AGAMREE 40 MG/ML BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AGAMREE 40 MG/ML
Az AGAMREE 2 éves és idősebb betegek számára javallott a Duchenne-féle izomdystrophia (DMD) kezelésére.
Az AGAMREE-kezelést olyan szakorvosnak kell megkezdenie, aki tapasztalattal rendelkezik a Duchenne-féle izomdystrophia kezelésében.
Adagolás
40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a vamorolon ajánlott dózisa naponta egyszer 6 mg/ttkg.
40 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében a vamorolon ajánlott dózisa naponta egyszer 240 mg (ami 6 ml-nek felel meg).
A napi dózis az egyéni tolerálhatóság alapján napi 4 mg/ttkg-ra, illetve napi 2 mg/ttkg-ra
csökkenthető. A fenntartó dózis a beteg által a dózistartományon belül tolerált legnagyobb adag.
-
táblázat Adagolási táblázat
6 mg/ttkg/nap 4 mg/ttkg/nap 2 mg/ttkg/nap Testtömeg (kg) Adag mg-ban Adag ml-ben Adag mg-ban Adag ml-ben Adag mg-ban Adag ml-ben 8–9 48 1,2 32 0,8 16 0,4 10–11 60 1,5 40 1 20 0,5 12–13 72 1,8 48 1,2 24 0,6 14–15 84 2,1 56 1,4 28 0,7 16–17 96 2,4 64 1,6 32 0,8 18–19 108 2,7 72 1,8 36 0,9 20–21 120 3 80 2 40 1 22–23 132 3,3 88 2,2 44 1,1 24–25 144 3,6 96 2,4 48 1,2 26–27 156 3,9 104 2,6 52 1,3 28–29 168 4,2 112 2,8 56 1,4 30–31 180 4,5 120 3 60 1,5 32–33 192 4,8 128 3,2 64 1,6 34–35 204 5,1 136 3,4 68 1,7 36–37 216 5,4 144 3,6 72 1,8 38–39 228 5,7 152 3,8 76 1,9 40 kg vagy több 240 6 160 4 80 2 A vamorolon adagját nem szabad hirtelen csökkenteni, ha a kezelést egy hétnél hosszabb ideig alkalmazták (lásd 4.4 pont). A dóziscsökkentést fokozatosan, az előző dózisszinthez képest kb. 20%-os lépésekben kell elvégezni. Az egyes lépések időtartamát az egyéni tolerálhatóság függvényében kell meghatározni.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózist nem szükséges módosítani.
A vamorolon ajánlott napi dózisa közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében 2 mg/ttkg/nap a 40 kg-nál kisebb testtömegű, és 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegek esetében (lásd 5.2 pont). Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetőek vamorolonnal. Lásd 4.3 és 4.4 pont.
Gyermekek és serdülők
Az AGAMREE biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Az AGAMREE szájon át alkalmazandó. Az AGAMREE-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Adagolás előtt a palackot fel kell rázni, hogy a belsőleges szuszpenzió újra diszpergálódjon.
Kizárólag a gyógyszerhez mellékelt orális adagolófecskendő használható az AGAMREE ml-ben meghatározott dózisának mérésére. Miután a megfelelő adagot felszívták az orális adagolófecskendőbe, a gyógyszert közvetlenül a szájüregbe kell fecskendezni.
Használat után az orális adagolófecskendőt szét kell szedni, folyó hideg csapvíz alatt ki kell öblíteni, majd hagyni kell a levegőn megszáradni. A következő felhasználásig a dobozban kell tárolni. Az orális adagolófecskendő legfeljebb 45 napig használható, ezt követően ki kell dobni, és a csomagolásban található második fecskendőt kell használni.
AGAMREE belsőleges szuszpenzió adagolása enterális tápszondán keresztül.
Az AGAMREE belsőleges szuszpenzió adagolható enterális tápszondán keresztül (lásd 6.6 pontot).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium).
Élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása a kezelés megkezdése előtti 6 hétben és a kezelés alatt (lásd 4.4 pont).
Változások az endokrin rendszer működésében
A vamorolon változásokat okoz az endokrin rendszer működésében, különösen krónikus alkalmazás esetén.
Emellett a megváltozott pajzsmirigyműködésű vagy pheochromocytómában szenvedő betegeknél az endokrin hatások fokozott kockázata állhat fenn.
Mellékvese-elégtelenség kockázata
A vamorolon a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely (HPA-tengely) dózisfüggő és reverzibilis szuppresszióját idézi elő, ami potenciálisan másodlagos mellékvese-elégtelenséget eredményez, amely a meghosszabbított kezelés abbahagyása után hónapokig fennmaradhat. A kialakult krónikus mellékvese-elégtelenség mértéke betegenként változó, és a dózistól, valamint a kezelés időtartamától függ.
Fokozott stressz időszakában vagy a vamorolon dózisának hirtelen csökkentése vagy elvonása esetén akut mellékvese-elégtelenség (más néven mellékvese-krízis) fordulhat elő, amely halálos is lehet. A mellékvese-krízis tünetei közé tartozhat a túlzott kimerültség, a váratlan gyengeség, a hányás, a szédülés, illetve a zavarodottság. A kockázat csökken, ha dóziscsökkentéskor vagy a kezelés leállításakor az adagot fokozatosan csökkentik (lásd 4.2 pont).
Fokozott stressz, például akut fertőzés, traumás sérülések vagy sebészeti beavatkozások esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az akut mellékvese-elégtelenség tüneteinek észlelése érdekében, és a mellékvese-krízis kockázatának megelőzése céljából a rendszeres AGAMREE-kezelést átmenetileg szisztémás hydrocortisonnal kell kiegészíteni. Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy milyen hatásokkal jár, ha az AGAMREE dózisát fokozott stressz esetén növelik.
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy tartsa magánál a betegfigyelmeztető kártyát, amely fontos biztonsági információkat nyújt a mellékvese-krízis korai felismeréséhez és kezeléséhez.
Szteroidelvonási szindróma, amely látszólag nincs összefüggésben mellékvese-elégtelenséggel, a glükokortikoidok hirtelen leállítását követően is előfordulhat. Ez a szindróma olyan tüneteket foglal
magában, mint az anorexia, a hányinger, a hányás, a lethargia, a fejfájás, a láz, az ízületi fájdalom, a bőrhámlás, a myalgia és/vagy a testtömegcsökkenés. Ezek a hatások vélhetően inkább a glükokortikoid-koncentráció hirtelen változásának, nem pedig az alacsony glükokortikoid-szintnek tulajdoníthatók.
Átállítás glükokortikoid-kezelésről AGAMREE-kezelésre
A betegek a per os alkalmazott glükokortikoid-kezelésről (például prednizon vagy deflazakort) átállíthatók az AGAMREE-vel való kezelésre anélkül, hogy a kezelés megszakítására vagy az átállást megelőzően a glükokortikoid dózisának csökkentésére lenne szükség. A korábban krónikus glükokortikoid-kezelésben részesült betegeknek a mellékvese-krízis kockázatának minimalizálása érdekében 6 mg/ttkg/nap AGAMREE-re kell áttérniük.
Testtömeg-gyarapodás
A vamorolon-kezeléshez az étvágy és a testtömeg dózisfüggő növekedése társulhat, főként a kezelés első hónapjaiban. Az AGAMREE-kezelés előtt és alatt az életkornak megfelelő étrendi tanácsadást kell biztosítani a DMD-ben szenvedő betegek táplálkozására vonatkozó általános ajánlásokkal összhangban.
Megváltozott pajzsmirigyműködésű betegeknél történő alkalmazásra vonatkozó megfontolások
A glükokortikoidok metabolikus clearance-e csökkenhet hypothyreosisban, illetve nőhet hyperthyreosisban szenvedő betegeknél. Nem ismert, hogy a vamorolon ugyanilyen módon érintett-e, de a beteg pajzsmirigyének állapotváltozásai a dózis módosítását tehetik szükségessé.
Szemészeti hatások
A glükokortikoidok cataracta subcapsularis posteriort, a látóideg potenciális károsodásával járó glaucomát okozhatnak, és növelhetik a baktériumok, gombák vagy vírusok okozta másodlagos szemfertőzések kockázatát.
Az AGAMREE szemészeti hatásainak kockázata nem ismert. A fertőzések fokozott kockázata
A gyulladásos reakció és az immunfunkció szuppressziója növelheti a fertőzések iránti fogékonyságot és a fertőzések súlyosságát. Előfordulhat a látens fertőzések aktiválódása vagy az egyidejűleg fennálló fertőzések súlyosbodása. A klinikai kép gyakran atípusos, a súlyos fertőzések jelei nem mindig nyilvánvalóak, ezért előrehaladott állapotot érhetnek el, mielőtt felismernék azokat.
Ezek a fertőzések súlyosak, és esetenként halálos kimenetelűek is lehetnek.
Bár a vamorolonnal végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a fertőzések incidenciájának vagy súlyosságának növekedését, a hosszú távú tapasztalatok korlátozott jellege nem teszi lehetővé a fertőzések fokozott kockázatának kizárását.
A fertőzések kialakulását figyelemmel kell kísérni. A krónikus vamorolon-kezelés alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. A vamorolonnal kezelt, közepesen súlyos vagy súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél fontolóra kell venni a kezelés hydrocortisonnal történő kiegészítését.
Diabetes mellitus
A hosszú távú kortikoszteroid-kezelés növelheti a diabetes mellitus kockázatát.
A vamorolonnal végzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag releváns változásokat a glükóz metabolizmusában; a hosszú távú adatok korlátozottak. A krónikus vamorolon-kezelésben részesülő betegeknél a vércukorszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Védőoltások
Az élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákra adott reakció megváltozhat a glükokortikoidokkal kezelt betegeknél.
Az AGAMREE-kezeléssel kapcsolatos kockázat nem ismert.
Az élő, attenuált vagy élő kórokozót tartalmazó vakcinákat az AGAMREE-kezelés megkezdése előtt legalább 6 héttel kell beadni.
Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepel bárányhimlő, vagy nem kaptak bárányhimlő elleni oltást, a varicella zoster vírus elleni vakcinációt az AGAMREE-kezelés előtt meg kell kezdeni.
Thromboemboliás események
A glükokortikoidokkal végzett obszervációs vizsgálatok a thromboembolia (beleértve a vénás thromboemboliát) fokozott kockázatát mutatták, különösen a glükokortikoidok magasabb kumulatív dózisai esetén.
Az AGAMREE-kezeléssel kapcsolatos kockázat nem ismert. Az AGAMREE-t körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik thromboemboliás betegségben szenvednek vagy arra hajlamosak lehetnek.
Anaphylaxia
A glükokortikoid-terápiában részesülő betegeknél ritkán anaphylaxia fordult elő.
A vamorolon szerkezeti hasonlóságokat mutat a glükokortikoidokkal, ezért körültekintően kell alkalmazni a glükokortikoidokkal szemben ismerten túlérzékeny betegek kezelésekor.
Májkárosodás
A vamorolont nem vizsgálták már fennálló, súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért ezeknél a betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
UGT-inhibitorok
Az UGT-kkel kapcsolatos gyógyszer-kölcsönhatások lehetőségét nem értékelték teljeskörűen, ezért kerülni kell az összes UGT-inhibitor egyidejű alkalmazását, és orvosilag indokolt esetben körültekintően kell alkalmazni azokat.
Segédanyagok
Nátrium-benzoát
Ez a gyógyszer 1 mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 100 mg/100 ml-nek.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 7,5 ml-enként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
A vamorolon-antagonista hatást fejt ki a mineralokortikoid-receptoron. A vamorolon mineralokortikoid-receptor-antagonistával kombinációban történő alkalmazása növelheti a hyperkalaemia kockázatát. Nem figyelték meg hyperkalaemia eseteit azoknál a betegeknél, akiknél a vamorolont önmagában, vagy eplerenonnal vagy spironolaktonnal kombinációban alkalmazták. A vamorolon és egy mineralokortikoid-receptor-antagonista kombinációjával történő kezelés megkezdése után egy hónappal javasolt a káliumszint ellenőrzése. Hyperkalaemia esetén fontolóra kell venni a mineralokortikoid-receptor-antagonista dózisának csökkentését.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Más gyógyszerek hatása a vamorolonra
Az erős CYP3A4-inhibitor itrakonazollal történő egyidejű alkalmazás egészséges vizsgálati alanyoknál 1,45-szeresére növelte a vamorolon plazmakoncentráció időgörbe alatti területét. Erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. telitromicin, klaritromicin, vorikonazol, grépfrútlé) együtt történő alkalmazás esetén a vamorolon ajánlott dózisa 4 mg/ttkg/nap.
Az erős CYP3A4-induktorok, illetve az erős PXR-induktorok (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) csökkenthetik a vamorolon plazmakoncentrációját és a hatásosság hiányához vezethetnek, ezért fontolóra kell venni olyan alternatív kezelések alkalmazását, amelyek nem erős induktorai a CYP3A4 aktivitásának. Közepesen erős PXR- vagy CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni, mivel a vamorolon plazmakoncentrációja releváns mértékben csökkenhet.
Transzporter-mediált gyógyszerkölcsönhatások
A vamorolon nem inhibitora a P-gp-nek, a BCRP-nek, az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak, az OCT2-nek, az OAT1-nek, a MATE1-nek, illetve a BSEP-nek. A vamorolon az OAT3 és a MATE2-K transzporterek gyenge gátlását mutatja in vitro körülmények között. A vamorolon nem szubsztrátja a P-gp-nek, a BCRP-nek, az OATP1A2-nek, az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak, az OCT2-nek, az OAT1-nek, az OAT3-nak, a MATE1-nek, a MATE2-K-nak és a BSEP-nek.
Terhesség
A vamorolon terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A vamorolonnal állatoknál végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Állatokkal végzett vizsgálatokban a glükokortikoidokat különböző típusú rendellenességekkel (szájpadhasadék, csontrendszeri malformációk) hozták összefüggésbe.
Az AGAMREE nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a vamorolon alkalmazását.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az AGAMREE-kezelés alatt. Szoptatás
A vamorolonnak/a vamorolon metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az AGAMREE alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A vamorolon termékenységre kifejtett hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
A hosszú távú vamorolon-kezelés kutyáknál csökkentette a hím és a nőstény állatok termékenységét (lásd 5.3 pont).
Az AGAMREE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A 6 mg/ttkg/nap dózisban adott vamorolon alkalmazásával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a cushingoid vonások (28,6%), a hányás (14,3%), a testtömeg-gyarapodás (10,7%) és az ingerlékenység (10,7%). Ezek a reakciók dózisfüggőek, általában a kezelés első hónapjaiban számolnak be róluk, és folyamatos kezelés mellett idővel általában javulnak vagy stabilizálódnak.
A vamorolon a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely szuppressziójához vezet, ami a dózissal és a kezelés időtartamával korrelál. Az akut mellékvese-elégtelenség (mellékvese-krízis) súlyos mellékhatás, amely fokozott stressz időszakában vagy a vamorolon dózisának hirtelen csökkentése vagy elvonása esetén fordulhat elő (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatásokat az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriái szerint sorolja fel. A táblázat a 6 mg/ttkg/nap vamorolonnal kezelt betegeknél végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban tapasztalt mellékhatásokat tartalmazza. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka
(≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) (beleértve az izolált eseteket is) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat Mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás (előnybenrészesített kifejezés) Gyakoriság Endokrin betegségek és tünetek Cushingoid vonások Nagyon gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömeg-gyarapodás Fokozott étvágy Nagyon gyakori Pszichiátriai kórképek Ingerlékenység Nagyon gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek HányásHasi fájdalom Gyomortáji fájdalomHasmenés Nagyon gyakori Gyakori GyakoriGyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Cushingoid vonások
A cushingoid vonások kialakulása (hypercortisolismus) volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás a 6 mg/ttkg/nap vamorolon alkalmazásával kapcsolatban (28,6%). A cushingoid vonások gyakorisága alacsonyabb (6,7%) volt a 2 mg/ttkg/nap dózisban vamorolont kapott csoportban. A klinikai vizsgálatban a cushingoid vonásokat az arc enyhe vagy közepes mértékű „súlygarapodásaként” vagy
„kikerekedett arcként” jelentették. A betegek többségénél a cushingoid vonások a kezelés első
6 hónapjában (a 6 mg/ttkg/nap vamorolonnal kezelt betegek 28,6%-ánál a 0–6. hónapban, illetve 3,6%-ánál a 6–12. hónapban) jelentek meg, és megjelenésük nem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Viselkedési problémák
A kezelés első 6 hónapjában az enyhe fokú ingerlékenységként leírt események megnövekedett gyakorisága miatt (6 mg/ttkg/nap dózis esetén a betegek 10,7%-a, 2 mg/ttkg/nap dózis vagy placebo esetén pedig egy beteg sem) nagyobb gyakorisággal számoltak be viselkedési problémákról a
6 mg/ttkg/nap dózisú vamorolon (21,4%), mint a 2 mg/ttkg/nap dózisú vamorolon (16,7%) vagy a placebo (13,8%) esetében. A viselkedési problémák többsége a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett, és a kezelés abbahagyása nélkül elmúlt. A 6. és a 12. hónap között a viselkedési problémák gyakorisága mindkét vamorolon-dózis esetében csökkent (10,7% a 6 mg/ttkg/nap és 7,1% a
2 mg/ttkg/nap vamorolon esetében).
Testtömeg-gyarapodás
A vamorolon-kezeléshez az étvágy és a testtömeg növekedése társulhat. A 6 mg/ttkg/nap vamorolont kapott csoportban a testtömeg-gyarapodással kapcsolatos események többségét a kezelés első
6 hónapjában jelentették (17,9% a 0–6. hónapban, illetve 0% a 6–12. hónapban). A testtömeg-gyarapodás hasonló volt a 2 mg/ttkg/nap vamorolont (3,3%), illetve a placebót (6,9%) kapott csoport esetében. Az AGAMREE-kezelés előtt és alatt az életkornak megfelelő étrendi tanácsadást kell biztosítani a DMD-ben szenvedő betegek táplálkozására vonatkozó általános ajánlásokkal összhangban (lásd 4.4. pont).
Elvonáskor jelentkező jelek és tünetek
A vamorolon napi dózisának hirtelen csökkentése vagy elvonása egy hétnél hosszabb ideig tartó kezelést követően mellékvese-krízishez vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A 2 és <4 év közötti és a 7 évesnél idősebb betegeknél a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a 4 és <7 év közötti betegeknél jelentettekkel. A vamorolon pubertáskori fejlődésre gyakorolt hatásait nem vizsgálták.
A 2 és <4 év közötti betegeknél tünetmentes mellékvese-elégtelenséget jelentettek a 6 mg/ttkg/nap vamorolonnal kezelt betegek felénél a 12. heti reggeli kortizolszintek alapján.
A 2–6 mg/ttkg/nap vamorolon-kezelés esetén a pivotális vizsgálatban az 5 évnél fiatalabb betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg viselkedési problémákat, mint az 5 éves és idősebb betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - AGAMREE 40 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: glükokortikoidok, ATC-kód: H02AB18
Hatásmechanizmus
A vamorolon egy disszociatív kortikoszteroid, amely szelektíven kötődik a glükokortikoid-receptorhoz, ami az NF-kB által közvetített géntranszkripciók gátlása révén gyulladáscsökkentő hatásokat vált ki, de más géntranszkripciók kisebb fokú aktiválásához vezet. Ezenfelül a vamorolon gátolja a mineralokortikoid-receptor aldoszteron általi aktiválását. Sajátos szerkezete miatt a vamorolon valószínűleg nem szubsztrátja a 11ß-hidroxiszteroid-dehidrogenázoknak, ezért nincs kitéve helyi szöveti amplifikációnak. Nem ismert, hogy a vamorolon pontosan milyen mechanizmus révén fejti ki terápiás hatását DMD-ben szenvedő betegeknél.
Farmakodinámiás hatások
A vamorolon a klinikai vizsgálatokban a reggeli kortizolszintek dózisfüggő csökkenését eredményezte. A vamorolonnal végzett klinikai vizsgálatok során a haemoglobin, a haematocrit értékek, az erythrocyták, valamint a leukocyták és a lymphocyták számának dózisfüggő növekedését figyelték meg. Nem figyeltek meg releváns változásokat a neutrophylek és az éretlen granulocyták átlagos számában. A nagy denzitású lipoprotein (HDL) koleszterin- és a triglicerid-értékek a dózis függvényében növekedtek. A legfeljebb 30 hónapig tartó kezelés nem gyakorolt releváns hatást a glükóz-anyagcserére.
A kortikoszteroidokkal ellentétben a vamorolon a klinikai vizsgálatokban nem eredményezte sem a csontanyagcsere markerek alapján mért csökkenését, sem a lumbális csigolyák mineralizációs paramétereinek kétspektrumú röntgenabszorpciometriával (DXA) mért szignifikáns csökkenését 48 hét elteltével. A vamorolonnal kezelt, DMD-ben szenvedő betegeknél a csonttörések kockázatát nem igazolták.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az AGAMREE hatásosságát a DMD kezelésében az 1. sz. vizsgálatban – egy többcentrumos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoport-, placebo- és aktív kontrollos, 24 hétig tartó vizsgálatban – értékelték, amelyet egy kettős vak kiterjesztési szakasz követett. A vizsgálati populáció 121 olyan, a vizsgálatba való bevonás időpontjában 4 és 7 év közötti, kortikoszteroid-naiv járóbeteg fiúgyermekből állt, akiknél megerősítették a DMD diagnózisát.
Az 1. sz.vizsgálatban a 121 beteget az alábbi kezelések egyikére randomizálták: vamorolon
6 mg/ttkg/nap (n=30), vamorolon 2 mg/ttkg/nap (n=30), aktív komparátor prednizon 0,75 mg/ttkg/nap (n=31) vagy placebo (n=30). 24 hét elteltével (1. szakasz, elsődleges hatásossági elemzés) a prednizont vagy placebót kapott betegeket egy eredetileg meghatározott randomizációs rendszer szerint a 6 mg/ttkg/nap vagy a 2 mg/ttkg/nap vamorolont kapó csoporthoz rendelték hozzá további
20 hetes kezelésre (2. szakasz).
Az 1. sz. vizsgálatban a hatásosságot a hanyattfekvésből történő felállás „Time to Stand” (TTSTAND) teszttel mért sebességének a kiindulási értékhez képest a 24. heti értékig bekövetkezett változása alapján értékelték a 6 mg/ttkg/nap vamorolon esetében, placebóval összehasonlítva. A releváns másodlagos végpontok előre meghatározott hierarchikus elemzése a következőkből állt: a TTSTAND sebesség kiindulási értékhez viszonyított változásának összevetése a 2 mg/ttkg/nap vamorolon csoportban és a placebocsoportban, a 6 perces sétateszt (6MWT) során megtett távolság kiindulási értékhez viszonyított változása a 6 mg/ttkg/nap vamoroloncsoportban, majd ezt a változást a
2 mg/ttkg/nap vamorolon-csoportban és a placebo-csoportban is összevetették.
A 6 mg/ttkg/nap és a 2 mg/ttkg/nap vamorolon-kezelés a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a TTSTAND sebességben és a 6MWT során megtett távolságban a kiindulási érték és a 24. heti érték között (lásd a 3. táblázatot). Az 1. sz. vizsgálatot nem úgy alakították ki, hogy fenntartsa az átlagos I. típusú hibaarányt az egyes vamorolon-csoportok és a prednizon összehasonlítása során, ezért az 1. ábra ezekre a végpontokra vonatkozóan a kezelési különbségek átfogó értékelését mutatja be, a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változásként, 95%-os megbízhatósági tartománnyal (CI).
-
táblázat A kiindulási értékhez viszonyított változás elemzése 6 mg/ttkg/nap vamorolon, illetve 2 mg/ttkg/nap vamorolon esetén a placebóhoz képest a 24. héten (1. sz. vizsgálat)
TTSTAND sebesség (felállás/s)/TTSTAND másodperc (s/felállás) Placebo Vam2 mg/ttkg/nap Vam6 mg/ttkg/nap Pred0,75 mg/ttkg/nap Felállás/s kiindulási átlag S/felállás kiindulási átlag 0,205,555 0,186,07 0,195,97 0,224,92 Átlagos változás 24 hét elteltévelFelállás/sJavulás az s/felállás értékben -0,012-0,62 0,0310,31 0,0461,05 0,0661,24 Eltérés a placebóhoz képest*Felállás/s s/felállás - 0,043(0,007; 0,079)0,927 (0,042;1,895) 0,059(0,022; 0,095)1,67 (0,684;2,658) nincs megadva nincs megadva p-érték - 0,020 0,002 nincs megadva 6MWT távolság (méter) Placebo Vam2 mg/ttkg/nap Vam6 mg/ttkg/nap Pred0,75 mg/ttkg/nap Kiindulási középérték (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Átlagos változás 24 hét elteltével -11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Eltérés a placebóhoz képest* - 36,3(8,3; 64,4) 35,9(8,0; 63,9) nincs megadva p-érték - 0,011 0,012 nincs megadva Az átlagos változások és eltérések modellalapú, a legkisebb négyzetek módszere (LSM) szerinti középértékek és átlagos eltérések.
A pozitív számok javulást jeleznek a kiindulási értékhez képest. *Az LSM-értékek eltérései 95%-os CI-vel kerültek megjelenítésre.
-
ábra A vamorolon és a prednizon összehasonlítása a motoros funkcióra vonatkozó időzített vizsgálatokban, a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változásként elemezve (mITT-1 populáció)
TTSTANDV (VAM6 vs PDN)
Végpont (Összehasonlítás)
6MWT (VAM6 vs PDN)
TTSTANDV (VAM2 vs PDN)
6MWT (VAM2 vs PDN)
% eltérés (95%-os CI)
A vizsgálati adatok standardizálása a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változás végpontként való alkalmazásával történik. A percentilis változások kiszámítása: (érték a vizsgálati vizitkor – kiindulási érték)/kiindulási érték × 100%. VAM: vamorolon, PDN: prednizon
A két végponttól számított összes százalékos változás értékét egyetlen statisztikai modellben (MMRM) szerepeltették.
A vamorolon 6 mg/ttkg/nap dózisa esetében az alsó végtagi funkcióra vonatkozó valamennyi vizsgált mutató 24 hét elteltével megfigyelt javulása nagyrészt fennmaradt a 48 hetes kezelés során, míg a
2 mg/ttkg/nap dózisú vamorolon hatásossági kimeneteli mutatóit tekintve az eredmények inkonzisztensek voltak a releváns funkcionális kimeneteli paramétereknek a 48. héten tapasztalt csökkenésével, azaz a TTSTAND sebességgel és a 6MWT értékkel, klinikailag szignifikáns eltéréseket mutatva a 6 mg/ttkg/nap dózisú vamorolonhoz képest, ugyanakkor a North Star ambuláns értékelés (North Star Ambulatory Assessment, NSAA) pontszám csak minimális mértékben csökkent.
Azoknál a betegeknél, akiket az 1. sz. vizsgálat során 0,75 mg/ttkg/nap prednizonról a 2. szakaszban napi 6 mg/ttkg/nap vamorolonra állítottak át, úgy tűnt, hogy az előnyök megmaradtak a motoros funkciók ezen végpontjai tekintetében, ugyanakkor az értékek romlását figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket 2 mg/ttkg/nap vamorolonra állítottak át.
Kiinduláskor a vamorolon-csoportban a gyermekek testmagassága kisebb volt (mediánérték -0,74 SD és -1,04 SD a testmagasság z-score-jai esetében a 2 mg/ttkg/nap, illetve a 6 mg/ttkg/nap csoportban), mint a placebót (-0,54 SD) vagy 0,75 mg/ttkg/nap prednizont (-0,56 SD) kapott gyermekeké. A testmagasság percentilisének és z-score-jainak változása hasonló volt a 24 hétig vamorolonnal vagy placebóval kezelt gyermekeknél, míg az értékek prednizon mellett csökkentek. A testmagasság percentilis értékei és z-score-jai nem csökkentek a vamorolon-kezelés során az 1. sz. vizsgálat 48 hetes vizsgálati időszakában. A prednizonról 24 hét után a 2. szakaszban vamorolonra történő áttérés a testmagasság átlagos és medián z-score-jának növekedéséhez vezetett a 48. hétig.
Az AGAMREE hatásosságát exploratív célkitűzések részeként értékelték egy 12 hetes, II. fázisú, nyílt elrendezésű, többszöri dózisú vizsgálatban (2. vizsgálat), 2 és <4 év közötti, illetve 7 és <18 év közötti betegek részvételével. A vizsgálati populációba 54 fiú beteget vontak be: 20 fő 2 és <4 év közötti, kortikoszteroid-kezelésben még nem részesült beteg, valamint 34 fő 7 és <18 év közötti beteg, aki nem kapott kortikoszteroid-kezelést (a vamorolon megkezdése előtt legalább 3 hónapig), illetve már részesült ilyen kezelésben. A betegek járóképesek vagy nem járóképesek voltak, Duchenne-féle izomdisztrófia (DMD) igazolt diagnózisával.
Miután az első 6 betegnél mindkét korcsoportban értékelték a farmakokinetikai és biztonságossági jellemzőket 2 mg/ttkg/nap dózis mellett, a további betegek 2 mg/ttkg/nap vagy 6 mg/ttkg/nap dózist kaptak. Összesen 10 fő 2 és <4 év közötti, valamint 12 fő 7 és <18 év közötti beteg kapott
2 mg/ttkg/nap dózisú vamorolont. További 10 fő 2 és <4 év közötti, valamint 22 fő 7 és <18 év közötti beteg részesült 6 mg/ttkg/nap dózisú vamorolon-kezelésben.
Ebben a vizsgálatban a hatásosságot a 2 és <4 év közötti korcsoportban a Bayley-féle csecsemő- és kisgyermek-fejlődési skála III. változatának (Bayley-III) nagymotoros alskáláján elért pontszám kiindulási értéktől a 12. hétig bekövetkező változása alapján, míg a 7 és <18 év közötti korcsoportban kizárólag a felső végtagi funkciókat mérő skála (PUL) pontszámának kiindulási értéktől a 12. hétig tartó megváltozása alapján értékelték.
A leíró statisztikai adatok alapján a 6 mg/ttkg/nap dózisú vamorolont kapó 2 és <4 év közötti betegek többségénél (9/10 fő) javulás mutatkozott a Bayley-III nagymotoros skála pontszámaiban a 12. hétre a kiindulási értékhez képes, a 2 mg/ttkg/nap dózisú vamorolon-csoportba tartozó betegekkel összehasonlítva.
-
Felszívódás
A vamorolon jól felszívódik és gyorsan eloszlik a szövetekben. Étkezés közben történő, per os
alkalmazást követően a tmax mediánértéke körülbelül 2 óra (tartomány 0,5–5 óra).
Az étkezés hatása
A vamorolon étkezés közben történő alkalmazása akár 8%-kal csökkentette a Cmax értéket és 1 órával késleltette a tmax-ot az éhomi körülmények között történő alkalmazáshoz képest. Az AUC alapján mért teljes szisztémás felszívódás akár 14%-kal is emelkedett, amikor a vamorolont étkezés közben alkalmazták. A kínai felnőtt populációban az AUCinf és a Cmax 24%-kal, illetve 25%-kal nőtt, a tmax mediánértéke pedig 3 órával később jelentkezett magas zsírtartalmú étkezés után. Valószínűtlen, hogy az étkezés ezen hatása gyógyszerbiztonsági problémát okozna. Bár az étkezés nem befolyásolja szignifikánsan a vamorolon teljes biohasznosulását, következetes étkezés közben történő alkalmazása csökkentheti a biohasznosulás variabilitását.
Eloszlás
A vamorolon látszólagos eloszlási térfogata egy 20 kg testtömegű, vamorolonnal kezelt DMD-beteg esetében a populációs farmakokinetikai elemzés alapján 28,5 l. A fehérjekötődés 88,1% in vitro. A vér/plazma arány körülbelül 0,87.
Biotranszformáció
A vamorolon több I. és II. fázisú útvonalon, például glükuronidáció, hidroxiláció és redukció útján metabolizálódik. A fő plazma- és vizeletmetabolitok közvetlen glükuronidáció, valamint glükuronidációval járó hidrogenizáció útján alakulnak ki. A specifikus UGT- és CYP-enzimek szerepét a vamorolon metabolizmusában nem igazolták meggyőzően.
Elimináció
Az elimináció fő útja a metabolizmus, vagyis a metabolitok kiválasztása a vizeletbe és a székletbe. A vamorolon-clearance egy 20 kg testtömegű, vamorolonnal kezelt DMD-beteg esetében a populációs farmakokinetikai elemzés alapján 58 l/óra. DMD-ben szenvedő gyermekeknél a vamorolon terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 2 óra.
A vamorolon dózisának körülbelül 30%-a ürül ki a széklettel (15,4% változatlan), és 57%-a ürül ki a vizelettel metabolitok formájában (<1% változatlan). A vizeletben található fő metabolitok a glükuronidok.
Linearitás/nonlinearitás
A farmakokinetikai jellemzők lineárisak, és a vamorolon-expozíció az egyszeri vagy többszöri adagokkal arányosan nő. A vamorolon ismételt alkalmazás során nem akkumulálódik.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A vamorolon közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) okozott hatását embereknél tanulmányozták. A vamorolon Cmax és AUC0inf értékei körülbelül 1,7-szer, illetve 2,6-szer magasabbak voltak közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az életkor, testtömeg és nem tekintetében hasonló egészséges felnőttek csoportjánál mért értékekhez képest. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az AGAMREE dózisát 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek esetében 2 mg/ttkg/napra, 40 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében pedig
80 mg-ra kell csökkenteni.
A rendelkezésre álló adatok alapján a vamorolon-expozíció növekedése arányos a májfunkció zavarának súlyosságával. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknél az expozíció jelentős növekedése nem várható, ezért dózismódosítás nem javasolt.
Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nincs tapasztalat a vamorolonnal kapcsolatban, ezért ilyen betegeknél a vamorolon nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. A vamorolon nem választódik ki változatlan formában a vesén keresztül, ezért az expozíció vesekárosodás miatti növekedése nem valószínű.
Gyermekek és serdülők
Szájon át történő alkalmazást követően a vamorolon dózisfüggő farmakokinetikát mutat a 2 és <18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél. Az expozíció (Cmax és AUC) a dózissal arányosan növekszik, azonban naponta egyszeri adagolás mellett nem figyelhető meg felhalmozódás. A tmax minden korcsoportban a 2. óránál jelentkezik. Az eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 2 óra, ami egyenletes és gyors kiürülésre utal.
A farmakokinetikai paraméterk összefoglalása az 5. táblázatban és a 6. táblázatban található.
-
táblázat: A korcsoportok szerinti farmakokinetikai paraméterek egy dózis után
Korcsoport Dózis (mg/kg) Cmax [ng/ml]Átlag [SD] (n) AUCinf 3[ng·óra/ml]Átlag [SD] (n) tmax [óra]Medián [tartomány] (n) t1/2 [óra]Átlag [SD] (n) 2 299 919 [446] (8) 2 [1–6] (10) NM 2 és <4 év [176] (10) között1 6 899 2366 [919] (8) 2 [1–6] (10) NM [496] (10) 2 199 [111] (12) 761 [352] (12) 2 [1–6] (12) 1,9 [0,8] (12) 4 és <7 év között2 6 856 [471] (12) 3279 [1693](12) 2 [2–6] (12) 1,9 [1,0] (12) 7 és <18 év között1 2 318 [221] (12) 1387[727] (5) 2 [1–6] (12) 2,4 [0,9] (5) 6 1014 [414] (22) 4444 [1670](13) 2 [1–6] (22) 2,1 [1,7] (13) 1Az adatok forrása a 2. vizsgálat: II. fázisú, nyílt elrendezésű, többszöri dózisú vizsgálat a vamorolon biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és exploratív hatásosságának értékelésére 2 és <4 év közötti, valamint 7 és
<18 év közötti Duchenne-féle izomdisztrófiában (DMD) szenvedő fiúk körében.
2Az adatok forrása a 3. vizsgálat: IIa fázisú, nyílt elrendezésű, többszöri emelkedő dózisú vizsgálat a vamorolon farmakokinetikájának értékelésére Duchenne-féle izomdisztrófiában (DMD) szenvedő fiúk körében.
3A 2 és < 4 év közötti korcsoportra a mintavételezés ritka. Emiatt a megadott AUC az AUC0-6. NM: nincs meghatározva.
-
táblázat: A korcsoportok szerinti farmakokinetikai paraméterk több dózis után (2 hét)
| Korcsoport | Dózis (mg/kg) | Cmax (ng/ml)Átlag [SD] (n) | AUCinf3(ng·óra/ml)]Átlag [SD] (n) | tmax (óra)Medián [tartomány] (n) | t1/2 (óra)Átlag [SD] (n) |
| 2 és <4 év között1 | 2 | 431 [287] (9) | 1516 [506] (7) | 2 [1–6] (9) | NM |
| 6 | 936 [722] (8) | 3055 [1699] (7) | 2 [1–6] (8) | NM | |
| 4 és <7 év között2 | 2 | 253 [96] (12) | 1138 [467] (12) | 2 [2–4] (12) | 2 [1] (12) |
| 6 | 970 [270] (12) | 3606 [897] (12) | 2 [1–4] (12) | 1 [0,4] (12) | |
| 7 és <18 év között1 | 2 | 371 [156] (12) | 1541 [230] (6) | 3 [1–8] (12) | 2 [1] (6) |
| 6 | 843 [366] (22) | 3990 [1653] (9) | 2 [1–6] (22) | 2 [0,6] (9) |
1Az adatok forrása a 2. vizsgálat: II. fázisú, nyílt elrendezésű, többszöri dózisú vizsgálat a vamorolon biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és exploratív hatásosságának értékelésére 2 és <4 év közötti, valamint 7 és
<18 év közötti Duchenne-féle izomdisztrófiában (DMD) szenvedő fiúk körében.
2Az adatok forrása a 3. vizsgálat: II a fázisú, nyílt elrendezésű, többszöri emelkedő dózisú vizsgálat a vamorolon farmakokinetikájának értékelésére Duchenne-féle izomdisztrófiában (DMD) szenvedő fiúk körében.
3A 2 és < 4 év közötti korcsoportra a mintavételezés ritka. Emiatt a megadott AUC az AUC0-6. NM: nincs meghatározva.
Gyógyszerészeti jellemzők - AGAMREE 40 MG/ML
citromsav-monohidrát (E 330)
dinátrium-hidrogén-foszfát (E 339)
glicerin (E 422) narancsaroma tisztított víz
nátrium-benzoát (E 211)
szukralóz (E 955)
xantángumi (E 415) sósav (pH beállításához)
Felbontás előtt
4 év.
Első felbontás után
3 hónap.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C), függőleges helyzetben tárolandó.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Borostyánszínű, 100 ml belsőleges szuszpenziót tartalmazó üvegpalack, polipropilén garanciazáras gyermekbiztonsági zárókupakkal, alacsony sűrűségű polietilén tömítéssel.
Minden csomagolás egy üvegpalackot, egy (alacsony sűrűségű polietilén) benyomható palackadaptert és két egyforma, 0 és 8 ml között 0,1 ml-es osztásokkal ellátott (alacsony sűrűségű polietilén) szájfecskendőt tartalmaz.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Az AGAMREE csomagolásában található mindkét orális adagolófecskendő legfeljebb 45 napig használható.
Enterális tápszonda alkalmazásával:
Az AGAMREE adagolható enterális tápszondán (12-24 fr) keresztül a szokásosan előírt dózis módosítása vagy hígítása nélkül. Az AGAMREE nem keverhető tápszerrel vagy más készítményekkel. Az AGAMREE adagolása előtt és után a tápszondát legalább 20 ml vízzel kell kiöblíteni.