AGGRASTAT 0,25 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- tirofiban
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AGGRASTAT 0,25 MG/ML
Az Aggrastat a kialakuló miokardiális infarktus megelőzésére javasolt ST‑elevációval nem járó akut koronária szindrómában (NSTE‑ACS) szenvedő felnőtteknél, amikor a legutolsó mellkasi fájdalom óta még nem telt el 12óra, és EKG‑változások és/vagy emelkedett miokardiális enzimszintek figyelhetők meg.
Az Aggrastat-kezelés leginkább azon betegek számára előnyös, akiknél az akut anginás tüneteket követő 3‑4napon belül nagy a kockázata a miokardiális infarktus kialakulásának, beleérve pl. azokat is, akikben valószínűleg korai percutan koronária intervenciót (PCI) fognak végezni. Az Aggrastat szintén javallott a major kardiovaszkuláris események csökkentésére primer PCI előtt álló akut miokardiális infarktusban (STEMI) szenvedő betegek számára (lásd 4.2 és 5.1pont).
Az Aggrastat‑ot acetilszalicilsavval (ASA) és frakcionálatlan heparinnal együtt kell alkalmazni.
A készítményt kizárólag kórházban, az akut koronária szindróma kezelésében jártas szakorvos alkalmazhatja.
A készítmény használat előtt felhígítandó.
Az Aggrastat‑ot frakcionálatlan heparinnal, per os trombocitaaggregáció-gátló kezeléssel köztük ASA‑val együtt kell alkalmazni.
Adagolás
Azoknál a betegeknél, akiknél az NSTE‑ACS kezelését korai invazív stratégia szerint végzik, de a diagnózis után legalább 4, legfeljebb 48órán belül nem terveznek angiográfiát, az Aggrastat‑ot intravénásan, 0,4mikrogramm/ttkg/perc kezdeti infúzió sebességgel. 30percen át kell alkalmazni. A kezdő infúziót követően az Aggrastat‑ot 0,1mikrogramm/ttkg/perc fenntartó infúzió sebességgel kell adagolni. Az Aggrastat‑ot frakcionálatlan heparinnal (az Aggrastat-kezelés megkezdésekor – azzal szimultán – 50‑60egység (E)/ttkg i.v.bolus formájában, majd ezt követően a dózis kb. 1000E/óra, mely dózist az aktivált tromboplasztin idő (aPTI) alapján kell beállítani úgy, hogy a normál érték kb. kétszerese legyen) és amennyiben nem ellenjavallt per os trombocitaaggregáció-gátló kezeléssel, beleértve, de nem kizárólag ASA‑val együtt kell adni (lásd 5.1pont).
Olyan NSTE‑ACS‑ben szenvedő betegeknél, akiknél a diagnózist követően PCI‑t terveznek és primer PCI előtt álló akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél az Aggrastat alkalmazását egy 3perc időtartamú 25mikrogramm/ttkg‑os kezdeti bolus formájában kell kezdeni, amelyet 15mikrogramm/ttkg/perc sebességű folyamatos infúzió követ 12‑24 vagy legfeljebb 48órán keresztül. Az Aggrastat‑ot frakcionálatlan heparinnal (adagolását lásd fent) és amennyiben nem ellenjavallt per os trombocitaaggregáció-gátló kezeléssel, beleértve, de nem kizárólag ASA‑val együtt kell adni (lásd 5.1pont).
Idősek
Időskorú betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek
Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30ml/perc) fennállása esetén az Aggrastat adagját 50%‑kal csökkenteni kell (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
Az Aggrastat biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az 1.táblázat az adagolás testtömeg szerinti beállításához szolgál útmutatóul.
Az Aggrastat koncentrátumot felhasználás előtt hígítani kell. Lásd „Felhasználási útmutató”.
1.táblázat: adagolási táblázat
| 0,4mikro-gramm/ttkg/perc telítő adagolás a legtöbb beteg esetében | 0,4mikro-gramm/ttkg/perc telítő adagolás súlyos vesekárosodás esetén | 25mikrogram/ttkg bolus adagolás a legtöbb beteg esetében | 25mikrogram/ttkg bolus adagolás súlyos vesekárosodás esetén | |||||
| A beteg test-tömege (kg) | 30perces telítő infúzió sebessége (ml/óra) | Fenntartó infúzió sebessége (ml/óra) | 30perces telítő infúzió sebessége (ml/óra) | Fenntartó infúzió sebessége (ml/óra) | Bolus (ml) | Fenntartó infúzió sebessége (ml/óra) | Bolus (ml) | Fenntartó infúzió sebessége (ml/óra) |
| 30-37 | 16 | 4 | 8 | 2 | 17 | 6 | 8 | 3 |
| 38-45 | 20 | 5 | 10 | 3 | 21 | 7 | 10 | 4 |
| 46-54 | 24 | 6 | 12 | 3 | 25 | 9 | 13 | 5 |
| 55-62 | 28 | 7 | 14 | 4 | 29 | 11 | 15 | 5 |
| 63-70 | 32 | 8 | 16 | 4 | 33 | 12 | 17 | 6 |
| 71-79 | 36 | 9 | 18 | 5 | 38 | 14 | 19 | 7 |
| 80-87 | 40 | 10 | 20 | 5 | 42 | 15 | 21 | 8 |
| 88-95 | 44 | 11 | 22 | 6 | 46 | 16 | 23 | 8 |
| 96-104 | 48 | 12 | 24 | 6 | 50 | 18 | 25 | 9 |
| 105-112 | 52 | 13 | 26 | 7 | 54 | 20 | 27 | 10 |
| 113-120 | 56 | 14 | 28 | 7 | 58 | 21 | 29 | 10 |
| 121-128 | 60 | 15 | 30 | 8 | 62 | 22 | 31 | 11 |
| 129-137 | 64 | 16 | 32 | 8 | 67 | 24 | 33 | 12 |
| 138-145 | 68 | 17 | 34 | 9 | 71 | 25 | 35 | 13 |
| 146-153 | 72 | 18 | 36 | 9 | 75 | 27 | 37 | 13 |
Az Aggrastat-kezelés megkezdése és időtartama
Azoknál a betegeknél, akiknél az NSTE‑ACS kezelését korai invazív stratégia szerint végzik, de a diagnózis után legalább 4, legfeljebb 48órán belül nem terveznek angiográfiát, az Aggrastat 0,4mikrogramm/ttkg/perc‑es telítő adagolását a diagnózis után el kell kezdeni. A fenntartó infúziót legalább 48órán át ajánlott folytatni. Az Aggrastat és a frakcionálatlan heparin infúzióban való adása a koronária angiográfia alatt is folytatható, és az angioplastica/atherectomia után legalább 12órán keresztül, de 24óránál nem tovább adandó. Amint a beteg klinikailag stabil állapotba kerül, és a kezelőorvosa nem tervez invazív kardiovaszkuláris beavatkozást, az infúzió adását abba kell hagyni. A kezelés teljes időtartama nem haladhatja meg a 108órát.
Azoknál a betegeknél, akiknél az NSTE‑ACS kezelését invazív stratégia szerint végzik és a diagnózist követően 4órán belül angiográfiát végeznek, a 25mikrogramm/ttkg‑os kezdeti Aggrastat bolus injekciót a PCI megkezdésekor be kell adni és a fenntartó infúziót 12‑24 vagy legfeljebb 48órán keresztül kell folytatni.
Primer PCI előtt álló akut miokardiális infarktusban szenvedő betegek esetében a 25mikrogramm/ttkg‑os Aggrastat bolus injekciót a diagnózist követően a lehető leghamarabb be kell adni.
Egyidejű egyéb kezelés (frakcionálatlan heparin, per os trombocitaaggregáció-gátló kezelés, beleértve az ASA‑t)
A frakcionálatlan heparinnal történő kezelést 50‑60E/ttkg bolus iv. adásával kell megkezdeni, majd óránként 1000E fenntartó infúzióval folytatandó. A heparin adagolását az aPTI normál érték kb. kétszeresének fenntartásához szükséges mennyiségre titrálva kell beállítani.
Amennyiben nem ellenjavallt, a kezelés megkezdése előtt minden beteget per os trombocitaaggregáció-gátló kezelésben kell részesíteni, beleértve, de nem kizárólag az ASA‑t. Ezt a kezelést legalább az Aggrastat infúzió adásának időtartama alatt folytatni kell.
A legtöbb vizsgálatban, amelyben az Aggrastat alkalmazását PCI kiegészítéseként tanulmányozták per os trombocitaaggregáció-gátló kezelésként ASA és klopidogrél kombinációját alkalmazták. Az Aggrastat és prasugrel vagy ticagrelor kombinációjának hatásosságát nem bizonyították randomizált kontrollos vizsgálatokban.
Amennyiben angioplastica (PCI) válik szükségessé, a PCI‑t követően a heparin adását abba kell hagyni, és a katéter eltávolításával várni kell addig, amíg a véralvadás normalizálódik, pl. az alvadási idő 180másodpercnél kevesebb lesz (általában a heparin adása után 2‑6órával).
Az alkalmazás módja
Felhasználási útmutató
Az Aggrastat koncentrátumot felhasználás előtt hígítani kell:
1. Ki kell szívni 50ml 0,9%‑os sóoldatot vagy 5%‑os dextróz vizes oldatát egy 250ml‑es üvegből, majd a kivett folyadékot 50ml Aggrastat oldattal (egy 50ml‑es üvegből) pótolni kell. Az így kapott oldat 50mikrogramm/ml‑es koncentrációjú lesz. Beadás előtt az oldatot alaposan össze kell keverni.
2. Az elkészített oldatot a fenti táblázatban megadott terápiás sémának megfelelően kell beadni.
Amennyiben az oldat és a tartály lehetővé teszi, a parenterálisan alkalmazandó gyógyszereket felhasználás előtt meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz‑e látható részecskéket vagy nem színeződött‑e el.
Az Aggrastat kizárólag intravénásan alkalmazható és frakcionálatlan heparinnal közös infúziós szereléken át adható.
Az Aggrastat beadásához kalibrált infúziós szerelék használata ajánlott. Az infúzióhoz steril eszközöket kell használni.
Gondosan ügyelni kell arra, hogy a beteg telítő dózisú infúziót ne kapja az előírtnál tovább, és hogy a fenntartó adagok infúziós sebességének a beteg testtömegéből történő kiszámításába ne kerüljön számolási hiba.
Az Aggrastat ellenjavallt készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, illetve korábbi GPIIb/IIIa receptor antagonistával való kezelés alatt fellépő trombocitopénia esetén.
Mivel a trombocitaaggregáció gátlása fokozza a vérzések kockázatát, az Aggrastat ellenjavallt a következő esetekben:
-
Az utóbbi 30napban lezajlott stroke, illetve bármilyen korábbi haemorrhagias stroke
-
Ismert korábbi intracranialis betegség (pl. neoplasma, arteriovenosus malformatio, aneurizma)
-
Aktív, vagy a közelmúltban (a kezelést megelőző 30napon belül) lezajlott klinikailag jelentős vérzés (pl. gastrointestinalis vérzés)
-
Malignus hipertónia
-
Jelentősebb trauma vagy nagysebészeti beavatkozás az elmúlt 6héten
-
Trombocitopénia (trombocitaszám <100000/mm3), trombocitafunkciós rendellenességek
-
Alvadási zavarok (pl. protrombin idő a normál érték >1,3‑szerese, vagy az INR (nemzetközi normalizált arány) >1,5)
-
Súlyos májkárosodás
Az Aggrastat önmagában, frakcionálatlan heparin nélkül történő alkalmazása nem javasolt.
Az Aggrastat és az enoxaparin együttadásával kapcsolatban nincs elegendő tapasztalat (lásd 5.1 és 5.2pont). Az Aggrastat és frakcionálatlan heparin együttadásával összehasonlítva az Aggrastat és enoxaparin együttes alkalmazása esetén a bőrvérzések és a szájüregi vérzések gyakorisága magasabb, míg a TIMI vérzések1 gyakorisága nem különbözik. Nem zárható ki, hogy az Aggrastat és az enoxaparin együttes alkalmazása növeli a súlyos vérzéses események kockázatát, főként olyan betegek esetében, akik angiográfia és/vagy PCI kapcsán frakcionálatlan heparint is kapnak. Aggrastat és enoxaparin kombinált alkalmazásának hatékonyságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Aggrastat és egyéb, kis molekulasúlyú heparin készítmények együttadásának biztonságosságát és hatékonyságát nem vizsgálták.
A tirofibán-hidroklorid alábbi betegségekben és állapotokban való alkalmazásával kapcsolatban nincs elegendő tapasztalat, azonban feltételezhető a vérzések kockázatának fokozódása. Ezért a tirofibán- hidroklorid nem javasolt:
-
Sérüléssel járó, vagy elhúzódó kardiopulmonalis újráélesztés, szövetbiopszia, illetve lithotripsia az elmúlt 2hétben
-
Súlyos trauma vagy nagysebészeti beavatkozás 6hétnél régebben, de 3hónapon belül
-
Aktív peptikus fekély az elmúlt 3hónapban
-
Kezeletlen hipertónia (>180/110Hgmm)
-
Akut pericarditis
-
Jelenleg vagy korábban fennálló vaszkulitisz
-
Aorta dissectio gyanúja
-
Haemorhagiás retinopathia
-
Okkult vér a székletben, vagy haematuria
-
Trombolitikus kezelés – a tirofibán-hidroklorid adásával egyidőben, vagy az azt megelőző 48órában
-
A vérzés kockázatának jelentős fokozódását előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5pont).
A tirofibán-hidroklorid alkalmazásában nincs terápiás tapasztalat azon betegeknél, akiknek trombolitikus kezelés javallt. Ebből következően ilyenkor a tirofibán-hidroklorid adása trombolitikus kezeléssel kombinálva nem javasolt.
Az Aggrastat-infúzió adását azonnal abba kell hagyni, ha a felmerülő állapotok (ideértve a PCI közben fellépő akut okklúziót) miatt trombolitikus kezelés, vagy sürgős koronária bypass műtét (CABG), vagy aortán belüli ballonpumpa behelyezése válik szükségessé.
Gyermekek és serdülők
Az Aggrastat gyermekeknek történő adásában nincs terápiás tapasztalat, ezért az Aggrastat adása nekik nem javasolt.
Egyéb elővigyázatossági megjegyzések és intézkedések
Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az Aggrastat újbóli adásával kapcsolatban.
A betegeket a kezelés közben gondos ellenőrzés alatt kell tartani az esetleges vérzések észlelése érdekében. Amennyiben a vérzés kezelést igényel, meg kell fontolni az Aggrastat adásának abbahagyását (lásd 4.9pont). Nagyobb, vagy el nem állítható vérzés esetén a tirofibán-hidroklorid adását azonnal abba kell hagyni.
Az Aggrastat fokozott óvatossággal alkalmazandó az alábbi állapotokban és betegcsoportokban:
-
klinikailag jelentős vérzés a közelmúltban (egy éven belül)
-
nem elszorítható ér punkciója a készítmény adását megelőző 24órán belül
-
a közelmúltban végzett epidurális beavatkozás (pl. lumbálpunkció vagy epidurális érzéstelenítés)
-
súlyos akut vagy krónikus szívelégtelenség
-
kardiogén sokk
-
enyhe-középsúlyos májkárosodás
-
150000/mm3‑nél alacsonyabb trombocitaszám; az anamnézisben szereplő véralvadási zavar, trombocitafunkciós rendellenesség, vagy trombocitopénia
-
hemoglobinkoncentráció <11g/l, vagy hematokrit <34%
Tiklopidin, klopidogrel, adenozin, dipiridamol, szulfinpirazon vagy prosztaciklin egyidejű adásakor fokozott óvatossággal kell eljárni.
Hatásosság a dózis függvényében
A 10mikrogramm/ttkg bolus adagolás alkalmazása abciximabbal összehasonlítva a 30.napon nem bizonyult kedvezőbbnek a klinikailag releváns végpontokban.
Idős betegek, nőbetegek, és alacsony testtömegű betegek
Az időskorú és/vagy nőbetegek esetében nagyobb a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázata, mint a fiatalabb vagy férfibetegek esetében. Alacsonyabb testtömegű betegeknél nagyobb a vérzés felléptének kockázata, mint a magasabb testtömegűeknél. Ennek következtében a fenti esetekben az Aggrastat óvatosan alkalmazandó, és a heparin hatását gondosan ellenőrizni kell.
Vesekárosodás
Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a vérzés kockázata a kreatinin clearance csökkenésével, így a tirofibán csökkent plazma-clearance‑ével párhuzamosan nő. Ezért a csökkent vesefunkciójú (kreatinin clearance <60ml/perc) betegek kezelése során fokozott figyelemmel kell kísérni a vérzések jelentkezését, illetve gondosan ellenőrizni kell a heparin hatását. Súlyos vesekárosodásban az Aggrastat adagját csökkenteni kell (lásd 4.2pont).
Arteria femoralis behatolás helye
Az Aggrastat adásával párhuzamosan a vérzések gyakoriságának jelentős emelkedése figyelhető meg, különösen az arteria femoralis táján, ahol a katétert bevezetik. Ügyelni kell arra, hogy csak az artéria mellső falát szúrják át. Az artériás kanül a véralvadás normalizálódását követően, – pl. az aktivált alvadási idő 180mp alá jutásával (általában a heparin leállítása után 2‑6órával) – távolítható el.
A tágító eltávolítása után a beteg szoros megfigyelése szükséges, ügyelni kell a megfelelő hemosztázisra.
Általános ápolási teendők
Az Aggrastat-kezelés alatt a lehető legkevesebbszer történjen az erek megszúrása vagy im. injekció adása. Intravénás beadás kizárólag a test azon részein történhet, ahová nyomókötés felhelyezhető. Az erek megszúrásának helyét minden esetben dokumentálni és gondosan ellenőrizni kell. A hólyagkatéter, nasotrachealis tubus és nasogastrikus szonda behelyezését kritikusan át kell gondolni.
Laboratóriumi ellenőrzés
A trombocitaszámot, a hemoglobin koncentrációt és a hematokrit értékeket a kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdését követő 2‑6órán belül, majd pedig a terápia folyamán legalább naponta egyszer (az értékek jelentős csökkenése esetén többször) meg kell határozni. Korábban már a GPIIb/IIIa receptor antagonistákkal kezelt betegekben (a keresztreaktivitás esetleges előfordulása miatt) a trombocitaszámot azonnal, pl. a kezelés újbóli megkezdését követő első órában ellenőrizni kell (lásd még 4.8pont). Amennyiben a trombocitaszám 90000/mm3 alá esik, a trombocitaszám-mérést meg kell ismételni annak érdekében, hogy a pszeudotrombocitopénia lehetőségét kizárják. Amennyiben a trombocitopénia bebizonyosodik, az Aggrastat és a heparin adását abba kell hagyni és a szükséges kezelést a beteg megfigyelése mellett meg kell kezdeni (lásd 4.9pont).
Ezenfelül a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni az aktivált tromboplasztin időt (aPTI), majd az aPTI ismételt meghatározásaival ellenőrizni kell a heparin antikoaguláns hatását és ennek megfelelően beállítani az adagolást (lásd 4.2pont). A heparin egyéb, hemosztázist befolyásoló hatású készítményekkel (mint pl. GPIIb/IIIa receptor antagonistákkal) való együttes adásakor potenciálisan életveszélyes vérzések léphetnek fel.
Nátriumtartalom
Az Aggrastat koncentrátum oldatos infúzióhoz kb. 189mg nátriumot tartalmaz 50ml‑es injekciós üvegenként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.
Többféle trombocitaaggregáció-gátló alkalmazása növeli a vérzés kockázatát, csakúgy mint a kombináció heparinnal, warfarinnal és thrombolitikumokkal. A haemostasis klinikai és biológiai paramétereit rendszeresen ellenőrizni kell.
Az Aggrastat és acetilszalicilsav együttes adása ex vivo nagyobb mértékben gátolja az adenozin-difoszfát-(ADP) indukálta trombocitaaggregációt, mint az önmagában adott acetilszalicilsav. Az Aggrastat és frakcionálatlan heparin egyidejű adása nagyobb mértékben növeli meg a vérzési időt, mint az önmagában adott frakcionálatlan heparin.
Az Aggrastat, frakcionálatlan heparin, ASA és klppidogrél együttadásakor nagyobb volt a vérzések kockázata, mint amikor csak heparint, ASA‑t és klopidogrélt adtak együtt (lásd 4.4 és 4.8pont).
Az Aggrastat megnövelte a vérzési időt, azonban az Aggrastat és tiklopidin kombináció adása esetén a vérzési idő nem nőtt tovább. A tiklopidin egyidejű adása nem módosította a tirofibán-hidroklorid farmakokinetikáját.
A warfarin Aggrastat‑tal és heparinnal történő együttadása a vérzés megnövekedett kockázatával járt.
Az Aggrastat nem ajánlott a tirofibán-hidroklorid adásával egyidőben, vagy az azt megelőző 48órában végzett trombolitikus kezelés során, valamint a vérzés kockázatát jelentősen növelő gyógyszerekkel (pl. orális antikoagulánsok, egyéb parenterális GPIIb/IIIagátlók, dextrán oldatok) egyidőben történő alkalmazásra. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a tirofibán-hidroklorid ilyen körülmények között történő alkalmazásáról, azonban a vérzés kockázatának növekedése várható.
Terhesség
Tirofibán-hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3pont). Az Aggrastat terhesség ideje alatt kizárólag feltétlenül szükséges esetben alkalmazható.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tirofibán-hidroklorid kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tirofibán-hidroklorid kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Aggrastat alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Különböző dózisú tirofibán-hidrokloriddal kezelt hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatok során nem befolyásolta a termékenységet és a reprodukciós potenciált (lásd 5.3pont).
Azonban az állatkísérletek elégtelenek a humán reprodukciós toxicitás megítélése tekintetében.
a. A biztonságossági profil összefoglalása
A frakcionálatlan heparinnal, acetilszalicilsavval és egyéb per os trombicitaaggregáció-gátló kezeléssel együtt alkalmazott Aggrastat-kezelés alatt a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt, ami általában mucocutan vérzés vagy a katéterezés helyén fellépő enyhefokú vérzés formájában jelentkezett.
Emésztőrendszeri, retroperitonealis, intracranialis, haemorrhodalis és posztoperatív vérzésről valamint a gerinc területén jelentkező epiduralis haematomáról, haemopericardiumról és pulmonális (alveoláris) vérzésről is beszámoltak. A TIMI kritériumoknak megfelelő jelentős (major) vérzés előfordulás aránya az Aggrastat‑tal végzett pivotális vizsgálatokban ≤2,2% és <0,1% volt. A legsúlyosabb mellékhatás a halálos kimenetelű vérzés volt.
A pivotális vizsgálatokban az Aggrastat alkalmazása során az Aggrastat‑tal és heparinnal kezelt betegek 1,5%‑ánál trombocitopéna (trombocitaszám <90000mm3) fordult elő. A súlyos trombocitopénia (trombocitaszám <50000mm3) előfordulás aránya 0,3% volt. A heparinnal egyidejűleg adott Aggrastat alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a vérzésen kívül a hányinger (1,7%), a láz (1,5%), és a fejfájás (1,1%) voltak.
b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 2.táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket hat kettős vak kontrollált klinikai vizsgálat során (1953 Aggrastat‑ot és heparint kapó beteg) valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztaltak. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: nagyon gyakori: (≥1/10); gyakori: (≥1/100‑<1/10); nem gyakori: (≥1/1 000‑<1/100); ritka: (≥1/10000‑<1/1 000); nagyon ritka: (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mivel a forgalomba hozatal utáni események bizoyntalan méretű populációból származó spontán jelentésekből származnak, nem lehet meghatározni a pontos előfordulási arányukat. Ezért ezek előfordulási gyakorisága nem ismert.
2.táblázat: mellékhatások a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | A trombocitaszám akut és/vagy súlyos csökkenése (<20000/mm3) | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Súlyos allergiás reakciók, beleértve az allergiás reakciókat. | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Intracranialis vérzés, epiduralis haematoma a gerinc területén | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Haemopericardium | |||
| Érbetegségek és tünetek | Haematoma | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Haemoptysis, orrvérzés | Pulmonális (alveoláris) vérzés | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger | Szájüregi vérzés, fogínyvérzés | Emésztőrendszeri vérzés, haematemesis | Retroperitonealis vérzés |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Ecchymosis | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Haematuria | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Láz | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Posztoperatív vérzés* | Vérzés az infúzió beadásának helyén | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Okkult vér a székletben vagy vizeletben | A hematokrit, a hemoglobinszint és a trombocitaszám csökkenése (<90000/mm3) | <50000/mm3 trombocitaszám |
* Elsősorban a katéterezés helyén.
c. Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Vérzés
Mind az Aggrastat 0,4mikrogramm/ttkg/perc infúzió, az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolás mellett a jelentős (major) vérzés előfordulási gyakorisága alacsony volt és nem volt szignifikánsan magasabb.
A PRISM‑PLUS vizsgálatban Aggrastat 0,4mikrogramm/ttkg/perc infúzió alkalmazása mellett a TIMI kritériumoknak megfelelő jelentős (major) vérzés előfordulási gyakorisága az Aggrastat és heparin kombinációjával kezelt betegekben 1,4%, a heparinnal kezelt kontrollcsoportban pedig 0,8% volt. A TIMI kritériumok szerinti kisebb (minor) vérzések előfordulási gyakorisága Aggrastat‑tal és heparinnal kezelt betegekben 10,5%, a kontrollcsoportban pedig 8,0% volt. A transzfúziót kapó betegek aránya az Aggrastat-csoportban 4,0% a kontrollcsoportban 2,8% volt.
Az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolás mellett az ADVANCE vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a vérzéses események száma alacsony és a placebóval összehasonlítva nem szignifikánsan magasabb. Sem a TIMI kritériumoknak megfelelő jelentős (major) vérzés sem transzfúzió nem volt egyik csoportban sem. A TIMI kritériumok szerinti kisebb (minor) vérzések előfordulási gyakorisága Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolás mellett 4% volt, míg a placebokaron 1% volt (p=0,19).
Az On‑TIME2 vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség sem a TIMI kritériumoknak megfelelő jelentős (major) vérzések (3,4% vs. 2,9% p=0,58) sem a TIMI kritériumok szerinti kisebb (minor) vérzések (5,9% vs. 4,4%; p=0,206) előfordulási gyakoriságában az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolás és a kontrollkar között.
Szintén nem volt szignifikáns különbség a TIMI kritériumoknak megfelelő jelentős (major) (2,4% vs. 1,6%; p=0,44) és kisebb (minor) vérzések (4,8% vs. 6,2%; p=0,4) előfordulási gyakoriságában az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolás és a szokásos adagolású abciximab között, amelyeket a MULTISTRATEGY vizsgálatban hasonlítottak össze.
A vérzéses komplikációk metaanalízissel történő értékelése alapján (n=4076 ACS beteg) az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolás nem növelte szignifikánsan a jelentős vérzések és a trombocitopénia előfordulási arányát a placebóhoz viszonyítva. Figyelembe véve az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolást az abciximabbal összehasonlító vizsgálatokat az egyedi vizsgálati eredmények nem mutatnak szignifikáns különbséget a jelentős vérzésekben a kétféle kezelés között.
Trombocitopénia
Az Aggrastat-kezelés során a trombocitaszám hirtelen esése vagy trombocitopénia gyakrabban fordult elő mint a placebocsoportban. Ezek a csökkenések az Aggrastat-kezelés felfüggesztésekor normalizálódtak. A GPIIb/IIIa receptor antagonisták újbóli adásakor akut és súlyos thrombocytaszám-csökkenést (trombocitaszám <20000/mm3) figyeltek meg olyan betegeknél, akiknek anamnézisében nem szerepelt trombocitopénia.
Az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg bolus adagolást az abciximabbal összehasonlító vizsgálatok elemzése az Aggrastat esetében a trombocitopénia szignifikánsan alacsonyabb előfordulását mutatta (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).
Allergiás reakciók
Súlyos allergiás reakciók (pl. bronchospasmus, urticaria), köztük anafilaxiás reakciók. A jelentett esetek a kezelés kezdetén (és első napján), illetve a tirofibán újbóli adásakor jelentkeztek. Egyes esetek súlyos trombocitopéniával (trombocitaszám <10000/mm3) voltak összefüggésben.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klinikai vizsgálatok során előfordult nem szándékos tirofibán-hidrokloridtúladagolás (a legnagyobb így adott dózisok 3perces bolusként alkalmazott 50mikrogramm/ttkg, illetve kezdő infúzióként adott 1,2mikrogramm/ttkg/perc volt). A fenntartó infúzióval történt túladagolás legnagyobb dózisa 1,47mikrogramm/ttkg/perc volt.
A túladagolás tünetei
A túladagolás leggyakrabban jelentett tünete a vérzés volt, ami általában nyálkahártyavérzés és a szívkatéterezéskor használt artéria szúrásának helyén jelentkező lokalizált vérzés formájában jelentkezett, de egyes esetekben koponyaűri vérzés és retroperitonealis vérzés is előfordult (lásd 4.4 és 5.1pont)
A túladagolás kezelése
A tirofibán-hidroklorid túladagolást a beteg klinikai állapotának és a kezelőorvos megítélésének megfelelően kell kezelni. Amennyiben a vérzés kezelést igényel, az Aggrastat infúzió adását abba kell hagyni, és vér- és/vagy trombocita-transzfúzió adását mérlegelni kell. A tirofibán hemodialízissel eltávolítható.
Farmakológiai tulajdonságok - AGGRASTAT 0,25 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: vér és vérképzőszervek, antithrombotikus gyógyszerek, antithrombotikus gyógyszerek, trombocitaaggregáció-gátlók a heparin kivételével, ATC kód: B01AC17
Hatásmechanizmus
A tirofibán-hidroklorid (tirofibán) a GPIIb/IIIa receptor (a trombocitaaggregáció folyamatában főszerepet játszó sejtfelszíni trombocita-receptor) nem peptid jellegű antagonistája. A tirofibán gátolja a fibrinogén kötődését a GP IIb/IIIa receptorhoz, amelynek következtében gátlódik a trombocita-aggregáció.
A tirofibán a trombocitafunkció hatékony gátlószere, amelyet jól szemléltet, hogy a gyógyszer képes az élő szervezetből származó (ex vivo) trombociták adenozin-difoszfát (ADP) által kiváltott aggregációjának gátlására, illetve a vérzési idő (VI) meghosszabbítására egészségesekben, illetve koszorúér betegségben szenvedő betegekben. A kezelés abbahagyását követően 8órán belül a trombocitafunkció visszatér a kiindulási értékekhez.
A fenti gátló hatás a tirofibán-hidroklorid plazmakoncentrációjával párhuzamosan változik.
Farmakodinámiás hatások
A 0,4mikrogramm/ttkg/perc infúzióban történő adagolsa során frakcionálatlan heparin és acetilszalicilsav jelenlétében az infúzió ideje alatt a betegek 93%‑ánál az ex vivo ADP‑indukálta trombocitaaggregáció több mint 70%‑os (medián érték: 89%) gátlását, illetve a vérzési idő 2,9‑es faktorral történő megnyúlását okozta. A gátlás a 30perces telítő infúzióval gyorsan elérhető volt, és az infúzió adása alatt mindvégig fennmaradt.
A tirofibán 25mikrogramm/ttkg bolus adagolással (és azt követően 18‑24órán keresztül alkalmazott 0,15mikrogramm/ttkg/perc fenntartó infúzióval) frakcionálatlan heparin jelenlétében és per os trombocitaaggregáció-gátló kezelés mellett 15‑60perccel a kezelés megkezdését követően az ADP‑indukálta maximális trombocitaaggregáció 92‑95%‑os gátlását okozta fény transzmissziós aggregometriával (LTA) meghatározva.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
PRISM‑PLUS vizsgálat
A kettős vak, multicentrikus, kontrollált PRISM-PLUS vizsgálat során a Aggrastat és frakcionálatlan heparin (n=773) illetve a frakcionálatlan heparin (n=797) adását hasonlították össze instabil anginában, valamint akut Q‑hullám nélküli miokardiális infarktusban (NQWMI) amit elnyújtott, ismétlődő anginás fájdalom vagy új átmeneti vagy tartós ST‑T eltérésekkel vagy emelkedett miokardiális enzimekszintekkel társuló posztinfarktusos angina kísér.
Ebben a vizsgálatban a betegek randomizációt követően a következő terápiákat kapták: vagy Aggrastat (30percig 0,4mikrogramm/ttkg/perc telítő infúzió, majd ezt követően 0,10mikrogramm/ttkg/perc fenntartó infúzió) és heparin (5000egység (E) bolus, majd ezután 1000E/óra infúzióban, amit úgy titrálnak, hogy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) a kontrollnak kb. kétszerese legyen), vagy önmagában adott heparin.
Minden beteg kapott ASA‑t (akinek nem volt ellenjavallt). A vizsgálati készítmény adását az utolsó anginás epizódot követő 12órán belül kezdték meg. A kezelés 48órán át tartott, ezt követően a betegeken angiografiát és esetlegesen, amennyiben az indikált volt, angioplasticát/atherectomiát végeztek; eközben az Aggrastat-kezelés folytatódott. Az Aggrastat infúziót átlagosan 71,3órán át kapták a betegek.
A vizsgálat kombinált elsődleges végpontja az Aggrastat adásának megkezdését követő 7napban előforduló refrakter ischaemia, miokardiális infarktus vagy halál volt.
Hét nap után Az elsődleges végpontban kapott eredmények alapján a tirofibán-hidrokloriddal kezelt csoportban a kombinált végpont kialakulásának kockázata 32%‑kal csökkent (12,9% vs. 17,9%, p=0,004); ennek alapján 1000kezelt betegnél 50eseményt akadályoztak meg.
Harminc nap után a kombinált végpont (halál/infarktus/refrakter ischaemiás állapotok/instabil angina miatti újbóli felvételek) kockázatcsökkenése 22%‑os volt (18,5% vs. 22,3%, p=0,029.)
Hat hónap elteltével a kombinált végpont (halál/infarktus/refrakter ischaemiás állapotok/instabil angina miatti újbóli felvételek) kialakulásának kockázata 19%‑kal csökkent (27,7 vs. 32,1%, p=0,024).
A leggyakrabban alkalmazott kettős kombinált végpont (halál vagy miokardiális infarktus) tekintetében a 7.napon, 30.napon és a 6.hónapban kapott eredmények a következők voltak: a 7.napon az Aggrastat‑tal kezelt csoportban a kockázatcsökkenés 43% (4,9% vs. 8,3%, p=0,006); a 30.napon a kockázatcsökkenés 30% (8,7% vs. 11,9%, p=0,027), és a 6.hónapban a kockázatcsökkenés 23% (12,3% vs. 15,3%, p=0,063) volt.
A miokardiális infarktus előfordulási gyakoriságának az Aggrastat‑tal kezelt betegeknél megfigyelt csökkenése már a kezelés korai szakaszán (az első 48órában) jelentkezett és ez a csökkenés 6hónapon át fennmaradt, a mortalitásra gyakorolt szignifikáns hatás nélkül. A kórházi kezelés kezdetén angioplasticán/atherectomián átesett betegek 30%‑ánál a 30.napon az elsődleges kombinált végpontban 46%‑os (8,8% vs. 15,2%), a miokardiális infarktus vagy halál tekintetében pedig 43%‑os (5,9% vs. 10,2%) kockázatcsökkenés volt megfigyelhető.
Egy biztonságossági vizsgálat alapján Aggrastat és enoxaparin (n=315), valamint Aggrastat és frakcionálatlan heparin (n=210) együttadását hasonlították össze instabil anginában és non‑Q infarktusban szenvedő betegek esetében. Az Aggrastat 30perces feltöltő adagjának (0,4mikrogrammg/ttkg/perc) beadását követően 0,1mikrogramm/kg/perc dózisban, maximum 108órán keresztül fenntartó infúziót adtak. Az enoxaparin csoportba randomizált betegek 1,0mg/ttkg adagban, 12óránként, legalább 24, maximum 96órán keresztül, szubkután injekció formájában enoxaparint kaptak. A frakcionálatlan heparin csoportba randomizált betegek 5000egység frakcionálatlan heparint kaptak intravénásan, bolusban, majd 1000egység/óra adagban, legalább 24, de legfeljebb 108órán keresztül fenntartó infúziót kaptak. Az össz TIMI vérzés előfordulási aránya az Aggrastat/enoxaparin csoportban 3,5%‑os, az Aggrastat/frakcionálatlan heparin csoportban 4,8%‑os volt. Habár szignifikáns különbség volt a két csoportban a bőrvérzések előfordulási gyakoriságában (29,2% az enoxaparinról frakcionálatlan heparinra állított csoportban, és 15,2% a frakcionálatlan heparin csoportban), TIMI major vérzés (lásd 4.4pont) egyik csoportban sem fordult elő. Aggrastat és enoxaparin kombinációban történő alkalmazásának hatékonysága nem bizonyított.
PRISM PLUS vizsgálatot olyan időszakban végezték, amikor az akut coronaria szindrómák standard kezelése a thrombocyta ADP receptor (P2Y12) antagonisták alkalmazását és a coronaria stentek rutinszerű használatát illetően eltért a jelenlegitől.
ADVANCE vizsgálat
Az ADVANCE vizsgálatban a 25mikrogramm/ttkg dózisú bolus formájában beadott Aggrastat biztonságosságát és hatásosságát határozták meg placebóval összehasonlítva olyan elektív vagy sürgős PCI–n áteső betegeken akik az alábbi kritériumok alapján nagy kockázatú betegek közé sorolhatók: legalább egy ≥70% koronária érszűkületük van, diabetesben szenvednek, több eret érintő beavatkozás szükséges vagy ST‑elevációval nem járó akut koronária szindrómában (NSTE‑ACS) szenvednek. Minden beteg kapott nem frakcionált heparint, acetilszalicilsavat (ASA) és tienopiridint (kezdő majd fenntartó adagban). A 202beteg randomizálást követően az alábbi két kezelést valamelyikét kapta: 25mikrogramm /ttkg Aggrastat i.v. bolusaban 3percig majd ezt követően 0,15mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió 24‑48óráig. 0,4mikrogramm/ttkg/perc telítő infúzió,) vagy placebo közvetlenül a PCI előtt.
Az elsődleges kombinált végpont halál, nem halálos miokardiális infarktus, sürgős stentelt ér revascularisatio (uTVR) vagy thrombolitikus segítség GPIIb/IIIa gátló kezeléssel a kezdeti beavatkozást követő medián 180napon belül. A biztonságosság elsődleges végpontja a TIMI kritériumok alapján definiált súlyos vagy enyhe vérzések voltak. A kezelni szándékozott (intent to treat) csoportban az elsődleges végpont kumulatív incidenciája 35%volt az Aggrastat-csoportban és 20% a placebocsoportban (relatív hazárd (HR) 0,51, a 95%‑os konfidencia itervallum (CI) 0,29‑0,88; p=0,01). Az Aggrastat-csoportban szignifikánsan csökkent az elsődleges kombinált végpontok (halál, nem halálos miokardiális infarktus, sürgős stentelt ér revascularisatio (UTVR)) előfordulása az Aggrastat csoportban szignifikánsan csökkent a placebocsoporthoz viszonyítva (31% vs. 20%, HR, 0,57 95% CI, 0,99–0,33]; p=0,048.)
EVEREST vizsgálat
A randomizált, nyílt Everest vizsgálatban a kardiológiai intenzív részlegen alkalmazott 0,4mikrogramm/ttkg/perc telítő infúzióban adagolt Aggrastat alkalmazását hasonlították össze a PCI előtt 10perccel 25mikrogramm/ttkg bolusban beadott Aggrastat és 0,25mg/ttkg dózisú abciximab alkalmazásával. Minden beteg kapott még acetilszalicilsavat (ASA) és tienopiridint. A 93 ST‑elevációval nem járó akut koronária szindrómában (NSTE‑ACS) szenvedő bevont beteg mindegyikén angiográfiát és PCI‑t végeztek a beadást követő 24‑48órán belül.
A szöveti perfúzió és a troponinI felszabadulás mint elsődleges végpontok tekintetében az EVEREST vizsgálat eredményei szerint szignifikánsan alacsonyabb a PCI utáni TMPG0/1 előfordulási aránya (6,2% vs. 20% vs. 35,5%; p=0,015) és javította a a PCI utáni MCE pontszám indexet (0,88±0,18 vs. 0,77±0,32 vs. 0,71±0,30; p<0,05).
A beavatkozás utáni kardiális troponinI (cTnI) emelkedés előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a korai szakaszban adagolt Aggrastat‑tal kezelt betegeknél a PCI előtt 0,25mg/ttkg dózisú bolusban adagolt Aggrastat‑tal vagy abciximabbal kezelt betegekkel összehasonlítva (9,4% vs. 30% vs. 38,7%, respectively; p=0,018). A PCI utáni cTnI szintek szintén szignifikánsan alacsonyabbak voltak a korai szakaszban adagolt Aggrastat‑tal kezelt betegeknél mint a PCI előtt Aggrastat‑ot (3,8±4,1 vs. 7,2±12; p=0,015) vagy abciximabot kapó betegeknél (3,8±4,1 vs. 9±13,8; p=0,0002). A PCI előtt alkalmazott Aggrastat és 0,25mg/ttkg dózisú bolus és az abciximab alkalmazása között nem volt szignifikáns különbség a PCI utáni TMPG0/1 előfordulási arányában (20% vs. 35%; p=NS).
On‑Time2 vizsgálat
Az On‑TIME2 vizsgálat egy multicentrikus, prospektív, randomizált, kontrollos kilikai vizsgálat volt, melyet a korai szakaszban 25mg/ttkg dózisú bolusban alkalmazott Aggrastat hatásának vizsgálatára terveztek primer PCI előtt álló STEMI betegekben. Az összes beteg kapott ASA‑t, 600mg telítő dózisú klopidogrélt és frakcionálatlan heparint. Kiegészítő Aggrastat alkalmazása előre meghatározott kritériumok alapján megengedett volt. A vizsgálatot két fázisban hajtották végre. A nyílt pilot fázist (n=414) egy szélesebb körű (n=984) kettős vak fázis követte. Mindkét fázis összesített adatainak előre meghatározott elemzése alapján értékelték a 0,25mg/ttkg dózisú bolus adagolás hatását a kontrollcsoporttal összehasonlítva a 30napon belüli MACE (halál, ismételt miokardiális infarktus és uTVR), mint elsődleges végpont alapján.
Az összesített elemzés alapján a 30napon belüli MACE előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a korai szakaszban megkezdett Aggrastat kezelés esetében, mint a kontrollcsoportban (5,8% vs. 8,6%; p=0,043). Továbbá az Aggrastat esetében erős trend volt megfigyelhető a mortalitás csökkenésére a bármely okból eredő halálesetek tekintetében (2,2% az Aggrastat vs. 4,1% a kontroll karon; p=0,051). Ez a mortalitásban mutatkozó előny főleg a szívhalál csökkenésének volt köszönhető (2,1% vs. 3,6%; p=0,086). Az egyéves utánkövetés során (másodlagos végpont) a mortaltás különbség továbbra is fennmaradt (3,7% vs. 5,8%; p=0,078 a bármely okból eredő mortalitás esetében és 2,5% vs. 4,4% a kardiális mortalitás esetében; p=0,061).
A primer PCI‑n átesett betegek (az összesített elemzésben szereplő populáció 86%‑a) szignifikánsan alacsonyabb mortalitást mutatott mind 30nap után (1,0% az Aggrastat csoportban vs. 3,9% a kontroll csoportban; p=0,001), mind 1év után (2,4% az Aggrastat csoportban vs. 5,5% a kontroll csoportban; p=0,007).
MULTISTRATEGY vizsgálat
A MULTISTRATEGY vizsgálat egy nyílt, 2x2 faktoriális, nemzetközi vizsgálat volt, ami az Aggrastat‑ot (n=372) hasonlította össze az abciximab alkalmazásával (n=372), sirolimus-eluting stenttel (SES) vagy bevonat nélkül fém stenttel (BMS) együtt alkalmazva STEMI betegeknél. Mind az Aggrastat (25mikrogramm/ttkg bolust követő 0,15mikrogramm/ttkg/perc infúzió 18‑20órán keresztül), mind az abciximab kezelést (0,25mg/ttkg bolust követő 12órás 0,125mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió) az angiográfia során az angiográfia során az artériás katéter bevezetését megelőzően kezdték el. Minden beteg kapott frakcionálatlan heparint, ASA‑t és klopidogrélt.
A gyógyszer összehasonlítás elsődleges végpontja ST‑szakasz normalizálódásának kumulatív értéke volt azon betegek arányával kifejezve, akiknél normalizálódás mértéke legalább 50%‑os volt az utolsó ballonfelfújást követő 90percen belül és vizsgálta a hipotézist, hogy az Aggrastat kedverőbb az abciximabnál e végpont tekintetében.
A kezelni szándékozott betegcsoportban azon betegek százalékos aránya, akiknél az ST‑eleváció legalább 50%‑os normalizálódása következett be nem volt szignifikánsa különböző az Aggrastat (85,3%) és az abciximab (83,6%) csoportban, ami azt bizonyítja, hogy az Aggarstat kedvezőbb volt abciximabnál (kockázatcsökkenés Aggrastat vs. abciximab, 1.020; 97,5% CI, 0,958‑1,086; p<0,001 a non-inferioritásra).
30nap alatt a súlyos kardiális mellékhatások (MACE) előfordulási aránya hasonló volt az abciximab és az Aggrastat esetében (4,3% vs. 4,0%; p=0,85), ami 8hónapon keresztül fennállt (12,4% vs. 9,9%; p=0,30).
Az On‑Time2 és a MULTISTRATEGY vizsgálatban a betegek ASA‑val és a nagy dózisú klopidogréllel végzett per os trombocitaaggregáció-gátló kezelésben részesültek. Az Aggrastat és prasugrel vagy ticagrelor kombinációjának hatásosságát nem bizonyították randomizált kontrollos vizsgálatokban.
A 25mikrogramm/ttkg dózisú bolusban alkalmazott Aggrastat‑tal végzett randomizált vizsgálatok metaanalízise
Az Aggrastat 25mikrogramm/ttkg dózisú bolus adagolás és az abciximab hatásosságát értékelő metaanalízis (2213 ACS beteg az ACS teljes spektrumából, mind NSTEMI, mind STEMI betegek) nem tárt fel szignifikáns különbséget a két hatóanyag között az OR értékben a halál és a mikokardiális infarktus tekintetében (OR, 0,87 [0,56‑1,35]; p=0,54). Hasonlóképpen nem volt szignifikáns különbség az Aggrastat és az abciximab között a 30napos mortalitásban (OR, 0,73 [0,36‑1,47]; p=0,38). Továbbá a halál és a miokardiális infarktus előfordulása a leghosszabb utánkövetés során sem különbözött szignifikánsan az Aggrastat és az abciximab között (OR, 0,84 [0,59‑1,21]; p=0,35).
TARGET vizsgálat
Egy vizsgálatban, amelyben 10mikrogramm/ttgk bolus adását követően 0,15mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzióban alkalmazták az Aggrastat‑ot az Aggrastat nem bizonyult kedvezőbb hatásúnak az abciximabnál: a kombinált elsődleges végpont (halál, mikokardiális infarktus, uTVR 30nap alatt) előfordulási aránya azt mutatta, hogy az abciximab szignifikánsan hatásosabb volt a klinikailag releváns végpontokon: 7,6% az Aggrastat és 6,0% az abciximab csoportban (p=0,038), ami főképp a miokardiális infarktus előfordulása szignifikáns növekedésének volt betudható (6,9% vs. 5,4%; p=0,04).
Eloszlás
A tirofibán nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez; emellett a fehérjékhez történő kötődés a 0,01‑25mikrogramm/ml koncentrációtartományban független a koncentrációtól. Emberi plazmában a nem kötött frakció aránya 35%.
A tirofibán megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban kb. 30liter
Biotranszformáció
A 14Cizotóppal jelölt tirofibán analízise a vizeletben és a székletben azt mutatta, hogy a radioaktivitás túlnyomórészt változatlan tirofibán molekulákhoz kötődött. A keringő plazma radioaktivitása szintén túlnyomórészt változatlan tirofibán molekulákhoz kötődött (a beadást követő maximum 10óra elteltével). Ezek az eredmények a tirofibán korlátozott mértékű metabolizmusára utalnak.
Elimináció
Egészséges egyénekben 14Cizotóppal jelölt tirofibán intravénás beadását követően a radioaktivitás 66%‑a a vizeletben, 23%‑a pedig a székletben észlelhető. A teljes beadott radioaktivitás visszanyerése körülbelül 91%‑os. A vizelettel, illetve az epével történő kiválasztás egyaránt jelentős szerepet játszik a tirofibán kiválasztásában.
Egészséges egyénekben a tirofibán plazma-clearance kb. 250ml/perc. A vese-clearance a plazma-clearance 39‑69%-áért felelős. A felezési idő kb. 1,5óra.
Nem
A tirofibán plazma-clearance‑e koszorúér-betegségben szenvedő férfiakban és nőkben hasonló.
Idős korú betegek
Koszorúér betegségben szenvedő idős (65év feletti) betegekben a tirofibán plazma-clearance‑e kb. 25%‑kal kisebb a fiatalabb (65éves vagy fiatalabb) betegekhez képest.
Etnikai csoportok
Különböző etnikai csoportokban nem figyeltek meg a plazma-clearance‑ben különbségeket.
Koszorúérbetegség
Instabil anginában vagy Q‑hullám nélküli miokardiális infarktuson átesett betegekben a plazma-clearance kb. 200ml/perc, a vese clearance pedig a plazma-clearance 39%‑a volt. A felezési idő körülbelül 2óra.
Vesekárosodás
Klinikai vizsgálatokban a beszűkült vesefunkciójú betegeknél a tirofibán plazma-clearance a kreatinin clearance csökkenésével arányosan csökkent. A tirofibán plazma-clearance klinikai szempontból szignifikáns mértékben (több, mint 50%‑kal) alacsonyabb olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el a 30ml/perces értéket. Ide tartoznak a hemodialízisre szoruló betegek is (lásd 4.2pont). A tirofibán hemodialízissel eltávolítható.
Májkárosodás
Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a tirofibán plazma-clearance enyhe-közép súlyos májkárosodásban szignifikáns mértékben csökkenne. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincs adat.
Egyéb gyógyszerek hatása
Az alábbi gyógyszereket szedő betegek tirofibán plazma-clearance-ét a PRISM-vizsgálatban összehasonlították az adott gyógyszert nem szedő betegek (n=762) alcsoportjával. Az alábbi gyógyszerek nem gyakoroltak jelentős (>15%‑os) hatást a tirofibán plazma-clearance-ére: acebutolol, alprazolám, amlodipin, acetilszalicilsav készítmények, atenolol, bromazepám, kaptopril, diazepam, digoxin, diltiazem, dokuzát-nátrium, enalapril, furoszemid, glibenklamid, frakcionálatlan heparin, inzulin, izoszorbid, lorazepam, lovasztatin, metoklopramid, metopropol, morfin, nifedipin, nitrátkészítmények, oxazepám, paracetamol, kálium-klorid, propranolol, ranitidin, szimvasztatin, szukralfát és temazepám.
Az Aggrastat farmakokinetikáját és farmakodinámiáját enoxaparinnal (12óránként 1mg/ttkg dózisban szubkután) történő együttadáskor vizsgálták, és összehasonlították az Aggrastat és frakcionálatlan heparin kombináció esetén kapott értékekkel. Az Aggrastat clearance értéke a két csoportban nem különbözött.
Gyógyszerészeti jellemzők - AGGRASTAT 0,25 MG/ML
Vízmentes citromsav, nátrium-citrát-dihidrát, nátrium-klorid, nátrium-hidroxid és/vagy sósav (a pH beállításához), injekcióhoz való víz.
Diazepámmal inkompatibilitást figyeltek meg, ezért az Aggrastat és a diazepám nem adható ugyanazon intravénás szereléken át.
Aggrastat és az alábbi intravénás készítmények együttadásakor nem figyeltek meg inkompatibilitást: atropin-szulfát, dobutamin, dopamin, adrenalin-hidroklorid, furoszemid, heparin, lidokain, midazolám-hidroklorid, morfin-szulfát, nitroglicerin, kálium-klorid, propranolol-hidroklorid, valamint famotidin injekció.
Az Aggrastat koncentrátumot felhasználás előtt hígítani kell. (lásd 4.2pont).
5év.
A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC‑on 24órán át igazolt.
Mikrobiológia szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2‑8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát.
Legfeljebb 25°C‑on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható!
Felbontás után 24óráig használható fel.
1x50ml oldat halvány rózsaszínű, lepattintható műanyag védőlappal, rolnizott alumínium kupakkal és gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üvegbe töltve.
Egy injekciós üveg dobozban.
Az Aggrastat koncentrátumot felhasználás előtt hígítani kell.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3.§‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).