ABRAXANE 5 MG/ML POR DISZPERZIÓS INFÚZIÓHOZ

paclitaxel
2

Taxanok NÖVÉNYI ALKALOIDOK ÉS EGYÉB TERMÉSZETES KÉSZÍTMÉNYEK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ABRAXANE 5 MG/ML POR DISZPERZIÓS INFÚZIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

por infúzióhoz

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 01. 21.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ABRAXANE 5 MG/ML

Javallatok

Az Abraxane-monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség elsővonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard antraciklin tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4 pont).

Az Abraxane gemcitabinnal kombinációban alkalmazva metastaticus pancreas adenocarcinomában

szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.

Az Abraxane karboplatinnal kombinációban alkalmazva nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárterápia nem végezhető.

Adagolás

Az Abraxane kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályokon adható. Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.

Adagolás

Emlőrák

Az Abraxane javasolt adagja 260 mg/m² intravénásan adva 30 percen keresztül, háromhetente ismételve.

Az adag módosítása az emlőrák kezelése során

Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrofilszám < 500 sejt/mm³egy hétig vagy tovább) vagy súlyos szenzoros neuropathia alakul ki az Abraxane-terápia alatt, az adagot

220 mg/m²-re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros neuropathia visszatérése esetén az adagot tovább kell csökkenteni 180 mg/m²-re. Az Abraxane nem adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm³-t. Harmadfokú szenzoros neuropathia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg annak súlyossága első- vagy másodfokúra enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett adagot kell alkalmazni.

Pancreas adenocarcinoma

A gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Abraxane javasolt dózisa 125 mg/m² minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 30 perc alatt, intravénásan beadva. Az egyidejűleg alkalmazott gemcitabin javasolt dózisa 1000 mg/m² minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, közvetlenül az Abraxane beadásának befejeződése után 30 perc alatt, intravénásan beadva.

Dózismódosítások a pancreas adenocarcinoma kezelése során

táblázat: Dózisszint csökkentés pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél

Dózisszint	Abraxane dózis (mg/m2)	Gemcitabin dózis (mg/m2)
Teljes dózis	125	1000
1. dózsiszint csökkentés	100	800
2. dózsiszint csökkentés	75	600
Ha további dóziscsökkentésre van szükség	A kezelést le kell állítani	A kezelést le kell állítani

táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél neutropenia és/vagy thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosítások a ciklus kezdetén vagy a ciklus során

A ciklusnapja	ANC (sejt/mm3)		Thrombocytaszám(sejt/mm3)	Abraxane dózis	Gemcitabin dózis
1. nap	< 1500	VAGY	< 100 000	A dózist el kell halasztani a vérképrendeződéséig
8. nap	≥ 500 de < 1000	VAGY	≥ 50 000 de < 75 000	A dózist csökkenteni kell egy dózisszinttel
	< 500	VAGY	< 50 000	A dózisokat vissza kell tartani
15. nap: Ha a 8. napi dózisokat módosítás nélkül beadták:
15. nap	≥ 500 de < 1000	VAGY	≥ 50 000 de < 75 000	A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot.
	< 500	VAGY	< 50 000	A dózisokat vissza kell tartani

A ciklusnapja	ANC (sejt/mm3)		Thrombocytaszám(sejt/mm3)	Abraxane dózis	Gemcitabin dózis
15. nap: Ha a 8. napi dózisokat csökkentették:
15. nap	≥ 1000	ÉS	≥ 75 000	Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 8. napi dózissal megegyező dózistkell alkalmazni.
	≥ 500 de < 1000	VAGY	≥ 50 000 de < 75 000	A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot.
	< 500	VAGY	< 50 000	A dózisokat vissza kell tartani
15. nap: Ha a 8. napi dózisokat visszatartották:
15. nap	≥ 1000	ÉS	≥ 75 000	Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 1. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot.
	≥ 500 de < 1000	VAGY	≥ 50 000 de < 75 000	Csökkenteni kell az adagot egy dózisszinttel, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 1. napi dózisszinthez képest két dózisszinttel csökkenteni kell az adagot.
	< 500	VAGY	< 50 000	A dózisokat vissza kell tartani

Rövidítések: ANC = abszolút neutrofilszám (ANC = Absolute Neutrophil Count); FVS = fehérvérsejt (WBC = White Blood Cell)

táblázat: Gyógyszermellékhatások miatt szükséges dózismódosítások pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél

Gyógyszermellékhatás	Abraxane dózis	Gemcitabin dózis
Lázas neutropenia:3. vagy 4. súlyossági fokú	A dózist vissza kell tartani, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 nem lesz, majd az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelést^a
Perifériás neuropathia:3. vagy 4. súlyossági fokú	Vissza kell tartani a dózist, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem csökken;az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelést^a	A kezelés változatlan dózissalvégzendő

Gyógyszermellékhatás	Abraxane dózis	Gemcitabin dózis
Cutan toxicitás:2. vagy 3. súlyossági fokú	Az adag az eggyel alacsonyabb dózisszintre csökkentendő^aamennyiben a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll, abba kell hagyni a kezelést
Emésztőrendszeri toxicitás:3. súlyossági fokú mucositis vagy hasmenés	Vissza kell tartani a dózist, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem csökken; az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelést^a

aA dóziscsökkentésekre vonatkozóan lásd az 1. táblázatot

Nem kissejtes tüdőrák:

Az Abraxane ajánlott adagja 100 mg/m², amelyet 30 perces intravénás infúzió formájában kell beadni minden egyes 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatin ajánlott adagja AUC = 6 mg•perc/ml minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, melynek beadását közvetlenül az Abraxane beadásának befejezése után kell megkezdeni.

Dózismódosítások nem kissejtes tüdőrák kezelése során:

Az Abraxane nem adható be a ciklus 1. napján, amíg az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count – ANC) el nem éri legalább az 1500 sejt/mm³, a thrombocytaszám pedig legalább a

100 000 sejt/mm³ értéket. Az Abraxane minden további heti adagjának beadásához a beteg ANC értékének el kell érnie legalább az 500 sejt/mm³ értéket, a thrombocytaszámnak pedig 50 000 sejt/mm³ felett kell lennie, vagy az adagot el kell halasztani az értékek rendeződéséig. Az értékek rendeződésekor a következő héten folytatni kell az adagolást a 4. táblázatban szereplő kritériumok szerint. A következő adagot csak abban az esetben kell csökkenteni, ha a 4. táblázatban szereplő kritériumok teljesülnek.

táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező

hematológiai toxicitás esetén

Haematológiai toxicitás	Fellépés	Abraxane-dózis (mg/m2)1	Karboplatin-dózis(AUC mg•perc/ml)1
ANC nadír 500/mm³ alatt, 38 °C feletti neutropeniás lázzalVAGYA következő ciklus elhalasztása perzisztáló neutropenia miatt² (ANC nadír 1500/mm³ alatt)VAGYANC nadír 500/mm³ alatt több mint 1 héten át	Első	75	4,5
	Második	50	3,0
	Harmadik	Le kell állítani a kezelést
Thrombocytaszám nadírja 50 000/mm³ alatt	Első	75	4,5
Thrombocytaszám nadírja 50 000/mm³ alatt	Második	Le kell állítani a kezelést

1 A 21 napos ciklus 1. napján az Abraxane és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy

15. napján az Abraxane adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.

2 A következő ciklus ütemezett 1. napjától számított legfeljebb 7 napig.

2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás, 3. súlyossági fokú hasmenés vagy 3. súlyossági fokú mucositis esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Legalább

3. súlyossági fokú perifériás neuropathia esetén le kell állítani kezelést, amíg a perifériás neuropathia

1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken. A kezelés a további ciklusokban a következő

alacsonyabb dózisszinttel folytatható, az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Bármilyen egyéb

3. vagy 4. súlyossági fokú, nem hematológiai toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 2. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5.táblázatban szereplő irányelvek szerint.

táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező nem

hematológiai toxicitás esetén

Nem haematológiai toxicitás	Fellépés	Abraxane-dózis (mg/m2)1	Karboplatin-dózis(AUC mg•perc/ml)1
2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás3. súlyossági fokú hasmenés3. súlyossági fokú mucositis Legalább 3. súlyossági fokú perifériás neuropathiaBármilyen egyéb, 3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás	Első	75	4,5
	Második	50	3,0
	Harmadik	Le kell állítani a kezelést
4. súlyossági fokú cutan toxicitás, hasmenés vagy mucositis	Első	Le kell állítani a kezelést

1A 21 napos ciklus 1. napján az Abraxane és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy

15. napján az Abraxane adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubin a normálérték felső határának

1-szerese és ≤ 1,5-szerese között, valamint az aszpartát-aminotranszferáz [SGOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10-szerese) esetén nem szükséges dózismódosítás, a javallattól függetlenül. A kezelést a normál májműködésű betegekével megegyező adagokkal kell végezni.

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin a normálérték felső határának > 1,5-szerese és

≤ 5-szöröse között, valamint az aszpartát-aminotranszferáz [SGOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10-szerese) szenvedő, metasztatikus emlőrákos, illetve nem kissejtes tüdőrákos betegeknél 20%-os dóziscsökkentés javasolt. A csökkentett dózis a normál veseműködésű betegeknél alkalmazott dózisra növelhető, amennyiben a beteg legalább két cikluson át tolerálja a kezelést (lásd 4.4 és

5.2 pont).

Olyan betegek esetében, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlás t lehessen tenni. (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó SGOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy lehetővé tegye az adagolásra vonatkozó ajánlás adását (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az Abraxane kezdő adagjának módosítása enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (számított kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú veseelégtelenségben (számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az Abraxane adagolásának módosítása javasolható legyen (lásd 5.2 pont).

Idősek

A 65 éves és idősebb betegek esetében az összes betegre vonatkozó dózismódosításokon kívül nincs

további dóziscsökkentési javaslat.

A randomizált vizsgálat során emlőrák miatt Ambraxane-monoterápiában részesült 229 betegnek 13%-a volt legalább 65 éves, és kevesebb mint 2%-a volt 75 éves és idősebb. Az

Ambraxane-kezelésben részesült, legalább 65 éves betegek körében nem volt észrevehetően gyakrabban előforduló toxikus reakció. Ugyanakkor egy későbbi elemzés – melynek során 981, metasztatikus emlőrákra Abraxane-monoterápiában részesülő beteg adatait értékelték, akiknek 15%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 2%-a volt 75 éves vagy idősebb – az orrvérzés, a hasmenés, a

kiszáradás, a fáradtság és a perifériás oedema magasabb incidenciáját mutatta a 65 éves és idősebb

betegeknél.

A randomizált vizsgálat során gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt, pancreas adenocarcinomában szenvedő 421 beteg 41%-a volt 65 éves és idősebb, és 10%-a volt 75 éves és idősebb. A 75 éves és idősebb, Abraxane- és gemcitabin-kezelésben részesült betegeknél gyakrabban alakultak ki a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások és súlyos mellékhatások (lásd 4.4 pont). A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeket a kezelés mérlegelése előtt gondosan ki kell vizsgálni (lásd 4.4 pont).

A randomizált vizsgálatban azon 514, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg közül, akik Abraxane-t kaptak karboplatinnal kombinációban, 31% volt a 65 éves vagy idősebb, és 3,5% volt a 75 éves vagy idősebb betegek aránya. A myelosuppressio, a perifériás neuropathia és az arthralgia előfordulása gyakoribb volt a 65 éves és idősebb betegek között, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. 75 éves és ennél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezése Abraxane/karboplatin alkalmazásával kapcsolatban.

Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során.

Gyermekek és serdülők

Az Abraxane biztonságosságát és hatásosságát a 0. és < 18. éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az Abraxane-nak gyermekek esetén metasztatikus emlőrák, illetve pancreas adenocarcinoma vagy nem kissejtes tüdőrák javallatra nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az elkészített Ambraxane diszperziót intravénásan, 15 μm-es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval átmosni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor: < 1500 sejt/mm³.

Figyelmeztetések

Az Abraxane egy olyan nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.

Túlérzékenység

Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka, köztük végzetes kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritka eseményeinek megjelenéséről számoltak be. Ha egy túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer

alkalmazását azonnal meg kell szakítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt.

Hematológia

Az Abraxane alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő szupresszió (elsődleges neutropenia). A neutropenia egy dózisfüggő és dóziskorlátozó toxikus reakció. Az Abraxane-kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegek addig nem kaphatnak ismét Abraxane-t, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm³-t a thrombocytaszám pedig a 100 000 sejt/mm³-t (lásd 4.2 pont).

Neuropathia

Az Abraxane alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropathia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az első- és másodfokú szenzoros neuropathia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha az Abraxane-monoterápiában történő alkalmazása mellett harmadfokú szenzoros neuropathia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a probléma első-vagy másodfokúra enyhül, és ezt követően az Abraxane-t csökkentett adagban ajánlott adni (lásd 4.2 pont). Ha az Abraxane gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett harmadfokú vagy nagyobb súlyossági fokú perifériás neuropathia alakul ki, az Abraxane-t vissza kell tartani; a gemcitabint pedig változatlan dózisban kell tovább alkalmazni. Az Abraxane-kezelést akkor lehet –

csökkentett adaggal – újrakezdeni, ha a perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra rendeződött (lásd 4.2 pont). Amennyiben az Abraxane és a karboplatin kombinált alkalmazásakor 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb perifériás neuropathia alakul ki, a kezelést le kell állítani, amíg a neuropathia

0. vagy 1. súlyossági fokúra nem csökken, majd az Abraxane és karboplatin kombinációval végzett összes további kúra során dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont).

Sepsis

5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik az Abraxane-t gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani az Abraxane- és gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm³ értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).

Pneumonitis

Pneumonitis a betegek 1%-ánál alakult ki, amikor az Abraxane-t monoterápiában alkalmazták, és a betegek 4%-ánál, amikor az Abraxante-t gemcitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani az Abraxane-nal és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Mivel májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek az Abraxane óvatosan adható. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő szupresszió kockázata, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk csontvelő szupresszió.

Az Abraxane nem ajánlott a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó SGOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegeknél. Az Abraxane nem javasolt olyan betegek számára, akia metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek. (lásd 5.2 pont).

Kardiotoxicitás

Abraxane-t szedő betegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszerek, például antraciklinek hatásának volt kitéve, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért az Abraxane-kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását.

Központi idegrendszeri metasztázisok

Az Abraxane hatékonysága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A

központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával.

Gastrointestinalis tünetek

Ha a betegnél az Abraxane beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg

általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Abraxane-nal kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, az Abraxane-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát kell elkezdeni (lásd 4.8 pont).

75 éves és idősebb betegek

A 75 éves és idősebb betegeknél nem igazolták az Abraxane és gemcitabin kombinációs kezelés előnyét a gemcitabin monoterápiával szemben. Azoknál a nagyon idős (≥ 75 éves) betegeknél, akik Abraxane-t és gemcitabint kaptak, magasabb volt a kezelés abbahagyásához vezető súlyos mellékhatások és mellékhatások, köztük a hematológiai toxicitások, perifériás neuropathia, csökkent étvágy és dehydratio előfordulási gyakorisága. A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy mennyire tolerálják a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Abraxane-t, különös tekintettel a teljesítmény státuszra, a társbetegségekre és a fertőzések fokozott kockázatára (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Egyéb

Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, az Abraxane-nal és gemcitabinnal végzett kezelés megkezdése előtt normális CA 19-9 szinttel rendelkező, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetében nem igazolódott egyértelmű előny a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében (lásd 5.1 pont).

Erlotinib nem alkalmazható Abraxane és gemcitabin kombinációjával együtt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-onként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2 pont). Ezért, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat hiányában, óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és

nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága.

A paklitaxel és a gemcitabin metabolikus útja eltérő. A paklitaxel clearance-ét elsősorban a CYP2C8 és CYP3A4 által mediált metabolizmus, majd az epével történő kiválasztás határozza meg, míg a gemcitabint a citidin-deamináz inaktiválja, majd a vizelettel választódik ki. Az Abraxane és a gemcitabin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat emberben nem vizsgálták.

Az Abraxane-nal és a karboplatinnal végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást az Abraxane és a karboplatin között.

Az Abraxane-monoterápiában emlőrák kezelésére, gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére, karboplatinnal kombinációban pedig nem kissejtes tüdőrák kezelésére javallott (lásd 4.1 pont). Az Abraxane más rákellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Abraxane-kezelés alatt és legalább hat hónapig az Abraxane utolsó dózisát követően. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnerük van, az Abraxane-kezelés ideje alatt és legalább három hónapig az Abraxane utolsó dózisát követően hatékony fogamzásgátlás alkalmazása ajánlott, és nem javasolt a gyermeknemzés.

Terhesség

A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A paklitaxel feltehetőleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nőknél terhességi tesztet kell végezni az Abraxane-kezelés megkezdése előtt. Az Abraxane nem alkalmazható terhesség idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha az anya klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a paklitaxel-kezelés.

Szoptatás

A paklitaxel és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt veszélyeztető súlyos mellékhatások miatt az Abraxane alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A terápia alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az Abraxane hím patkányokban meddőséget okozott (lásd 5.3 pont). Az állatoknál nyert adatok alapján a férfi és a női termékenység csökkenhet. A férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a sperma konzerválásával kapcsolatban, az Abraxane-terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt.

Vezetés

Az Abraxane kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Abraxane okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha úgy érzik, hogy kimerültek vagy szédülnek, akkor ne vezessenek, illetve ne használjanak gépeket.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Abraxane alkalmazásával járó leggyakoribb, klinikailag jelentős mellékhatások a neutropenia, a perifériás neuropathia, az arthralgia/myalgia és az emésztőrendszeri betegségek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 6. táblázat a klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazott Abraxane összes alkalmazott dózisa és összes indikációja esetén jelentkező mellékhatásokat (N = 789), az Abraxane III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 421) gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, az Abraxane III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 514) karboplatinnal kombinációban nem kissejtes tüdőrák kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat foglalja össze.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: Az Abraxane-nal kezelt betegeknél jelentett mellékhatások

	Monoterápia (N = 789)	Gemcitabinnal kombinált kezelés (N = 421)	Karboplatinnal kombinált kezelés (N = 514)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori:	Fertőzés, húgyúti fertőzés, folliculitis, felső légúti fertőzés, candidiasis, sinusitis	Sepsis, pneumonia, oralis candidiasis	Pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés
Nem gyakori:	Sepsis¹, neutropeniás sepsis¹, pneumonia, orális candidiasis, nasopharyngitis, cellulitis, herpes simplex, vírusfertőzés, herpes zoster, gombás fertőzés, katéter befertőződése, az injekció beadás helyén fellépő reakció		Sepsis, szájüregi candidiasis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	Tumor necrosis, metasztatikus fájdalom
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Csontvelő szupresszió, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, lymphopenia	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia	Neutropenia³, thrombocytopenia³, anaemia³, leukopenia³
Gyakori:	Lázas neutropenia	Pancytopenia	Lázas neutropenia, lymphopenia
Nem gyakori:		Thromboticus thrombocytopeniás purpura	Pancytopenia
Ritka:	Pancytopenia

	Monoterápia (N = 789)	Gemcitabinnal kombinált kezelés (N = 421)	Karboplatinnal kombinált kezelés (N = 514)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Túlérzékenység		Gyógyszerrel szembeni túlérzékenység, túlérzékenység
Ritka:	Súlyos túlérzékenység¹
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Anorexia	Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia	Csökkent étvágy
Gyakori:	Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia		Dehydratio
Nem gyakori:	Hypophosphataemia, folyadék retenció, hypoalbuminaemia, polydipsia, hyperglykaemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia
Nem ismert:	Tumor lysis szindróma¹
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori:		Depresszió, álmatlanság
Gyakori:	Depresszió, álmatlanság, szorongás	Szorongás	Álmatlanság
Nem gyakori:	Nyugtalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Perifériás neuropathia, neuropathia, hypoaesthesia, paraesthesia	Perifériás neuropathia, szédülés, fejfájás, dysgeusia	Perifériás neuropathia
Gyakori:	Perifériás szenzoros neuropathia, szédülés, perifériás motoros neuropathia, ataxia, fejfájás, érzékelési zavar, aluszékonyság, dysgeusia		Szédülés, fejfájás, dysgeusia,
Nem gyakori:	Polineuropathia, areflexia, syncope, poszturális szédülés, dyskinesia, hyporeflexia, neuralgia, neuropathiás fájdalom, tremor, érzékelés kiesés	A VII. agyideg paresise
Nem ismert:	Többszörös agyidegbénulás ¹
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	Homályos látás, fokozott könnyezés, szemszárazság, keratoconjunctivitis sicca, madarosis	Fokozott könnyezés	Homályos látás
Nem gyakori:	Csökkent látásélesség, rendellenes látás, szemirritáció, szemfájdalom, kötőhártya gyulladás, látászavar, szemviszketés, keratitis	Cystoid macularis oedema
Ritka:	Cystoid macularis oedema¹
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Gyakori:	Vertigo
Nem gyakori:	Tinnitus, fülfájás

	Monoterápia (N = 789)	Gemcitabinnal kombinált kezelés (N = 421)	Karboplatinnal kombinált kezelés (N = 514)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:	Arrhythmia, tachycardia, supraventricularis tachycardia	Pangásos szívelégtelenség, tachycardia
Ritka:	Szívmegállás, pangásos szívelégtelenség, bal kamrai funkciózavar, atrioventricularis blokk¹, bradycardia
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	Hypertonia, lymphoedema, kivörösödés,hőhullámok	Hypotonia, hypertonia	Hypotonia, hypertonia
Nem gyakori:	Hypotonia, orthostaticus hypotonia, hideg végtagok	Kipirulás	Kipirulás
Ritka:	Thrombosis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:		Dyspnoe, epistaxis, köhögés	Dyspnoe
Gyakori:	Interstitialis pneumonitis², dyspnoe, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom, köhögés, rhinitis, orrfolyás	Pneumonitis, orrdugulás	Haemoptoe, epistaxis, köhögés
Nem gyakori:	Tüdőembólia, tüdő thromboembolia, mellűri folyadékgyülem, fizikai erőkifejtésre jelentkező fulladás, arcüreg eldugulása, csökkent légzési hangok, produktív köhögés, allergiás rhinitis, rekedtség, orrdugulás, orr kiszáradása, sípoló, ziháló légzés („wheezing”)	A torok és az orr szárazsága	Pneumonitis
Nem ismert:	Hangszálbénulás¹
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, stomatitis	Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, hasi fájdalom, felhasi fájdalom	Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés
Gyakori:	Gastrooesophagealis reflux betegség, dyspepsia, hasi fájdalom, hasfeszülés, felhasi fájdalom, orális hypoaesthesia	Bélelzáródás, colitis, stomatitis, szájszárazság	Stomatitis, dyspepsia, dysphagia, hasi fájdalom
Nem gyakori:	Rectalis vérzés, dysphagia, flatulentia, glossodynia, szájszárazság, ínyfájdalom, laza széklet, oesophagitis, alhasi fájdalom, szájfekély, szájüregi fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:		Cholangitis	Hyperbilirubinaemia
Nem gyakori:	Hepatomegalia

	Monoterápia (N = 789)	Gemcitabinnal kombinált kezelés (N = 421)	Karboplatinnal kombinált kezelés (N = 514)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Alopecia, bőrkiütés	Alopecia, bőrkiütés	Alopecia, bőrkiütés
Gyakori:	Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség, erythema, a köröm pigmentációja/elszíneződése, a bőr hiperpigmentációja, onycholysis, körömelváltozások	Pruritus, bőrszárazság,körömbetegség	Pruritus, körömelváltozások
Nem gyakori:	Fényérzékenységi reakció, urticaria, bőrfájdalom, generalizált pruritus, viszkető bőrkiütés, bőrbetegség, pigmentációs zavar, hyperhidrosis, onychomadesis, erythematosus kiütés, generalizált kiütések, dermatitis, éjszakai izzadás, maculo-papularis kiütés, vitiligo, hypotrichosis, körömágy-érzékenység, kényelmetlen érzés a körmöknél, macularis bőrkiütés,papularis bőrkiütés, bőrelváltozás, az arcfeldagadása		A bőr hámlása, allergiásdermatitis, urticaria
Nagyon ritka:	Stevens-Johnson-szindróma¹, toxicus epidermalis necrolysis¹
Nem ismert:	Palmaris-plantaris erythrodysaesthesiá szindróma ^1,⁴, scleroderma²
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Arthralgia, myalgia	Arthralgia, myalgia, a végtagok fájdalma	Arthralgia, myalgia
Gyakori:	Hátfájás, a végtagok fájdalma, csontfájdalom, izomgörcsök, végtagfájdalom	Izomgyengeség, csontfájdalom	Hátfájás, végtagfájdalom, csont- és izomrendszeri fájdalom
Nem gyakori:	Mellkasfali fájdalom, izomgyengeség, nyakfájás, ágyéki fájdalom, izomgörcsök, mozgásszervi fájdalom, lágyéki fájdalom, kellemetlen érzés a végtagokban, izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori:		Akut veseelégtelenség
Nem gyakori:	Haematuria, dysuria, pollakiuria, nocturia, polyuria, vizelet inkontinencia	Haemolyticus uraemiás szindróma
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Emlőfájdalom

	Monoterápia (N = 789)	Gemcitabinnal kombinált kezelés (N = 421)	Karboplatinnal kombinált kezelés (N = 514)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Fáradtság, asthenia, pyrexia	Fáradtság, asthenia, láz, perifériás oedema, hidegrázás	Fáradékonyság, asthenia, perifériás oedema
Gyakori:	Rossz közérzet, letargia, gyengeség, perifériás oedema,nyálkahártya-gyulladás, fájdalom, rigor, oedema, csökkent teljesítőképesség, mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, hyperpyrexia	Az infúzió helyén fellépőreakciók	Láz, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	Mellkasi diszkomfort, kóros testtartás, duzzanat, az injekció beadás helyén fellépő reakció		Nyálkahártya-gyulladás, extravasatio az infúzió beadásának helyén, bőrkiütés az infúzió beadásának helyén
Ritka:	Extravasatio
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:		Testtömeg-csökkenés, emelkedettalanin-aminotranszfe-ráz szint
Gyakori:	Testsúlycsökkenés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, csökkenthematokrit, csökkent vörösvértestszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett vér alkalikus foszfatáz	Emelkedettaszpartát-aminotransz-feráz szint, emelkedett szérum bilirubinszint, emelkedett szérum kreatininszint	Csökkent testtömeg, emelkedettalanin-aminotransz-feráz-szint, emelkedett aszpartát-amino-transzferáz-szint, emelkedettalkalikus-foszfatáz-szint a vérben
Nem gyakori:	Vérnyomás emelkedés, hízás, emelkedett vér laktát-dehidrogenáz aktivitás, emelkedett kreatininszint, emelkedett vércukorszint, emelkedett foszforszint a vérben, csökkent káliumszint a vérben, emelkedett bilirubinszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori:	Zúzódás
Ritka:	A besugárzott bőr túlérzékenysége („radiation recall phenomenon”), sugárpneumonitis

1 Az Abraxane forgalomba hozatala utáni megfigyelés során érkezett jelentések alapján.

2 A pneumonitis gyakoriságának számítását 1310, klinikai vizsgálatok során emlőrák vagy egyéb javallat miatt Abraxane-monoterápiában részesülő beteg összevont adatai alapján végezték az interstitialis tüdőbetegségre vonatkozó MedDRA SMQ alkalmazásával.

3 Laboratóriumi vizsgálatok alapján: maximális fokú myelosuppressio (kezelt populáció).

4 Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Ez a bekezdés az Abraxane nal kapcsolatban előfordult leggyakoribb és klinikailag jelentős

mellékhatásokat tartalmazza.

A mellékhatásokat 229, metasztatikus emlőrákban szenvedő, háromhetente egyszer 260 mg/m² Abraxane-nal kezelt beteg esetében értékelték, akik pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban vettek részt (Abraxane-monoterápia).

A mellékhatásokat 421 metasztatikus hasnyálmrigyrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket gemcitabinnel kombinációban adott Abraxane-nal kezeltek (minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 1000 mg/m² dózisban gemcitabinnal kombinációban alkalmazott 125 mg/m² Abraxane), illetve 402 betegnél, akik gemcitabin-monoterápiában részesültek a metasztatikus pancreas adenocarcinoma elsővonalbeli szisztémás kezeléseként (Abraxane/gemcitabin).

A mellékhatásokat 514 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél értékelték, akiket karboplatinnal történő kombinációban alkalmazott Abraxane-nal kezeltek (100 mg/m² Abraxane-t kaptak minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, minden ciklus első napján karboplatinnal kombinálva) egy III. fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban (Abraxane/carboplatin). A rák elleni kezelés taxánra vonatkozó funkcionális értékelő kérdőívének (Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT]-Taxane) 4 alskálája alapján felmérték a taxán okozta toxicitást a betegek beszámolói alapján. Az ismételt mérésekre vonatkozó elemzés alapján a 4 alskála közül 3 (perifériás neuropathia, kéz-/lábfájás és hallás) esetében az Abraxane és karboplatin előnye volt tapasztalható (p ≤ 0,002). A másik alskála (oedema) tekintetében nem volt különbség a kezelési karok között.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Abraxane/gemcitabin

Egy pancreas adenocarcinomában végzett vizsgálat során 5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik az Abraxane-t gemcitabinnal kombinációban kapták. Az Abraxane és gemcitabin kombinációjával kezelt betegeknél jelentett 22 sepsises eset közül 5 fatális kimenetelű volt. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani az Abraxane- és gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm³ értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Abraxane-monoterápia metasztatikus emlőrákra

Metasztatikus emlőrákos betegeknél a neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxicitás (a betegek 79%-ánál számoltak be róla), amely gyorsan rendeződött, és dózisfüggő volt; leukopeniáról a betegek 71%-ánál számoltak be. Négyes súlyossági fokú neutropenia (< 500 sejt/mm³) az

Abraxane-nal kezelt betegek 9%-ánál fordult elő. Lázas neutropenia az Abraxane-t szedő betegek közül négynél lépett fel. Anaemiát (Hgb < 10 g/dl) az Abraxane-t szedő betegek 46%-ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos (Hgb < 8 g/dl). Lymphopeniát a betegek 45%-ánál figyeltek meg.

Abraxane/gemcitabin

A 7. táblázat a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Abraxane-kezelésben vagy

gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél laboratóriumi vizsgálatok során észlelt hematológiai

eltérések gyakoriságát és súlyosságát mutatja be.

táblázat: A pancreas adenocarcinoma vizsgálatban laboratóriumi vizsgálatokkal észlelt

hematológiai eltérések

	Abraxane (125 mg/m2)/ gemcitabin		Gemcitabin
	1-4. súlyosságifok (%)	3-4. súlyosságifok (%)	1-4. súlyosságifok (%)	3-4. súlyosságifok (%)
Anaemia^a,b	97	13	96	12
Neutropenia ^a,b	73	38	58	27
Thrombocytopenia^b,c	74	13	70	9

a Az Abraxane/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 405 beteg

b A gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 388 beteg

c Az Abraxane/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 404 beteg

Abraxane/karboplatin

Anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakrabban számoltak be az Abraxane és karboplatin karon, mint a Taxol és karboplatin karon (anaemia esetében 54% versus 28%, thrombocytopenia esetében 45% versus 27%).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Abraxane-monoterápia metasztatikus emlőrákra

A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága az Abraxane-t szedő betegeknél általában dózisfüggő volt. Perifériás neuropathiát (leginkább 1. vagy 2. súlyossági fokú szenzoros neuropathiát) az Abraxane-t szedő betegek 68%-ánál figyeltek meg, ebből 10% volt 3. súlyossági fokú, és egyik eset sem volt

4. súlyossági fokú.

Abraxane/gemcitabin

Gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt betegeknél a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 140 nap volt. A legalább 1 súlyossági fokot jelentő javulásig eltelt medián időtartam 21 nap, a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia 0. vagy

1. súlyossági fokúra történő javulásáig eltelt medián időtartam pedig 29 nap volt. A kezelést perifériás neuropathia miatt a megszakító betegek 44%-ánál (31/70 beteg) csökkentett dózissal újra lehetett indítani az Abraxane-kezelést. A gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt betegek között nem fordult elő 4. súlyossági fokú perifériás neuropathia.

Abraxane/karboplatin

Abraxane-nal és karboplatinnal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetében a kezelésből eredő, 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt idő mediánja 121 nap volt, a kezelésből eredő perifériás neuropathia 3. súlyossági fokúról 1. súlyossági fokúra történt javulásáig eltelt idő mediánja pedig 38 nap volt. Az Abraxane-nal és karboplatinnal kezelt betegek egyike sem tapasztalt 4. súlyossági fokú perifériás neuropathiát.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A forgalomba hozatal utáni megfigyelés során ritka esetekben beszámoltak a látásélesség cystoid

macularis oedema okozta csökkenéséről az Abraxane‑nal végzett kezelés során (lásd 4.4 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Abraxane/gemcitabin

Az Abraxane gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett 4%-os gyakorisággal jelentettek pneumonitist. A gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-kezelésben részesülő betegeknél előfordult 17 pneumonitises eset közül 2 volt halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani az Abraxane-nal és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd

4.2 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Abraxane-monoterápia metasztatikus emlőrákra

Hányinger a betegek 29%-ánál, hasmenés pedig a betegek 25%-ánál fordult elő.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Abraxane-monoterápia metasztatikus emlőrákra

Az Abraxane-nal kezelt betegek kevesebb, mint 80%-ánál figyeltek meg alopeciát. Az alopeciás esetek többsége az Abraxane-kezelés megkezdését követő egy hónapon belül jelentkezett. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, legalább 50%-os hajhullásra lehet számítani.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Abraxane-monoterápia metasztatikus emlőrákra

Az Abraxane-nal kezelt betegek 32%-ánál fordult elő arthralgia, amely az esetek 6%-ában volt súlyos. Az Abraxane-nal kezelt betegek 24%-ánál fordult elő myalgia, amely az esetek 7%-ában volt súlyos. A tünetek általában átmenetiek voltak, és jellemzően az Abraxane beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Abraxane-monoterápia metasztatikus emlőrákra

Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%-ánál. Gyermekek és serdülők

A vizsgálatba 106 beteget választottak be, amelyek közül 104 fő volt 6 hónaposnál idősebb, de 18 év alatti gyermek és serdülőkorú beteg (lásd 5.1 pont). Minden betegnél legalább 1 mellékhatás jelentkezett. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, anaemia, leukopenia és a láz voltak. A következő súlyos mellékhatásokról több mint 2 beteg esetében számoltak be: láz, hátfájás, perifériás ödéma és hányás. Az Abraxane-nal kezelt korlátozott számú gyermekgyógyászati betegnél nem azonosítottak új biztonságossági szignált, és a biztonságossági profil megegyezett a felnőttekével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A paklitaxel túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést a várható főbb toxicitási reakcióknak megfelelően kell alkalmazni, amelyek a következők: csontvelő szuppresszió, mucositis és perifériás neuropathia.

Farmakológiai tulajdonságok - ABRAXANE 5 MG/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD01

Hatásmechanizmus

A paklitaxel egy mikrotubulus elleni hatóanyag, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel hatására abnormális mikrotubulus sorok vagy „kötegek” keletkeznek a sejtciklusban, valamint többszörös mikrotubulus aszterek a mitózis folyamán.

Az Abraxane körülbelül 130 nm méretű humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10 nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endotheliális caveolaris transcytosisát mediálja, és in vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte Abraxane-ban elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális caveolaris transzportot a gp-60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albumin-kötő fehérje ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum (secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC) miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Emlőrák

Két, összesen 106 beteggel elvégzett egykaros, nyílt vizsgálat, valamint egy 454 beteggel lefolytatott randomizált III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá az Abraxane alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be.

Egykaros, nyílt vizsgálatok

Az egyik vizsgálatban az Abraxane-t 30 perces infúzióban adták be, 175 mg/m² adagban összesen 43 metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 300 mg/m² dózist adtak be 30 perces infúzióban 63 metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G-CSF támogatás nélkül kezelték. A ciklusokat 3 hetes időközönként ismételték: A válaszok aránya minden beteg esetén 39,5% (95% CI: 24,9%-54,2%), illetve 47,6% volt (95% CI: 35,3%-60,0%). A

betegség progressziójáig eltelt átlagos idő 5,3 hónap (175 mg/m²; 95% CI: 4,6-6,2 hónap) és 6,1 hónap

volt (300 mg/m²; 95% CI: 4,2-9,8 hónap).

Randomizált összehasonlító vizsgálat

Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik

háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként, vagy oldószeralapú paklitaxel formájában,

175 mg/m² adagban, 3 órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt (N = 225), vagy Abraxane-t kaptak, 260 mg/m² adagban, 30 perces infúzióban, premedikáció nélkül (N = 229).

A betegek 64%-a tapasztalt teljesítőképesség csökkenést (ECOG 1 vagy 2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%-nak volt visceralis áttéte, és 76%-nak volt több mint 3 helyen áttéte. A betegek 14%-a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként kemoterápiát.

Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszerkészítményt másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%-a kapott korábban antraciklineket.

Az alábbi táblázat mutatja be az összesített válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a

progressziómentes túlélést, és a túlélést többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében.

táblázat: Az összesített válaszarány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő és a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés

Hatásossági változó	Abraxane (260 mg/m²)	Oldószeralapú paklitaxel (175 mg/m²)	p-érték
Válaszarány [95% CI] (%)
többedvonalbeli kezelés	26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)	13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)	0,006^a
*A betegség progressziójáig eltelt medián időtartam [95% CI] (hét)
többedvonalbeli kezelés	20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0; 19,3] (n = 135)	0,011^b
*Medián progressziómentes túlélés [95% CI] (hét)
többedvonalbeli kezelés	20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)	0,010^b
*Túlélés [95% CI] (hét)
többedvonalbeli kezelés	56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)	46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)	0,020^b

*Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen alapulnak: CA012-0 Kiegészítés dátuma, Végleges (2005. március 23.)

a Chi-négyzet próba

b Log-rank próba

A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 229, Abraxane-nal kezelt beteg biztonságossági kiértékelése történt meg. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelése a harmadfokú perifériás neuropathiával rendelkező betegek neuropathiájának a kezelés ideje alatt bármikor egy fokkal történő javulásán keresztül történt. A 6 ciklusnál tovább tartó kezelés alatt mutatott kumulatív

Abraxane-toxicitás okozta perifériás neuropathia alapállapotra történő visszatérésének természetes

menetét nem vizsgálták, ezért az továbbra is ismeretlen.

Pancreas adenocarcinoma

Egy többközpontú, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 861 beteggel a metasztatikus pancreas adenocarcinomára elsővonalbeli kezelésként alkalmazott Abraxane/gemcitabin és a gemcitabin-monoterápia összehasonlítása érdekében. Az Abraxane-t a betegeknek (N = 431) minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, 30-40 perces intravénás infúzió formájában,

125 mg/m² dózisban adták, melyet 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 1000 mg/m² dózisban alkalmazott gemcitabin követett. A komparátor kezelési karon gemcitabin-monoterápiát alkalmaztak a betegeknél (N = 430) a javasolt dózis és adagolási rend szerint. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve nem várt toxicitás kialakulásáig folytatták. A gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane alkalmazására randomizált 431, pancreas adenocarcinomában szenvedő beteg közül a többség (93%) fehér volt, míg 4%-uk fekete, 2%-uk pedig ázsiai. A Karnofsky-féle teljesítmény státusz (Karnofsky Performance Status – KPS) a betegek 16%-ánál volt 100 pontos; 42%-ánál 90 pontos; 35%-ánál

80 pontos, 7%-ánál 70 pontos; és a betegek kevesebb mint 1%-a ért el 70 alatti KFS-pontszámot. A nagy cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében perifériás verőérbetegség és/vagy kötőszöveti rendellenesség és/vagy interstitialis tüdőbetegség szerepelt, kizárták a vizsgálatból.

A betegek kezelésének medián időtartama az Abraxane/gemcitabin karon 3,9 hónap, a gemcitabin karon pedig 2,8 hónap volt. Az Abraxane/gemcitabin karon a betegek 32%-a részesült 6 hónapig vagy tovább tartó kezelésben, a gemcitabin karon kezelt betegek 15%-os arányával szemben. A kezelt populációban a gemcitabin medián relatív dózisintenzitása 75% volt az Abraxane/gemcitabin karon, és 85% a gemcitabin karon. Az Abraxane medián relatív dózisintenzitása 81% volt. Az Abraxane/gemcitabin-karon a gemcitabin magasabb medián kumulatív dózisát (11 400 mg/m²) adták a gemcitabin-karon alkalmazotthoz (9000 mg/m²) képest.

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival - OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) és az összesített válaszarány (overall response rate - ORR) volt, mindkettő a RECIST irányelvek (1.0-ás verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai vizsgálattal értékelve.

táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatokból származó hatásossági eredmények (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

	Abraxane (125 mg/m2)/ gemcitabin(N = 431)	Gemcitabin(N = 430)
Összesített túlélés
Halálesetek száma (%)	333 (77)	359 (83)
Medián teljes túlélés, hónapok (95% -os CI)	8,5 (7,89; 9,53)	6,7 (6,01; 7,23)
HR^A+G/G (95%-os CI)^a	0,72 (0,617; 0,835)
P-érték^b	< 0,0001
Túlélési arány (%) (95%-os CI)
1 év elteltével	35% (29,7; 39,5)	22% (18,1; 26,7)
2 év elteltével	9% (6,2; 13,1)	4% (2,3; 7,2)
Teljes túlélés 75. percentilise (hónapok)	14,8	11,4
Progressziómentes túlélés
Elhalálozás vagy progresszió, n (%)	277 (64)	265 (62)
Medián progressziómentes túlélés, hónapok (95% -os CI)	5,5 (4,47; 5,95)	3,7 (3,61; 4,04)
HR^A+G/G (95%-os CI)^a	0,69 (0,581; 0,821)
P-érték^b	< 0,0001
Összesített válaszarány
Igazolt teljes vagy részleges összesített válasz, n (%)	99 (23)	31 (7)
95%-os CI	19,1; 27,2	5,0; 10,1
p^A+G/p^G (95%-os CI)	3,19 (2,178; 4,662)
P-érték (khi-négyzet-próba)	< 0,0001

CI = konfidencia-intervallum, HRA+G/G = az Abraxane+gemcitabin/gemcitabin relatív hazárdja, pA+G/pG = az Abraxane+gemcitabin/gemcitabin válaszarány hányadosa

a rétegzett Cox-féle proporcionális kockázati modell

b rétegzett lograng-próba, földrajzi régió szerint rétegezve (Észak-Amerika a többihez képest), KPS (70-80 vs. 90-100), valamint májmetastasis fennálllása (igen vs. nem).

Az Abraxane/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a teljes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest, a medián OS 1,8 hónappal nőt, a halálozási kockázat 28%-kal csökkent, az 1 éves túlélési arány 59%-kal javult, a 2 éves túlélési arány pedig 125%-kal javult.

1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0

1. ábra: A teljest túlélés Kaplan-Meier-görbéje (kezelésbe bevont populáció)

Túlélési arány

ABRAXANE+gemcitabin Gemcitabin

(kockázatnak kitett betegek)

ABX/GEM:

GEM:

Idő (hónapok)

A kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatása az Abraxane/gemcitabin karon volt kedvezőbb az előre meghatározott alcsoportok többségében (köztük a nem, KPS, földrajzi régió, a pancreas carcinoma elsődleges lokalizációja, stádium a diagnózis felállításakor, májmetastasis fennállása, peritonealis carcinomatosis fennállása, korábbi Whipple-műtét, epeúti sztent jelenléte a vizsgálat megkezdésekor, tüdőmetastasis jelenléte, illetve a metastasicus gócok száma). A 75 éves és idősebb betegek esetében az Abraxane/gemcitabin- és gemcitabin-karon a túlélés relatív hazárdja (Hazard Ratio – HR) 1,08 volt (95%-os CI 0,653; 1,797). A normál kiindulási CA 19-9 szinttel rendelkező betegeknél a túlélés relatív hazárdja 1,7 volt (95%-os CI 0,692; 1,661).

Az Abraxane/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a progressziómentes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott

gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest a medián PFS 1,8 hónapos növekedésével.

Nem kissejtes tüdőrák

Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 1052, IIIb/IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteg bevonásával. A vizsgálat során a karboplatinnal kombinációban alkalmazott Abraxane-t hasonlították össze a karboplatinnal kombinációban alkalmazott oldószeralapú paklitaxelhez képest, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként adva. A betegek több mint 99%-ának 0 vagy 1 volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusza. Azokat a betegeket, akiknél már eleve 2. súlyossági fokú vagy súlyosabb neuropathia vagy bármely fő szervrendszert érintő súlyos egészségügyi kockázati tényezők álltak fenn, kizárták a vizsgálatból. Az Abraxane-t

30 perces intravénás infúzióban, 100 mg/m²-es adagban, szteroid premedikáció nélkül és granulocyta-kolóniastimuláló faktor profilaxis nélkül adták a betegeknek (N = 521) mindegyik

21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatint mindegyik 21 napos ciklus 1. napján, intravénásan adták AUC = 6 mg•perc/ml adagban, közvetlenül az Abraxane beadásának befejeződése után. Az oldószeralapú paklitaxelt 200 mg/m²-es adagban, 3 órás intravénás infúzió formájában adták a betegeknek (N = 531) a szokásos premedikációval, közvetlenül az AUC = 6 mg•perc/ml adagban, intravénásan alkalmazott karboplatin után. Mindegyik gyógyszert az egyes 21 napos ciklusok

1. napján adták. A kezelést mindkét vizsgálati karon a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen

toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A betegeknél alkalmazott kezelési ciklusok számának mediánja mindkét vizsgálati karon 6 volt.

Az elsődleges hatásossági végpont az összesített válaszarány volt, amely meghatározás szerint azon betegek százalékos arányát jelentette, akiknél a RECIST-kritériumok (1.0-ás változat) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai értékelés alapján objektív, igazolt teljes választ vagy részleges választ sikerült elérni. Az Abraxane/karboplatin-kar betegeinél szignifikánsan magasabb volt az összesített válaszarány a kontroll-kar betegeihez képest: 33% versus 25%, p = 0,005 (10. táblázat). Az összesített válaszarány jelentős eltérést mutatott az Abraxane/karboplatin kar és a kontroll kar összehasonlításakor a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 450, 41% versus 24%, p < 0,001), de ez a különbség nem jelent meg a PFS vagy az OS eltérésben. A kezelési karok között az ORR vonatkozásában nem volt különbség nem laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 602, 26% versus 25%, p = 0,808).

táblázat: Összesített válaszarány nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban

(kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

Hatásossági parameter	Abraxane (100 mg/m2/hét)+ karboplatin(N = 521)	Oldószeralapú paklitaxel200 mg/m2 minden3. héten+ karboplatin(N = 531)
Összesített válaszarány (független értékelés)
Igazolt teljes vagy részleges összesített válasz, n (%)	170 (33%)	132 (25%)
95%-os CI (%)	28,6, 36,7	21,2, 28,5
p^A/p^T (95,1%-os CI)	1,313 (1,082, 1,593)
P-érték^a	0,005

CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt relatív hazárd az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest.

a A p-érték a khí-négyzet próbán alapul.

A két kezelés kar között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a progressziómentes túlélésben (radiológusok által végzett maszkolt értékelés alapján) és az összesített túlélésben. Végeztek egy non-inferioritási elemzést a PFS-t és az OS-t illetően, melynek során a non-inferioritás előre meghatározott küszöbe 15% volt. A non-inferioritási kritérium a PFS és az OS esetében egyaránt teljesült, a vonatkozó relatív hazárdok tekintetében a 95%-os konfidencia-intervallum felső határa 1,176-nél alacsonyabb volt (11. táblázat).

táblázat: A progressziómentes túlélés és az összesített túlélés non-inferioritási elemzései nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

Hatásossági paraméter	Abraxane (100 mg/m2/hét)+ karboplatin(N = 521)	Oldószeralapú paklitaxel200 mg/m2 minden3. héten+ karboplatin(N = 531)
Progressziómentes túlélésa (független értékelés)
Halálozás vagy progresszió, n (%)	429 (82%)	442 (83%)
Medián PFS (95%-os CI) (hónap)	6,8 (5,7, 7,7)	6,5 (5,7, 6,9)
HR^A/T (95%-os CI)	0,949 (0,830, 1,086)
Összesített túlélés
Halálesetek száma, n (%)	360 (69%)	384 (72%)
Medián OS (95%-os CI) (hónap)	12,1 (10,8, 12,9)	11,2 (10,3, 12,6)
HR^A/T (95,1%-os CI)	0,922 (0,797, 1,066)

CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt hazárd arány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz.

a Az EMA által a PFS végpont tekintetében megfogalmazott módszertani megfontolások alapján hiányzó adatok vagy a

későbbiekben alkalmazott új terápia alapján nem végeztek kizárást.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.2 pont).

Az ABI-007-PST-001 számú, I/II. fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, dóziskereső vizsgálatba, amelyet a hetente alkalmazott Abraxane biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatásosságának értékelésére végeztek visszatérő vagy refrakter szolid daganatban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, összesen 106 beteget választottak be, akiknek életkora ≥ 6 hónap és

≤ 24 év közötti volt.

A vizsgálat I. fázisába összesen 64, hat hónapnál idősebb és 18 évnél fiatalabb beteget választottak be, és a maximális tolerálható dózist (MTD) 240 mg/m² dózisban határozták meg, az egyes 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján, intravénás infúzióban 30 perc alatt beadva.

A II. fázisba a Simon-féle kétlépcsős minimax elrendezéssel összesen 42, hat hónapnál idősebb, de legfeljebb 24 éves életkorú rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómában, neuroblastomában vagy rhabdomyosarcomában szenvedő beteget vontak be az általános válaszarány (ORR) alapján mért tumorellenes aktivitás értékelésére. A 42 beteg közül 1 beteg < 2 éves, 27 beteg ≥ 2 – < 12 éves, 12 beteg ≥ 12 – < 18 éves és 2 beteg felnőttkorú ≥ 18 – 24 év közötti volt.

A betegeket átlagosan 2 cikluson keresztül kezelték az MTD dózissal. Az 1. fázis hatásossági értékelésére alkalmas 41 beteg közül a rhabdomyosarcoma csoport (N = 14) egyik betege megerősített részleges választ adott, amelynek következtében a teljes válaszarány-érték 7,1% volt (95% CI: 0,2, 33,9). Sem a Ewing-szarkómás csoportban (N = 13), sem a neuroblastoma csoportban (N = 14) nem jelentkezett igazolt teljes válasz vagy részleges válasz. Egyik vizsgálati kar sem lépett át a 2. fázisba, mivel nem teljesült az a protokollban meghatározott követelmény, hogy ≥ 2 beteg megerősített választ adjon a kezelésre.

Az átlagos túlélési eredmények, beleértve az 1 éves utánkövetési periódust is, az alábbiak voltak: 32,1 hét (95% CI: 21,4, 72,9) az Ewing-szarkóma, 32,0 hét (95% CI: 12, nincs meghatározva) a

neuroblastoma és 19,6 hét (95% CI: 4, 25,7) a rhabdomyosarcoma csoportban.

Az Abraxane általános biztonságossági profilja pediátriai betegek esetében megegyezett az Abraxane felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). Az eredmények alapján az a következtetés vonható le, hogy a monoterápiaként alkalmazott Abraxane nem rendelkezik klinikailag

jelentős hatással vagy túlélési előnnyel, amely igazolná a gyermekkorú betegek körében történő

további fejlesztést.

Farmakokinetikai tulajdonságok

A klinikai vizsgálatokban meghatározták az összes paklitaxel farmakokinetikai tulajdonságait 30 és 180 perces 80-375 mg/m² dózisú Abraxane infúzió beadását követően. A paklitaxel expozíció (AUC) lineárisan nőtt 2653-16 736 ng óra/ml között 80-300 mg/m² dózis beadása után.

Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel elvégzett vizsgálatban a paklitaxel farmakokinetikai jellemzőit hasonlították össze az intravénásan, 30 perces infúzióban alkalmazott 260 mg/m² Abraxane beadása után, és a 3 óra alatt 175 mg/m² adagban beadott oldószeralapú paklitaxel injekció beadása után. Non-kompartmentális farmakokinetikai elemzés alapján az Abraxane-ban lévő paklitaxel plazmaclearance-e nagyobb volt (43%), mint az oldószeralapú paklitaxel injekcióé, és a megoszlási térfogata is nagyobb volt (53%). A terminális felezési időkben nem volt különbség.

Egy 12 beteg bevonásával végzett ismételt dózisú vizsgálatban, ahol a betegek az Abraxane-t 260 mg/m² adagban, intravénásan kapták, az AUC intraindividuális variabilitása 19% volt

(tartomány = 3,21%-37,70%). Többszöri kúrát követően a paklitaxel akkumulációjára utaló bizonyíték

nem volt. Eloszlás

Az Abraxane szolid tumorokban szenvedő betegeknek történő beadása után a paklitaxel egyenletesen eloszlik a vérsejtekbe és a plazmába, és erősen kötődik plazmafehérjékhez (94%).

Abraxane adása után a paklitaxel fehérjekötődését ultrafiltrációval vizsgálták egy intraindividuális összehasonlító vizsgálat során. A szabad paklitaxel frakció szignifikánsan nagyobb volt Abraxane adása után (6,2%), mint oldószer alapú paklitaxel esetében (2,3%). Ez Abraxane esetében az oldószer alapú paklitaxelhez képest szignifikánsan nagyobb expozíciót eredményezett a nem kötődő paklitaxel tekintetében, bár az össz-expozíció hasonló volt. Ez talán annak köszönhető, hogy a paklitaxelt – az oldószer alapú paklitaxellel ellentétben – nem fogják be a Cremophor EL micellák. A publikált szakirodalom alapján a 0,1 és 50 μg/ml közötti koncentrációjú paklitaxel humán szérumfehérjéhez való kötődését tanulmányozó in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolja a paklitaxel fehérjekötődését.

Populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a teljes eloszlási térfogat körülbelül 1741 l, a nagy

eloszlási térfogat a paklitaxel nagymértékű extravascularis eloszlását és/vagy szöveti kötődését jelzi.

Biotranszformáció és elimináció

A publikált szakirodalom alapján a humán máj mikroszómákkal és szöveti metszetekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paklitaxel elsősorban 6α-hidroxi-paklitaxellé, és két kisebb jelentőségű metabolittá a 3’-p-hidroxi-paklitaxellé és a 6α -3’-p-hidroxi-paklitaxellé metabolizálódik. Ezeknek a hidroxilezett metabolitoknak a képződését a 6α -hidroxi-paklitaxel esetében a CYP2C8, a 3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP3A4, a 6α -3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében pedig mindkét izoenzim katalizálja.

Metasztatikus emlőrákos betegeknél a 30 perces 260 mg/m² Abraxane infúzió beadása után a változatlan hatóanyag kumulatív, vizelettel történő ürülésének átlagértéke a teljes bevitt adag 4%-a volt, és kevesebb, mint 1% volt a 6α -hidroxi-paklitaxel és a 3'-p-hidroxi-paklitaxel metabolitok aránya, amely kiterjedt nem renális clearance-re utal. A paklitaxel főként májmetabolizmus és az epével való kiválasztódás útján ürül ki a szervezetből.

A 80-tól 300 mg/m²-ig terjedő klinikai dózistartományban a paklitaxel átlagos plazmaclearance-e 13 és 30 l/óra/m² között, az átlagos terminális felezési idő pedig 13 és 27 óra között mozog.

Májkárosodás

A májkárosodásnak az Abraxane populáció-farmakokinetikájára gyakorolt hatását előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegek esetében vizsgálták. Ebbe az elemzésbe normál májműködésű

(n = 130), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 8), közepes fokú (n = 7), illetve súlyos fokú (n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az NCI Organ Dysfunction Working Group kritériumainak megfelelően). Az eredmények azt mutatják, hogy az enyhe májkárosodás (összbilirubin a normálérték felső határának > 1 és ≤ 1,5-szerese között) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A közepes fokú (összbilirubin a normálérték felső határának

1,5-szerese és ≤ 3-szorosa között) és súlyos fokú (összbilirubin a normálérték felső határának
3-szorosa és ≤ 5-szöröse között) májkárosodás a normál májműködésű betegekhez képest

22-26%-os csökkenést idézett elő a paklitaxel maximális eliminációs sebességében, és körülbelül 20%-os növekedést okozott a paklitaxel átlagos AUC-értékében. A májkárosodás a paklitaxel átlagos C^max-értékét nem befolyásolja. Ezenkívül a paklitaxel eliminációja fordított korrelációt mutat az összbilirubinszinttel, valamint pozitív korrelációt a szérum albuminszinttel.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy az Abraxane-expozícióra elvégzett korrekciót követően nincs összefüggés a májműködés (a kiindulási albuminszint vagy összebilirubinszint alapján meghatározva) és a neutropenia között.

A normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező, illetve metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A populáció-farmakokinetikai elemzésbe normális veseműködésű (n = 65), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 61), közepes fokú (n = 23) vagy súlyos fokú (n = 1) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az FDA 2010-es útmutatójában foglalt kritériumnak megfelelően). Az

enyhe-közepes fokú vesekárosodásnak (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nincs klinikailag jelentős hatása a paklitaxel maximális eliminációs sebességére és szisztémás expozíciójára (AUC és C^max). A farmakokinetikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében elégtelenek, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél pedig nem állnak rendelkezésre.

Idősek

Az Abraxane esetében a 24-85 év közötti betegek bevonásával végzett populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a paklitaxel maximális eliminációs sebességét és szisztémás expozícióját (AUC és C^max).

Gyermekek és serdülők

A paklitaxel farmakokinetikáját 30 perces intravénás alkalmazás után a 120 mg/m² től 270 mg/m²–ig terjedő dózistartományban határozták meg egy I/II. fázisú vizsgálat I. fázisában 64 (2 és ≤ 18 év közötti) rekurrrens vagy refrakter gyermekkori szolid daganatos betegnél. Az adagolás 120-ról

270 mg/m²-re való növelése után a paklitaxel átlagos AUC^(0-inf) értéke 8867 és 14361 ng*óra/ml közötti és C^max értékei 3488 és 8078 ng/ml között i volt.

A dózisra normalizált csúcskoncentráció értékei összehasonlíthatók voltak a vizsgált dózis-tartományban; azonban a dózisra normalizált teljes gyógyszerexpozíciós értékek csak 120 mg/m² és 240 mg/m² között voltak összehasonlíthatók; az alacsonyabb dózisra normalizált AUC^∞ értékkel a

270 mg/m²-es dózisszinten. 240 mg/m² MTD érték mellett, az átlagos clearance 19,1 l/óra, az átlagos

terminális felezési idő 13,5 óra volt.

Gyermek és serdülőkorú betegeknél a paklitaxel expozíció növekedett az adagok emelésével, és a heti gyógyszerexpozíció magasabb volt, mint a felnőtt betegeknél.

Egyéb intrinszik tényezők

Az Abraxane esetében populáció-farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a nem, a rassz (ázsiai vs. fehérbőrű), valamint a szolid tumor típusa nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel szisztémás expozíciójára (AUC és C^max). 50 kg testtömegű betegeknél a paklitaxel AUC-értéke körülbelül 25%-kal alacsonyabb volt, mint 75 kg-os betegeknél. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége vitatott.

Gyógyszerészeti jellemzők - ABRAXANE 5 MG/ML

Segédanyagok felsorolása

Humán albumin oldat (amely a következőket tartalmazza:nátrium-kaprilát és N-acetil-L-triptofán).

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üvegek

3 év

Az elkészített diszperzió stabilitása az injekciós üvegben

Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 2 °C-8 °C-on, az eredeti dobozban, fénytől védetten

tárolva 24 órán át bizonyítottan megőrzi.

Az elkészített diszperzió stabilitása az infúziós zsákban

Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 2 °C-8 °C-on 24 órán át, ezt követően 25 °C-on 4 órán át

fénytől védetten tárolva bizonyítottan megőrzi.

Mikrobiológiai szempontból azonban a terméket rögtön az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés után fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Ha nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolási időtartamokért és körülményekért a felhasználó a felelős.

Az elkészített gyógyszer összesített tárolási időtartama az injekciós üvegben és az infúziós zsákban

24 óra, hűtőszekrényben és fénytől védetten tárolva. Ezt követően az infúziós zsákban legfeljebb

25 °C-on 4 órán át tárolható.

Különleges tárolási előírások

Felbontatlan injekciós üvegek

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Sem a fagyasztás, sem a hűtés nem befolyásolja károsan a készítmény stabilitását. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Elkészített diszperzió

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

100 mg paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában tartalmazó 50 ml-es injekciós üveg (1-es típusú üveg) dugóval (butil-gumi) és kupakkal (alumínium) lezárva.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó óvintézkedések

A paklitaxel egy citosztatikus daganatellenes szer és – más potenciálisan toxikus anyagokhoz hasonlóan – az Abraxane-kezelés esetén is óvatosan kell eljárni. Védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése ajánlott. Ha a diszperzió a bőrre kerül, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha nyálkahártyára kerül, akkor a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Abraxane-t kizárólag a citosztatikus gyógyszerek kezelésére megfelelően kiképzett személy készítheti el és adhatja be. Terhes munkatársak nem dolgozhatnak az Abraxane-nal.

Tekintettel az extravasatio lehetőségére, az infúzió beadása során tanácsos gyakran ellenőrizni az infúzió beadásának helyén a lehetséges infiltráció kialakulását. Az Abraxane-infúzió – utasításoknak megfelelően – 30 percre történő korlátozása csökkenti az infúzióval kapcsolatos reakciók valószínűségét.

A készítmény feloldása és beadása

Az Abraxane steril liofilizált por, amelyet használat előtt fel kell oldani. Feloldás után a diszperzió

milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

100 mg-os injekciós üveg: Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót az Abraxane injekciós üvegébe.

Az oldatot az injekciós üveg belső fala felé kell irányítani. Az oldatot nem szabad közvetlenül a porra fecskendezni, mert az felhabzást okozhat.

A hozzáadás után az injekciós üveget legalább 5 percig állni kell hagyni, hogy a szilárd anyag megfelelően átnedvesedjen. Ezután az injekciós üveget óvatosan és lassan körkörösen kell mozgatni és/vagy legalább két percig fel-le kell fordítani, amíg a por teljesen szuszpendálódik. Kerülni kell a habképződést. Ha a diszperzió felhabzik vagy becsomósodik, akkor az oldatnak legalább 15 percig állnia kell, amíg a habzás megszűnik.

Az elkészített diszperziónak tejszerűnek és homogénnek kell lennie, látható csapadék nélkül. Az elkészített diszperziónál előfordulhat kismértékű üledékképződés. Ha csapadék vagy üledék látható, akkor az injekciós üveget használat előtt óvatosan újra fel-le kell forgatni a teljes szuszpendálódásig.

Szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy az injekciós üvegben lévő diszperzióban látható-e szemcsés anyag. Az elkészített diszperzió nem adható be, amennyiben az injekciós üvegben szemcsés anyag észlelhető.

Az adott beteg adagjához pontosan ki kell számítani, mekkora össztérfogatnyi, 5 mg/ml koncentrációjú diszperzióra van szükség, és be kell fecskendezni a feloldott Abraxane megfelelő mennyiségét egy üres, steril, PVC vagy nem PVC típusú infúziós zsákba.

Az Abraxane feloldásához és beadásához kenőanyagként szilikonolajat tartalmazó orvostechnikai eszközök (vagyis fecskendők és iv. zsákok) használata fehérjeszálak képződését eredményezheti. A szálak bejutásának elkerülése érdekében az Abraxane-t 15 μm-es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. 15 mikrométeres szűrő használatával eltávolíthatók a szálak, és a szűrő használata nem befolyásolja a feloldott készítmény fizikai vagy kémiai jellemzőit.

15 mikrométernél kisebb pórusméretű szűrők használata a szűrő eltömődését eredményezheti.

Az Abraxane infúzió elkészítéséhez illetve beadásához nem szükséges speciális di(2-etilhexil)ftalát (DEHP)-mentes tartályt vagy beadó szettet használni.

A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket

9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval átmosni.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.