primijeniti nerazrijeđena, ali kako bi se olakšala brzina protoka, preporuča se razrijediti je do konačnog volumena od 10 ili 20 ml.

Doza održavanja

(za kontinuirano liječenje)

* Dnevna doza (24 sata) (u mg/kg tjelesne mase) računa se zbrajanjem odgovarajuće doze (minimalna, standardna, maksimalna doza) i iznosom početne doze (0,05 mg/kg tjelesne mase).

Smjernice za doziranje i brzinu infuzije

Brzina infuzije za otopine koncentracije 100, 150 i 200 μg/ml

Koncentracija otopine 1: 50 ml otopine milrinona razrijeđene s 450 ml otapala odnosno 20 ml milrinona sa 180 ml otapala.

Koncentracija otopine 2: 75 ml otopine milrinona razrijeđene s 425 ml otapala odnosno 20 ml milrinona sa 113 ml otapala.

Koncentracija otopine 3:100 ml otopine milrinona razrijeđene s 400 ml otapala odnosno 20 ml milrinona s 80 ml otapala.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim kliničkim ispitivanjima korištene su sljedeće doze u novorođenčadi, djece i adolescenata:

• Intravenski bolus: 50 do 75 μg/kg primijenjen tijekom 30 do 60 minuta.

• Kontinuirana intravenska infuzija: između 0,25 i 0,75 μg/kg/min u razdoblju do 35 sati, započeta na temelju hemodinamskog odgovora i potencijalne pojave nuspojava.

U kliničkim ispitivanjima o sindromu niskog minutnog volumena nakon korektivne operacije kongenitalnih bolesti srca u novorođenčadi i djece mlađe od 6 godina, rizik od nastanka sindroma niskog minutnog volumena značajno je smanjen pri primjeni intravenskog bolusa od 75 μg/kg tijekom 60 minuta, nakon čega slijedi infuzija od 0,75 μg/kg/min tijekom 35 sati.

Treba razmotriti rezultate farmakokinetičkih ispitivanja (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Iskustvo pokazuje da uz normalnu funkciju bubrega nije potreban poseban režim doziranja.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, ali bez srčane insuficijencije, pokazalo je da je poluvrijeme eliminacije milrinona značajno produženo. Navedeno ne utječe na početnu dozu, no može biti potrebno smanjenje doze održavanja, ovisno o težini bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina) prema sljedećoj tablici:

Pedijatrijska populacija s bubrežnom insuficijencijom

Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se primjena milrinona u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega (za daljnje informacije vidjeti dio 4.4).

Otvoreni arterijski duktus (eng. persistent (patent) ductus arteriosus (PDA))

Ako je primjena milrinona potrebna u nedonoščadi ili terminski rođene novorođenčadi s rizikom od otvorenog arterijskog duktusa, liječnik mora pažljivo odvagnuti moguće koristi od terapije naspram mogućeg rizika (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.2 i 5.3).

Način primjene

Za intravensku primjenu kao injekcija ili infuzija.

Riminon se smije miješati samo s 0,45%-tnom ili 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze. Ovisno o potrebama bolesnika za tekućinom, mogu se koristiti otopine različitih koncentracija. Milrinon se ne smije razrijediti s natrijevim bikarbonatom.

Razrijeđenu otopinu treba iskoristiti unutar 24 sata (vidjeti dio 6.3).

Ako dođe do promjene boje, flokulacije ili stvaranja čestica, ampulu treba baciti (vidjeti dio 6.6).

Kako bi se izbjegla lokalna iritacija na mjestu uboda, injekcija se ubrizgava u što veću venu. Mora se izbjegavati ekstravaskularna injekcija (injekcija izvan vene).

Trajanje liječenja ovisi o tome kako bolesnik reagira na terapiju. Trajanje liječenja ne smije biti dulje od 48 sati, jer nema iskustava o infuzijama milrinona koje bi trajale dulje od 48 sati.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• teška opstruktivna aortna i/ili valvularna plućna stenoza

• hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija

• amiloidna kardiomiopatija

• akutni infarkt miokarda

• akutni miokarditis

• ventrikularna aneurizma

• teška hipovolemija

• supraventrikularne aritmije koje se ne kontroliraju lijekovima

  Moraju se poštivati opće kontraindikacije za infuzijsku terapiju (plućni i cerebralni edem, hiperhidracija, bubrežna disfunkcija i dekompenzirana srčana insuficijencija).

  Milrinon i furosemid ili bumetanid se ne smiju primjenjivati putem iste intravenske linije (vidjeti dijelove 4.5 i 6.2).

  Milrinon se ne smije razrijediti s natrijevim bikarbonatom.

Riminon se smije koristiti samo u kliničkim odjelima u kojima je osoblje dovoljno upoznato s načinom primjene lijeka.

Tijekom liječenja milrinonom treba pažljivo pratiti krvni tlak, brzinu otkucaja srca, opće kliničko stanje, elektrokardiogram, središnji venski ili plućni kapilarni tlak, ravnotežu tekućina i elektrolita i bubrežnu funkciju (npr. serumski kreatinin).

U bolesnika s teškom opstruktivnom bolešću aorte i/ili plućnih zalistaka ili hipertrofičnom subaortnom stenozom, terapija milrinonom ne može zamijeniti operaciju. Riminon, poput drugih lijekova s inotropnim/vazodilatacijskim svojstvima, može pojačati (pogoršati) opstrukciju izlaznog trakta kod hipertrofične subaortne stenoze.

Primjena pozitivnih inotropnih lijekova kao što je milrinon, u akutnoj fazi nakon infarkta miokarda može uzrokovati neželjeno povećanje potrošnje kisika u miokardu (MVO2). Milrinon je stoga kontraindiciran u akutnoj fazi infarkta miokarda, kako milrinon ne bi povećao MVO2 u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca.

Osim ako ne postoje kontraindikacije, bolesnike s osjećajem treperenja atrija/fibrilacijom uvijek treba prvo digitalizirati ili liječiti drugim antiaritmičkim lijekovima prije primjene lijeka Riminon, budući da milrinon može ubrzati provođenje AV čvora i tako potaknuti ventrikularne aritmije.

Supraventrikularne i ventrikularne aritmije uočene su u visoko rizičnoj skupini liječenoj milrinonom.

Bolesnici s teškim zatajenjem srca često imaju ili su posebno skloni razvoju supraventrikularnih / ventrikularnih aritmija opasnih po život. U nekih bolesnika milrinon je povećao ektopiju ventrikula, uključujući prolaznu tahikardiju (vidjeti dio 4.8).

Iz tog razloga, osobito bolesnike sa složenim ventrikularnim srčanim aritmijama treba elektrokardiografski kontinuirano pratiti tijekom terapije milrinonom i pažljivo prilagođavati dozu.

Ako postoji sumnja da kao rezultat intenzivne prethodne terapije diureticima dolazi do smanjenja

vertikularnog punjenja, Riminon se smije primijeniti tek nakon što se izmjere i ujednače tlakovi punjenja ventrikula, a istovremeno treba pozorno pratiti krvni tlak, otkucaje srca i druge klinički relevantne parametre.

Tijekom terapije milrinonom potrebno je pomno pratiti ravnotežu tekućine i elektrolita te razine kreatinina u serumu. Poboljšanje minutnog volumena srca koje se javlja kao rezultat liječenja Riminonom kao i poboljšanje bubrežne perfuzije s povećanom diurezom može uvjetovati smanjenu primjenu diuretika. Nedostatak kalija zbog prekomjernog izlučivanja urina može dovesti do aritmija u bolesnika koji uzimaju digitalis. U slučaju smanjene razine kalija, potrebno je provesti supstituciju kalija prije ili tijekom terapije milrinonom.

Milrinon može izazvati hipotenziju zbog svojih vazodilatacijskih svojstava. Stoga je potreban oprez pri davanju milrinona bolesnicima koji su bili hipotenzivni prije liječenja ili kod kojih je tijekom terapije milrinonom došlo do velikog pada krvnog tlaka.

U bolesnika s hipotenzijom, terapiju milrinonom treba započeti nižom dozom. Ako se tijekom liječenja pojavi prekomjerna hipotenzija zbog vazodilatacijskog učinka milrinona, infuzija se mora prekinuti dok se cirkulacija ne stabilizira, a zatim ponovno započeti s nižom dozom ako se terapija nastavlja.

Smanjenje razine hemoglobina, uključujući anemiju, često se javlja na početku zatajenja srca.

U bolesnika sa smanjenim brojem trombocita (< 100 000/µl) ili smanjenom koncentracijom hemoglobina (< 10 g/l), Riminon se smije primjenjivati samo uz pomne laboratorijske pretrage, jer u pojedinačnim slučajevima može doći do daljnjeg pada broja trombocita ili koncentracije hemoglobina (i broja eritrocita) (vidjeti dio 4.8).

Nema iskustva iz kontroliranih ispitivanja s infuzijama milrinona duljim od 48 sati.

Prijavljeni su slučajevi reakcija na mjestu davanja infuzije milrinona (vidjeti dio 4.8). Stoga se mjesto infuzije mora pažljivo nadzirati kako bi se izbjegla ekstravazacija.

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika nisu potrebne dodatne mjere opreza. Nisu identificirane nuspojave povezane s dobi. Kontrolirana farmakokinetička ispitivanja nisu pokazala promjenu farmakokinetičkih parametara u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega doziranje se mora prilagoditi (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Uz posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi opisane za odrasle, treba uzeti u obzir sljedeće:

U novorođenčadi, nakon operacije na otvorenom srcu tijekom liječenja lijekom Riminon, potrebno je pratiti puls i srčani ritam, sistemski arterijski krvni tlak putem katetera pupčane arterije ili perifernog katetera, centralni venski tlak, srčani indeks, minutni volumen, sistemski vaskularni otpor, tlak u plućnoj arteriji i atrijski tlak. Laboratorijski parametri koje treba pratiti su broj trombocita, kalij u serumu, vrijednosti funkcije jetre i vrijednosti bubrežne funkcije. Koliko često valja provjeravati parametre ovisi o njihovim početnim vrijednostima i reakciji novorođenčeta na promjene u terapiji.

Dostupna ispitivanja pokazuju da je u pedijatrijskih bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom došlo do značajnog smanjenja klirensa milrinona i klinički značajnih nuspojava. Međutim, specifična stopa klirensa kreatinina pri kojoj je potrebno prilagoditi dozu u pedijatrijskih bolesnika još nije poznata, stoga se primjena milrinona ne preporučuje u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.2).

U pedijatrijskih bolesnika liječenje milrinonom treba započeti samo kada je bolesnik hemodinamski stabilan.

Milrinon treba primjenjivati s oprezom u novorođenčadi u kojih postoje čimbenici rizika za intraventrikularno krvarenje (npr. prijevremeni porod, niska porođajna težina) jer milrinon može izazvati trombocitopeniju. U kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika, rizik od trombocitopenije značajno se povećavao s trajanjem infuzije. Klinički podaci pokazuju da se trombocitopenija povezana s milrinonom češće javlja u djece nego u odraslih (vidjeti dio 4.8).

Klinička ispitivanja ukazuju da milrinon usporava zatvaranje otvorenog arterijskog duktusa u pedijatrijskih bolesnika. Stoga, ako je primjena milrinona indicirana u nedonoščadi ili novorođenčadi s rizikom od otvorenog arterijskog duktusa, terapijska potreba mora se pažljivo odvagnuti u odnosu na potencijalne rizike (vidjeti dio 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija po dozi, tj. u osnovi je „bez natrija“. Ovaj lijek sadrži 0,5 g glukoze u svakoj dozi (10 ml).

Korištenje lijeka Riminon može dati pozitivne rezultate u doping kontrolama.

Ako se furosemid ili bumetanid daju istodobno s milrinonom, stvorit će se talog. Stoga se milrinon i furosemid ili bumetanid ne smiju ubrizgavati putem iste intravenske linije (vidjeti dio 6.2).

Milrinon se ne smije razrijediti s natrijevim bikarbonatom.

Tijekom liječenja milrinonom potrebno je pažljivo pratiti promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita, kao i razine kreatinina u serumu. Budući da Riminon može povećati minutni volumen i tako poboljšati diurezu, možda će biti potrebno smanjiti dozu diuretika. Gubitak kalija zbog pretjerane diureze može u bolesnika koji uzimaju digitalis uzrokovati aritmije. Stoga bi hipokalijemija trebala biti korigirana dodacima kalija prije ili tijekom liječenja milrinonom.

Pri istodobnoj primjeni milrinona i diuretika uočen je aditivni diuretički i hipokalemijski učinak. Budući da milrinon poboljšava bubrežnu perfuziju, učinak diuretika može se pojačati.

Ako se istodobno daju inotropne djelatne tvari (npr. dobutamin), mogu se povećati pozitivni inotropni učinci.

Milrinon se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima dok ne budu dostupni daljnji podaci o kompatibilnosti.

Trudnoća

Iako ispitivanja na životinjama ne pokazuju da primjena milrinona uzorkuje oštećenje embrija ili da nastaju drugi štetni učinci na reproduktivni sustav, sigurnost primjene milrinona u trudnoći u ljudi još nije utvrđena. Riminon se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nema dovoljno podataka o izlučivanju milrinona u majčino mlijeko.

Liječnik mora odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Riminon uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja milrinona na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Klasifikacija učestalosti definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*U dojenčadi i djece značajno se povećavao rizik od trombocitopenije s trajanjem infuzije. Klinički podaci pokazuju da se trombocitopenija povezana s milrinonom češće javlja u djece nego u odraslih (vidjeti dio 4.4).

Bolesti srca

Učestalost supraventrikularnih i ventrikularnih aritmija ne ovisi o dozi ili razinama milrinona u plazmi. Po život opasne aritmije dovode se u vezu s postojećim rizičnim čimbenicima kao što su postojeće aritmije, metaboličke abnormalnosti (npr. hipokalijemija), abnormalne razine digoksina i kateterizacija. Klinički podaci pokazuju da su aritmije povezane s milrinonom rjeđe u djece nego u odraslih.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Ako se lijek slučajno ubrizga mimo vene, mogu se očekivati reakciju na mjestu uboda.

Pedijatrijska populacija:

Bolesti živčanog sustava

Nepoznato: intraventrikularno krvarenje (vidjeti dio 4.4.).

Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji

Nepoznato: perzistentni ductus arteriosus*** (vidjeti dio 4.2, 4.4, 5.2 i 5.3)

*** Kao što je opisano u literaturi, kritične posljedice perzistentnog ductusa arteriosusa mogu biti kombinacija prekomjerne cirkulacije u plućima s plućnim edemom i krvarenjem, kao i smanjena perfuzija organa s intraventrikularnim krvarenjem i nekrotizirajućim enterokolitisom s potencijalno smrtnim ishodom.

Podaci o dugotrajnoj sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika još nisu dostupni. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Previsoke doze milrinona mogu uzrokovati hipotenziju i srčanu aritmiju. Ako se to dogodi, primjenu lijeka Riminon treba privremeno prekinuti dok se krvožilni sustav ne stabilizira. Nije poznat niti jedan specifični antidot za milrinon. Treba poduzeti opće mjere za potporu i stabilizaciju cirkulacije.