ACTELSAR HCT 80 MG/25 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ACTELSAR 80 MG/25 MG
Essentialis hypertonia kezelése.
Az Actelsar HCT állandó dózisösszetételű (80 mg telmizartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmazó) kombinált készítmény olyan felnőttek számára javallott, akiknek a vérnyomása Actelsar HCT
80 mg/12,5 mg (80 mg telmizartán/12,5 mg hidroklorotiazid) tablettával nem állítható be megfelelően, vagy ha a felnőtt állapota korábban a külön adott telmizartán és hidroklorotiazid mellett stabilizálódott.
Adagolás
Az Actelsar HCT szedése azoknak a betegeknek javasolt, akiknek vérnyomását telmizartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők dózisát külön-külön, egyénre szabottan beállítani. Amikor az klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására.
-
Napi egy Actelsar HCT 80 mg/25 mg tabletta adható azoknak a betegeknek, akiknek a vérnyomása nem normalizálható Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tablettával, illetve azoknak, akiknek állapota korábban a külön adott telmizartán és hidroklorotiazid mellett stabilizálódott.
Az Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg és 80 mg/12,5 mg hatáserősségben is kapható.
Különleges populációk
Vesekárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott tapasztalat áll
rendelkezésre, de ez nem utal a veseműködésre kifejtett mellékhatásokra, és dózismódosítás nem szükséges. A veseműködés rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid komponens miatt az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.
Májkárosodás
Enyhe–közepesen súlyos májkárosodás esetén az Actelsar HCT-t körültekintően kell alkalmazni. Telmizartán esetében a napi dózis nem lehet több40 mg-nál. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Actelsar HCT alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A tiazid-diuretikumokat májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Idősek
Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Gyermekek és serdülők
Az Actelsar HCT biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegek esetében nem igazolták. Az Actelsar HCT alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél.
Az alkalmazás módja
Az Actelsar HCT tablettát naponta egyszer, szájon át, folyadékkal, egészben kell lenyelni. Az Actelsar HCT étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Más szulfonamidszármazékokkal szembeni túlérzékenység (tekintve, hogy a hidroklorotiazid szulfonamidszármazék).
-
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
-
Cholestasis és az epeutak obstructiv rendellenességei.
-
Súlyos májkárosodás.
-
Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc, anuria).
-
Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia.
Az Actelsar HCT egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Terhesség
Angiotenzin II-receptor-blokkolóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív terápiára kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Májkárosodás
Az Actelsar HCT nem adható cholestasisban, epeút elzáródásban, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható.
Továbbá, az Actelsar HCT-t májkárosodásban, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolitháztartás
egyensúlyának kisebb változásai is májkómát idézhetnek elő. Az Actelsar HCT májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek klinikai tapasztalatok.
Renovascularis hypertonia
Fokozott a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata, amikor kétoldali arteria renalis szűkületben, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkületében szenvedő betegeket kezelnek a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerekkel.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció
Az Actelsar HCT-t súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont) szenvedő betegeknél tilos alkalmazni. A telmizartán/hidroklorotiazid friss veseátültetésen átesett betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Enyhe–közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők Actelsar HCT-kezelésére vonatkozóan kevés a tapasztalat, ezért célszerű rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a tiazid-diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő.
A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható. Volumen- és/vagy nátriumhiányos betegek
Tünetekkel járó hypotonia léphet fel - különösen a gyógyszer első dózisa után - azoknál a betegeknél, akiknél a nagydózisú diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki. Az Actelsar HCT adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat, különösen a volumen- és/vagy nátriumhiányt korrigálni kell.
A HCTZ alkalmazásakor egyedi esetekben neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát figyeltek meg.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.
Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok
Olyan betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a
renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesebetegségben, többek között az arteria renalis stenosisában szenvedő betegeknél), az erre a rendszerre ható gyógyszerekkel végzett kezelés akut hypotoniával, hyperazotaemiával, oliguriával vagy ritkán akut veseelégtelenséggel hozható összefüggésbe (lásd 4.8 pont).
Primer aldosteronismus
A primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a
renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül ható gyógyszerekre, ezért az Actelsar HCT alkalmazása ilyen esetekben nem javasolt.
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A
tünetek az angiotenzin II-receptor blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán/hidroklorotiazid-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia
Egyéb vasodilatatorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aorta- vagy mitralis stenosisban vagy
hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.
Anyagcsere- és endokrin hatások
A tiazid-kezelés ronthatja a glükóz-toleranciát, ugyanakkor a telmizartán-kezelés alatt álló és egyidejűleg inzulin- vagy antidiabetikus terápiában is részesülő diabeteses betegeknél hypoglykaemia fordulhat elő. Ezért az ilyen betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá indokolt esetben az inzulin vagy az antidiabetikumok dózisának módosítása is szükségessé válhat. A latens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat.
A tiazid-diuretikumok alkalmazásának következményeként emelkedik a szérum koleszterin- és trigliceridszint, bár az Actelsar HCT tablettában található, 12,5 mg-os dózissal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperuricaemia, ill. köszvényes roham alakulhat ki.
Elektrolitegyensúly-zavar
Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérumelektrolitok szintjét.
A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- vagy az elektrolitháztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). A
folyadék- vagy az elektrolitháztartás zavarának figyelmeztető jelei a szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl. émelygés, hányás (lásd 4.8 pont).
-
Hypokalaemia
Bár a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, gyorsan kialakuló diuresis esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel során, továbbá egyidejű kortikoszteroid- vagy adrenokortikotróp hormonnal (ACTH) végzett terápia alatt (lásd 4.5 pont).
-
Hyperkalaemia
Ezzel ellentétben, az Actelsar HCT telmizartán komponense angiotenzin II (AT1)-receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet az Actelsar HCT alkalmazása során nem dokumentáltak klinikailag jelentős hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a vesekárosodás és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus.
Kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, ill. káliumtartalmú sópótlók csak kellő
körültekintés mellett adhatók Actelsar HCT-vel együtt (lásd 4.5 pont).
-
Hypochloraemiás alkalosis
A kloridhiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni.
-
Hypercalcaemia
A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, ill. a szérum kalciumszintjének intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert
rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy-működés vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását.
-
Hypomagnesaemia
A tiazidok igazoltan fokozzák a vizelettel történő magnéziumürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont).
Etnikai különbségek
Egyéb angiotenzin II-receptor-blokkolókhoz hasonlóan a telmizartán is egyértelműen kevésbé csökkenti a vérnyomást a fekete bőrűeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint.
Ischaemiás szívbetegség
Csakúgy, mint más antihipertenzív szerek esetében, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.
Általános megfontolások
Hidroklorotiaziddal szemben túlérzékenységi reakció előfordulhat azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de azoknál is, akiknek nincs a kórelőzményében ilyen betegség, nagyobb azonban a valószínűsége a pozitív kórelőzmény esetén. Tiazid-diuretikumokkal kezelt betegeknél systemás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását észlelték.
Tiazid-diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme.
Choroidealis effusio, akut myopia és zártzugú glaucoma
A szulfonamidszármazék hidroklorotiazid látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, akut tranziens myopiát és akut zártzugú glaucomát okozó idioszinkráziás reakciót válthat ki. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, amelyek jellemzően a telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés megkezdése után, akár órákon vagy esetleg csak heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zártzugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Elsődleges teendőként a lehető leggyorsabban le kell állítani a hidroklorotiazid-kezelést. Sürgős orvosi vagy sebészeti beavatkozás is szükségessé válhat, ha az intraocularis nyomás továbbra sem normalizálható. Az akut zártzugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin allergia.
Nem melanóma típusú bőrrák
A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban (lásd
4.8 pont). Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.
A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az
UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Akut légzőszervi toxicitás
Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Actelsar HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.
Segédanyag(ok)
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakrolatilag
„nátriummentes”.
Lítium
A szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedésről, ill. toxicitásról számoltak be, lítium és angiotenzin-konvertáló enzimgátló együttes alkalmazásakor, ami ritka esetekben
angiotenzin II-receptor-blokkolók (többek között telmizartán/hidroklorotiazid) alkalmazásakor is előfordult. Ezért lítium és Actelsar HCT együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha a kombináció elengedhetetlennek bizonyul, az alkalmazás ideje alatt a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott.
Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin-G-nátrium, szalicilsav és származékai)
Amennyiben ezeket a hatóanyagokat hidroklorotiazid/telmizartán kombinációval együtt rendelik, javasolt a plazma káliumszintjének monitorozása. Ezek a gyógyszerek potencírozhatják a hidroklorotiazid szérum káliumszintjére gyakorolt hatását (lásd 4.4 pont).
Jódtartalmú kontrasztanyag-készítmények
Diuretikumok által okozott dehydratio esetén fokozott az akut funkcionális veseelégtelenség kockázata, különösen nagy dózisban adott jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt folyadékpótlásra van szükség.
Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-gátlók, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók, ciklosporin, vagy egyéb gyógyszerek, mint pl. a heparin-nátrium)
Amennyiben ezeket a gyógyszereket hidroklorotiazid/telmizartán kombinációval együtt rendelik, javasolt a plazma káliumszintjének monitorozása. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja
A szérum káliumszint és az EKG rendszeres ellenőrzése javasolt, ha az Actelsar HCT-t a káliumszint zavara által befolyásolt gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointes-t okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít:
-
I a osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);
-
III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid);
-
egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol);
-
egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.).
Digitálisz glikozidok
A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok
kialakulását (lásd 4.4 pont). Digoxin
Telmizartán és digoxin egyidejű alkalmazásakor mind a digoxin plazma csúcskoncentráció középértékének emelkedését (49%), mind a legalacsonyabb koncentráció középértékének emelkedését (20%) megfigyelték. A telmizartán-kezelés elindításakor, dózismódosításkor és a kezelés leállításakor monitorozni kell a digoxinszinteket annak érdekében, hogy azokat a terápiás tartományon belül lehessen tartani.
Egyéb vérnyomáscsökkentők
A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő
hatását.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin)
Az antidiabetikum dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont). Metformin
A metformint körültekintően kell alkalmazni, a hidroklorotiazid okozta esetlegesen funkcionális
veseelégtelenség következtében kialakuló laktát acidosis kockázata miatt. Kolesztiramin és kolesztipol gyanták
A hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében.
Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok)
A nem szteroid gyulladásgátlók (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem szelektív, nem szteroid gyulladásgátlók) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását, valamint az
angiotenzin II-receptor-blokkolók antihipertenzív hatását.
Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor-blokkolók és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg akut veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként.
Egy vizsgálatban telmizartán és ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24-, valamint Cmax-értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Presszoraminok (pl. noradrenalin)
A presszoraminok hatása csökkenhet.
Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)
A hidroklorotiazid potencírozhatja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)
A hidroklorotiazid hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az uricosuriás szerek dózisának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon dózisának emelése.
Tiazid egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata.
Kalciumsók
A tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani a dózisokat.
Béta-blokkolók és diazoxid
A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid hyperglykaemiás hatását.
Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) a gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid-diuretikumok biohasznosulását.
Amantadin
A tiazidok növelhetik az amantadin által okozott nemkívánatos események kockázatát. Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát)
A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a citotoxikus gyógyszerek myelosuppressiv hatását.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását is: baklofén, amifosztin.
Ezen kívül az orthostaticus hypotoniát súlyosbíthatja az alkohol, a barbiturátok, a kábító fájdalomcsillapítók, illetve az antidepresszánsok.
Terhesség
Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az Actelsar HCT terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzők, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ennél a gyógyszercsoportnál is. Hacsak az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív-kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni.
Az angiotenzin II-receptor-blokkoló expozíció a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).
Amennyiben az angiotenzin II-receptor-blokkoló expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve
történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-blokkolót szedett, szoros megfigyelés alatt kell tartani a hypotonia észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A hidroklorotiazid terhesség alatt, különösen az első timeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második, illetve a harmadik trimeszterben történő alkalmazása károsíthatja a foeto-placentaris perfusiót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, az elektrolitegyensúly zavara és thrombocytopenia. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mert az a
plazmavolumen-csökkenés és a placentaris-hypoperfusio kockázatával jár, a betegség lefolyására
gyakorolt kedvező hatás nélkül.
A hidroklorotiazid terhes nőknél nem alkalmazható essentialis hypertonia kezelésére, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.
Szoptatás
Mivel nem áll rendelkezésre információ a telmizartán szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, ilyen esetekben az Actelsar HCT nem javasolt, így másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelést kell választani, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.
A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisban intenzív diurézist okoznak, ami gátolhatja az anyatej termelődését. A hidroklorotiazid alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Amennyiben a hidroklorotiazid szoptatás alatti alkalmazása feltétlenül szükséges, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.
Termékenység
Nem végeztek humán termékenységi vizsgálatokat sem az állandó dózisösszetételű kombinációval,
sem az egyes komponensekkel.
A preklinikai vizsgálatok során sem a telmizartánnal, sem a hidroklorotiaziddal kapcsolatosan nem figyeltek meg a női, illetve a férfi termékenységre gyakorolt hatást.
Az Actelsar HCT befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Vérnyomáscsökkentők, például az Actelsar HCT szedésekor esetenként szédülés, syncope vagy vertigo léphet fel.
Ha a beteg ezeket a mellékhatásokat tapasztalja, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes
tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés. Súlyos angiooedema ritkán (≥1/10 000 - <1/1000)
fordulhat elő.
A 80 mg/25 mg telmizartán/hidroklorotiazid készítménnyel összefüggésben jelentett mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága és természete hasonló volt ahhoz, amiről a 80 mg/12,5 mg telmizartán/hidroklorotiaziddal kapcsolatosan beszámoltak. Nem állapítottak meg dózisfüggőségét a mellékhatások előfordulásával kapcsolatosan, továbbá nem mutattak ki összefüggést a betegek nemével, életkorával és rasszbeli hovatartozásával.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban szervrendszerek szerinti csoportosításban kerülnek felsorolásra azok a telmizartán + hidroklorotiazid kombinációval összefüggésbe hozható mellékhatás, amelyeket a klinikai vizsgálatokban a placebónál nagyobb gyakorisággal (p≤0,05) észleltek. Azok a mellékhatások, melyeket a klinikai vizsgálatok során nem észleltek ugyan, de igazoltan előfordultak a különálló komponensek alkalmazásakor, az Actelsar HCT alkalmazása során is jelentkezhetnek.
Az egyes összetevőkkel kapcsolatban korábban jelentett mellékhatások az Actelsar HCT potenciális mellékhatásai lehetnek még akkor is, ha azokat nem figyelték meg a készítmény klinikai vizsgálataiban.
A mellékhatások gyakoriságuk alapján a következő konvenció alapján kerültek besorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra.
1. táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt
mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA)
| MedDRA szervrendszer szerintiosztályozás | Mellékhatások | Gyakoriság | ||
| Actelsar HCT | Telmizartána | Hidroklorotiazid | ||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Sepsis, a halálos kimenetelű eseteket is beleértve | ritka2 | ||
| Bronchitis | ritka | |||
| Pharyngitis | ritka | |||
| Sinusitis | ritka | |||
| Felső légútifertőzések | nem gyakori | |||
| Húgyúti fertőzés | nem gyakori | |||
| Cystitis | nem gyakori | |||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve acisztákat és polipokat is) | Nem melanoma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) | nem ismert2 | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia | nem gyakori | ||
| Eosinophilia | ritka | |||
| Thrombocytopenia | ritka | ritka | ||
| Thrombocytopeniás purpura | ritka | |||
| Aplasticus anaemia | nem ismert | |||
| Haemolyticus anaemia | nagyon ritka | |||
| Csontvelő- elégtelenség | nagyon ritka | |||
| Leukopenia | nagyon ritka | |||
| Agranulocytosis | nagyon ritka | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylaxiás reakció | ritka | ||
| Túlérzékenység | ritka | nagyon ritka | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypokalaemia | nem gyakori | nagyon gyakori | |
| Hyperuricaemia | ritka | gyakori | ||
| Hyponatraemia | ritka | ritka | gyakori | |
| Hyperkalaemia | nem gyakori | |||
| Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) | ritka | |||
| Hypomagnesaemia | gyakori | |||
| Hypercalcaemia | ritka | |||
| Hypochloraemiás alkalosis | nagyon ritka | |||
| Csökkent étvágy | gyakori | |||
| Hyperlipidaemia | nagyon gyakori | |||
| Hyperglykaemia | ritka | |||
| Diabetes mellitus nem megfelelő kontrollja | ritka | |||
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás | nem gyakori | ritka | |
| Depresszió | ritka | nem gyakori | ritka | |
| Insomnia | ritka | nem gyakori | ||
| Alvászavarok | ritka | ritka | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | gyakori | ritka | |
| Syncope | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Paraesthesia | nem gyakori | ritka | ||
| Aluszékonyság | ritka | |||
| Fejfájás | ritka | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Látászavarok | ritka | ritka | ritka |
| Homályos látás | ritka | |||
| Akut zárt zugú glaucoma | nem ismert | |||
| Choroidealis effusio | nem ismert | |||
| A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei éstünetei | Vertigo | nem gyakori | nem gyakori | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia | nem gyakori | ritka | |
| Arrhythmiák | nem gyakori | ritka | ||
| Bradycardia | nem gyakori | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia | nem gyakori | nem gyakori | |
| Orthostaticus hypotonia | nem gyakori | nem gyakori | gyakori | |
| Necrotizáló vasculitis | nagyon ritka | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe | nem gyakori | nem gyakori | |
| Respirációs distressz | ritka | nagyon ritka | ||
| Pneumonitis | ritka | nagyon ritka | ||
| Pulmonalis oedema | ritka | nagyon ritka | ||
| Köhögés | nem gyakori | |||
| Interstitialistüdőbetegség | nagyon ritka1,2 | |||
| Akut respirációs distressz szindróma (ARDS)(lásd 4.4 pont) | nagyon ritka | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | nem gyakori | nem gyakori | gyakori |
| Szájszárazság | nem gyakori | ritka | ||
| Flatulentia | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Hasi fájdalom | ritka | nem gyakori | ||
| Székrekedés | ritka | ritka | ||
| Emésztési zavar | ritka | nem gyakori | ||
| Hányás | ritka | nem gyakori | gyakori | |
| Gastritis | ritka |
| Hasi diszkomfortérzés | ritka | ritka | ||
| Hányinger | gyakori | |||
| Hasnyálmirigy- gyulladás | nagyon ritka | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Kóros májfunkciós értékek/májbetegsé g | ritka2 | ritka2 | |
| Sárgaság | ritka | |||
| Cholestasis | ritka | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Angiooedema (halálos kimenetelű eseteket is beleértve) | ritka | ritka | |
| Erythema | ritka | ritka | ||
| Pruritus | ritka | nem gyakori | ||
| Bőrkiütés | ritka | nem gyakori | gyakori | |
| Hyperhidrosis | ritka | nem gyakori | ||
| Urticaria | ritka | ritka | gyakori | |
| Ekzema | ritka | |||
| Gyógyszer okozta kiütés | ritka | |||
| Toxikus bőrkiütés | ritka | |||
| Lupusszerűtünetegyüttes | nagyon ritka | |||
| Fényérzékenységi reakciók | ritka | |||
| Toxikus epidermalis necrolysis | nagyon ritka | |||
| Erythemamultiforme | nem ismert | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Hátfájás | nem gyakori | nem gyakori | |
| Izomgörcsök (izomgörcs a lábszárban) | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert | |
| Myalgia | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Arthralgia | ritka | ritka | ||
| Végtagfájdalom (fájdalom a lábszárban) | ritka | ritka | ||
| Ínfájdalom(íngyulladásszerűtünetek) | ritka | |||
| Szisztémás lupus erythematosus | ritka1 | nagyon ritka | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Vesekárosodás | nem gyakori | nem ismert | |
| Akut veseelégtelenség | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Glucosuria | ritka | |||
| A nemi szervekkelés az emlőkkelkapcsolatos | Erectilis dysfunctio | nem gyakori | gyakori |
| betegségek és tünetek | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Mellkasi fájdalom | nem gyakori | nem gyakori | |
| Influenzaszerűtünetek | ritka | ritka | ||
| Fájdalom | ritka | |||
| Asthenia (gyengeség) | nem gyakori | nem ismert | ||
| Láz | nem ismert | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett húgysavszint avérben | nem gyakori | ritka | |
| Emelkedett kreatininszint a vérben | ritka | nem gyakori | ||
| Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben | ritka | ritka | ||
| Emelkedett májenzimszint | ritka | ritka | ||
| Csökkent haemoglobinszint | ritka |
1 A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.
2 A további információkat lásd az alább olvasható alpontokban.
a A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegeknél (41,4%) és a placebokezelésben részesülő betegeknél (43,9%). A fent felsorolt mellékhatások az ezidáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy 50 éves, illetve annál idősebb, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Kóros májfunkciós értékek/májbetegségek
A telmizartánra vonatkozó posztmarketing tapasztalatok alapján kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Ezek a mellékhatások nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a japán betegeknél.
Sepsis
A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetében a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben
interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak.
Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC)
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló
alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére, az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Humán túladagolással kapcsolatosan csupán korlátozott információk állnak rendelkezésre a telmizartánra vonatkozóan. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben képes a hidroklorotiazidot eltávolítani.
Tünetek
A telmizartán túladagolás legmeghatározóbb tünetei a hypotonia és tachycardia, azonban bradycardiáról, szédülésről, hányásról, emelkedett szérum kreatininszintről és akut veseelégtelenségről is beszámoltak. A hidroklorotiazid túladagolás az erőteljes diuresis következében kialakuló elektrolithiánnyal (hypokalaemia, hypochloraemia) és hypovolaemiával hozható összefüggésbe. A túladagolás leggyakoribb jele és tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. egyes antiarrhythmiás szerek okozta szívritmuszavarokat.
Kezelés
A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható. A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés a bevétel óta eltelt időtartamtól és a tünetek súlyosságától függ. A javasolt intézkedések között szerepel a hánytatás és/vagy a gyomormosás. a túladagolás kezelésében kedvező hatásúnak bizonyulhat az aktív szén is. A szérum elektrolit- és a kreatinin szintjét gyakran kell ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és gyors intravénás elektrolit-, illetve folyadékpótlást kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - ACTELSAR 80 MG/25 MG
Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok, ATC kód: C09DA07
Az Actelsar HCT az angiotenzin II-receptor-blokkoló telmizartán és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik és nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A naponta egyszer adott Actelsar HCT a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást.
Hatásmechanizmus
A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor-blokkoló. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor altípusról. Nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1 receptoron. Szelektíven kötődik az AT1 receptorokhoz, a kötődés tartós. A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2- vagy egyéb, kevésbé karakterisztikus AT receptorok). Ezeknek a receptoroknak a funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II - melynek szintjét a telmizartán emeli – előidézheti-e a hyperstimulációjukat. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét és a humán plazmában nem gátolja a reninaktivitást, illetve nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II). Ezért várhatóan nem potencírozza a
bradykinin-közvetítette mellékhatásokat.
Egészséges önkénteseknél 80 mg telmizartán alkalmazásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés. Ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható.
A hidroklorotiazid egy tiazid-típusú diuretikum. A tiazid-típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A hidroklorotiazid vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot, és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteron-kiválasztást. Ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége, és csökken a szérum káliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását. A hidroklorotiazid mellett a diuresis 2 órán belül jelentkezik, a maximális hatás kb. 4 óra múlva következik be, és kb. 6-12 órán keresztül megmarad.
Farmakodinámiás hatások
Esszenciális hypertonia kezelése
A telmizartán első dózisának beadását követően a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan, 3 óra alatt alakul ki. A maximális antihipertenzív hatás rendszerint a terápia elindítását követő 4-8 hét múlva érhető el, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán keresztül tartósan fennmarad, beleértve ebbe a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések (a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a legalacsonyabb, illetve a csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80% felett maradt 40 mg, ill. 80 mg telmizartán dózisok alkalmazása esetén).
Hypertoniás betegeknél a telmizartán a szívfrekvenciára gyakorolt hatás nélkül módosítja mind systolés, mind a diastolés vérnyomást. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartánt amlodipinnel, atenolollal, enalaprillal, hidroklorotiaziddal és a lizinoprillal összehasonlító klinikai vizsgálatok).
Egy, a 80 mg/12,5 mg kombinációra nem reagáló betegek bevonásával végzett kettős vak, kontrollos (n = 687 betegszám mellett a hatásosságot értékelő) klinikai vizsgálat szerint a folyamatosan adott 80 mg/12,5 mg-os kombinációs kezelés során elért 2,7 Hgmm szisztolés/1,6 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkenésen túl a 80 mg/25 mg kombinációval végzett kezeléssel további vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak (a különbség a kiindulási értékek korrigált átlagos eltéréseként került megadásra). Egy, a 80 mg/25 mg-os kombinációval végzett követéses vizsgálatban további vérnyomáscsökkenést észleltek (általában 11,5 Hgmm szisztolés/9,9 Hgmm diasztolés értékcsökkenéssel).
Két hasonló, egyaránt 8 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményeit 160 mg valzartán/25 mg hidroklorotiazid (n = 2121 beteget a hatásosság szempontjából vizsgálva) kombinációval összehasonlítva, az összesített analízis szerint a 80 mg telmizartán/25 mg hidroklorotiazid kombináció esetében szignifikánsan nagyobb, 2,2 Hgmm szisztolés/1,2 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki (a különbség a kiindulási értékek korrigált átlagos eltéréseként került megadásra).
A telmizartán-kezelés hirtelen abbahagyását követően a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, rebound vérnyomás-emelkedés nélkül.
A telmizartán-kezelésben részesülő betegeknél szignifikánsan ritkábban jelentkezett a száraz köhögés, mint az angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval kezelt betegeknél, azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben a két antihipertenzív kezelés direkt összehasonlítását végezték.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Cardiovascularis prevenció
Az ONTARGET (ONgoing Telmizartán Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril valamint a telmizartán és ramipril kombinációjának 25.620, olyan 55 évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetélére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamra hipertrófiával, makro- vagy mikroalbuminuriával) járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt, ami a cardiovascularis események szempontjából rizikópopuláció.
A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10 mg ramipril (n = 8576), vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril kombinácáiója (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5 évig követték.
A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán (16,7%) és a ramipril (16,5%) csoportokban. A relatív hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI 0,93-1,10, p (non-inferioritás) = 0,0019 1,13-as határnál). Az összmortalitás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillal kezelteknél 11,8% volt.
A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke [0,99 (97,5%-os CI 0,90 – 1,08, p (non-inferiority) = 0,0004)], ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai.
A TRANSCEND vizsgálatban ACEinhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80 mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. A követés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke vagy
kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán, és 17,0% a placebo csoportban, relatív hazárd 0,92 (95% CI-os 0,81-1,05, p = 0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95%-os CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI 0,85 – 1,24).
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a „Cardiovascularis prevenció” pontban szereplő információkat.
A VA NEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő
betegeknél végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban
szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.
A köhögés és az angioödéma ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban.
A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és az összmortalitás számszerűleg gyakoribb volt a kombináció esetén. Ezen kívül lényegesen nagyobb gyakorisággal fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs karon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban.
A PRoFESS („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”) vizsgálatba bevont, közelmúltban stroke-on átesett, 50 éves vagy annál idősebb betegeknél a telmizartánnal kezelteknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg a placebóhoz képest (0,70% vs. 0,49%) [RR 1,43 (95%-os konfidenciaintervallum, 1,00 – 2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR 2,07 (95%-os konfidenciaintervallum, 1,14 – 3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.
Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú hidroklorotiazid-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.
A fix dózisú kombinációban alkalmazott telmizartán/HCT-kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek.
Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC)
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány
71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve
172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis–hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával.
Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a telmizartán/hidroklorotiazid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Úgy tűnik, hogy a hidroklorotiazid és a telmizartán együttadása egészséges önkénteseknél egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja.
Felszívódás
Telmizartán: per os alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. A telmizartán abszolút biohasznosulása 40 mg-os és 160 mg-os dózis alkalmazása után sorrendben 42%, illetve 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását,
40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását.
Hidroklorotiazid: telmizartán/hidroklorotiazid per os alkalmazásakor kb. 1-3 óra múlva mérhető a hidroklorotiazid plazma-csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a hidroklorotiazid biohasznosulása kb. 60%-os volt.
Eloszlás
A telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. A látszólagos eloszlási térfogat hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez.
A hidroklorotiazid 64%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,8 ±0,3 l/kg.
Biotranszformáció
A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acilglükuroniddá. Embernél az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. 14C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri dózisának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek.
A hidroklorotiazid embernél nem metabolizálódik.
Elimináció
Telmizartán: az intravénásan vagy per os adott, 14C-izotóppal jelzett telmizartán dózis túlnyomó része (>97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazmaclearance-e > 1500 ml/perc. A terminális elminiációs felezési idő > 20 óra volt.
A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os dózis kb. 60%-a 48 órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250-300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra.
Linearitás/nonlinearitás
Telmizartán: a per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160 mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cmax és az AUC). Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában.
A hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.
Egyéb különleges betegcsoportok
Idősek
A telmizartán farmakokinetikájában nincs eltérés az idősebb és a fiatalabb betegek között.
Nem
A telmizartán plazmaszintje általában 2-3-szor magasabb a nőknél, mint a férfiaknál. Ennek ellenére, a
klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy a nőknél kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő
hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia. A dózis módosítására nincs szükség. A hidroklorotiazid plazmakoncentrációja nőknél jellemzően magasabb volt, mint a férfiaknál, ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget.
Vesekárosodás
Alacsonyabb plazmakoncentrációt figyeltek meg dialízisben részesülő, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A telmizartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez a veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál, és nem távolítható el dialízissel. Az eliminációs felezési idő nem változik vesekárosodásban. Vesekárosodásban csökken a hidroklorotiazid eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeknél a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegeknél kb. 34 óra az eliminációs felezési idő.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a telmizartán abszolút biohasznosulása közel 100%-ig fokozódhat. Az eliminációs felezési idő nem változik a májkárosodásban szenvedőknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - ACTELSAR 80 MG/25 MG
magnézium-sztearát (E470b) kálium-hidroxid
meglumin povidon
A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium
mikrokristályos cellulóz mannit (E421)
Az Al/Al buborékcsomagolás és a HDPE tablettatartályok esetében: 2 év
Az Al/PVC/PVDC buborékcsomagolás esetében:
1 év
Al/Al buborékcsomagolás és a HDPE tablettatartály:
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Al/PVC/PVDC buborékcsomagolás:
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
Al/Al buborékcsomagolás, Al/PVC/PVDC buborékcsomagolás és LDPE zárókupakkal ellátott, szilícium-dioxid nedvességmegkötőt tartalmazó HDPE tablettatartály.
Al/Al buborékcsomagolás: 14, 28, 30, 56, 84, 90 és 98 tabletta
Al/PVC/PVDC buborékcsomagolás: 28, 56, 84, 90 és 98 tabletta
Tablettatartály: 30, 90 és 250 tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.