AKEEGA 100 MG/500 MG FILMTABLETTA

Az Akeega prednizonnal vagy prednizolonnal együtt javallott:

• androgéndeprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy – ADT) kombinációban BRCA 1/2 mutációval (csíravonal és/vagy szomatikus) rendelkező, metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákban (metastatic hormone-sensitive prostate cancer – mHSPC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére;

• olyan, BRCA 1/2 mutációval (csíravonal és/vagy szomatikus) rendelkező, metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban (metastatic castration-resistant prostate cancer – mCRPC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél a kemoterápia klinikailag nem javallott.

Az Akeega plusz prednizon vagy prednizolon kezelést a prosztatarák gyógyszeres kezelésében tapasztalt szakorvosoknak kell elkezdeni és felügyelni.

Az Akeega-kezelés elkezdése előtt felnőtt betegeknél:

• mHSPC fennállása esetén a pozitív BRCA státuszt egy validált vizsgálati módszerrel igazolni kell (lásd 5.1 pont).

• mCRPC fennállása esetén a pozitív BRCA státuszt egy validált vizsgálati módszerrel igazolni kell (lásd 5.1 pont).

  Adagolás

  Az Akeega javasolt kezdő dózisa 200 mg/1000 mg (két 100 mg niraparib/500 mg abirateron-acetát tabletta), napi egyszeri dózisként, amit minden nap megközelítőleg ugyanabban az időben kell bevenni (lásd alább, „Az alkalmazás módja”). Az 50 mg/500 mg-os tabletta dóziscsökkentésre használható.

  A műtéti úton nem kasztrált betegeknél a gonadotropint felszabadító hormon- (gonadotropin-releasing hormone – GnRH) analóggal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell a kezelés alatt.

  A prednizon vagy prednizolon adagolása

  Az mHSPC kezelésére az Akeega-t napi 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt kell alkalmazni. Az mCRPC kezelésére az Akeega-t napi 10 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt kell alkalmazni.

  A kezelés időtartama

  A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell kezelni.

  Kimaradt dózis

  Ha egy, akár Akeega, prednizon vagy prednizolon dózis kimarad, azt még aznap, amilyen hamar csak lehet, be kell venni, és a következő nap vissza kell térni a normális adagolási rendhez. Tilos több tablettát bevenni az elfelejtett dózis pótlására.

  Dózismódosítás mellékhatások esetén Nem hematológiai mellékhatások

  Azoknál a betegeknél, akiknél ≥3. fokozatú, nem hematológiai mellékhatások alakulnak ki, a kezelést meg kell szakítani, és megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Az Akeega-kezelést nem szabad újra elkezdeni, amíg a toxicitási tünetek 1. fokozatúra vagy a kiindulásnak megfelelő szintre nem enyhülnek.

  Hematológiai mellékhatások

  Azoknál a betegeknél, akiknél ≥3. fokozatú vagy nem tolerálható hematológiai toxicitás alakul ki, az Akeega adagolását inkább fel kell függeszteni, mint abbahagyni, és szupportív kezelést kell mérlegelni. Az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a hematológiai toxicitás az adagolás felfüggesztésének időszakában 28 napon belül nem tért vissza az elfogadható szintre.

  Thrombocytopenia és neutropenia esetén a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat sorolja fel.

  1. táblázat: Dózismódosítási ajánlások thrombocytopenia és neutropenia esetén

     1. fokozat	Nincs változás, hetenkénti monitorozás mérlegelendő.
     2. fokozat	Legalább hetenkénti monitorozás és az Akeega átmeneti felfüggesztése mérlegelendő 1. fokozatúra vagy a kiindulási értékig történő javulásáig.1 Az Akeega-kezelés ismételt elkezdése után 28 napig hetenkénti monitorozás javasolt.
     ≥3. fokozat	Az Akeega adását fel kell függeszteni, és legalább hetenkénti monitorozás szükséges a thrombocyta- és a neutrophilszám 1. fokozatúra vagy a kiindulási értékig történő javulásáig.1 Ezt követően az Akeega-kezelés ismét elkezdhető, vagy ha indokolt, alkalmazzon két, alacsonyabb hatáserősségű tablettát(50 mg/500 mg).A vérkép hetenkénti monitorozása javasolt az adagolás ismételt elkezdését követően 28 napig, vagy a dózist alacsonyabb hatáserősségű tablettával kell biztosítani (két, 50 mg/500 mg-os tabletta). Az alacsonyabb hatáserősségű

     	tabletta adásának elkezdésekor kérjük, olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.
     Második előfordulás,≥3. fokozat	Az Akeega adását fel kell függeszteni, és legalább hetenkénti monitorozás szükséges a thrombocyta- és/vagy a neutrophilszám 1. fokozatúra történő javulásáig. A további kezelést két, alacsonyabb hatáserősségű tablettával (50 mg/500 mg) kell újrakezdeni.Hetenkénti monitorozás javasolt a kezelés alacsonyabb hatáserősségű Akeega-val történő ismételt elkezdését követően, 28 napig. Az alacsonyabb hatáserősségű tablettával biztosított dózis (két, 50 mg/500 mg-os tabletta) adásának elkezdésekor kérjük, olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.Ha a beteg már alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettát (50 mg/500 mg)kap, mérlegelje a kezelés végleges abbahagyását.
     Harmadik előfordulás,≥3. fokozatú	A kezelést végleg abba kell hagyni.

     1 Az Akeega-kezelés átmeneti felfüggesztése alatt az abirateron-acetát napi dózisának fenntartása érdekében az orvos mérlegelheti és adhatja az abirateron-acetátot és prednizont vagy prednizolont (lásd az abirateron-acetát alkalmazási előírását).

     Az Akeega további adagolását csak akkor lehet újra elkezdeni, amikor a toxicitás következtében kialakult thrombocytopenia és neutropenia 1. fokozatúvá javult vagy a kiindulási értékre enyhült. A kezelést az Akeega alacsonyabb, 50 mg/500 mg-os hatáserősségével (2 tabletta) lehet újra elkezdeni. A leggyakoribb mellékhatásokat lásd a 4.8 pontban.

     A ≥3. fokozatú anaemia esetén az Akeega adását meg kell szakítani, és szupportív kezelést kell biztosítani, amíg ≤2 fokozatúvá nem enyhül. A klinikai megítélés alapján dóziscsökkentést (két, 50 mg/500 mg-os tabletta) kell mérlegelni, ha az anaemia perzisztál. Anaemia esetén a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat sorolja fel.

  2. táblázat: Dózismódosítási ajánlások anaemia esetén

     1. fokozat	Nincs változás, hetenkénti monitorozás mérlegelendő.
     2. fokozat	Legalább hetenkénti monitorozás 28 napig, ha a kiindulási anaemia≤1. fokozatú volt.
     ≥3. fokozat	Az Akeega-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni1, és szupportív kezelést kell biztosítani, legalább hetenkénti monitorozás mellett, amíg nem javul≤2. fokozatúra. A klinikai megítélés alapján dóziscsökkentést [két, alacsonyabb hatáserősségű tabletta (50 mg/500 mg)] kell mérlegelni, ha az anaemia perzisztál. Az alacsonyabb hatáserősségű tablettával biztosított dózis adásának elkezdésekor kérjük, olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.
     Második előfordulás,≥3. fokozat	Az Akeega-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, szupportív kezelést kell biztosítani, és legalább hetenként monitorozni kell, amíg nem javul≤2. fokozatúra. A további kezelést két, alacsonyabb hatáserősségű tablettával (50 mg/500 mg) kell újrakezdeni.Hetenkénti monitorozás javasolt a kezelés alacsonyabb hatáserősségű Akeega-val történt ismételt elkezdését követően, 28 napig. Az alacsonyabb hatáserősségű tablettával biztosított dózis adásának elkezdésekor kérjük,olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.

     	Ha a beteg már alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettát (50 mg/500 mg)kap, mérlegelje a kezelés végleges abbahagyását.
     Harmadik előfordulás,≥3. fokozat	A klinikai megítélés alapján az Akeega-kezelés abbahagyása mérlegelendő.

     1 Az Akeega-kezelés átmeneti felfüggesztése alatt az abirateron-acetát napi dózisának fenntartása érdekében az orvos mérlegelheti és adhatja az abirateron-acetátot és prednizont vagy prednizolont (lásd az abirateron-acetát alkalmazási előírását).

     Hepatotoxicitás

     Azoknál a betegeknél, akiknél ≥3. fokozatú hepatotoxicitás alakul ki (glutamát-piruvát-transzaminázszint- [GPT] emelkedés vagy glutamát-oxálacetát-transzaminázszint- [GOT] emelkedés a normálérték felső határának [upper limit of normal – ULN] ötszöröse fölé), az Akeega-kezelést meg kell szakítani, és a májfunkciót szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

     Az ismételt kezelésre csak azt követően kerülhet sor, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kezelés előtti értékeire, és a kezelést csökkentett dózissal, egyetlen normál hatáserősségű Akeega tablettával (ami 100 mg niraparibbal/500 mg abirateron-acetáttal egyenértékű) kell újra kezdeni. A kezelés újrakezdése esetén a szérum transzaminázok szintjét három hónapig legalább kéthetente, azt követően havonta monitorozni kell. Ha a hepatotoxicitás a napi

     100 mg/500 mg-os (1 tabletta) csökkentett dózis mellett is visszatér, akkor az Akeega-kezelést abba kell hagyni.

     Ha a betegeknél az Akeega-kezelés mellett súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT vagy a GOT a normálérték felső határának 20-szorosa), akkor a kezelést végleg abba kell hagyni.

     Az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg a GPT a normálérték felső határának több mint 3-szorosára és az összbilirubin a normálérték felső határának több mint 2-szeresére nő, epeúti elzáródás vagy egyéb olyan ok hiányában, mely felelős lehet az egyidejű emelkedésért (lásd 4.4 pont).

     Javasolt monitorozás

     A hematológiai paraméterek bármelyikében bekövetkező, klinikailag jelentős változás monitorozása érdekében teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt, az első hónapban hetente, a következő két hónapban kéthetente, amit havonkénti monitorozás követ az első évben, majd a kezelés hátralévő részében kéthavonként (lásd 4.4 pont).

     Meg kell mérni a szérumtranszaminázok és az összbilirubin szintjét a kezelés elkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd azt követően az első évben havonta, és ezután a kezelés időtartama alatt minden második hónapban. Amikor az adagolás megszakítása után az alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettával biztosított dózis (két 50 mg/500 mg-os tabletta) adását megkezdik, a májfunkciót hat héten keresztül kéthetente ellenőrizni kell a megnövekedett abirateron-expozíció kockázata miatt (lásd 5.2 pont), a rendszeres monitorozás folytatása előtt. A szérumkáliumszintet havonta kell monitorozni az első évben, majd ezután a kezelés időtartama alatt minden második hónapban (lásd 4.4 pont).

     A vérnyomást az első két hónapban hetente, az első évben havonta, majd ezután a kezelés időtartama alatt minden második hónapban ellenőrizni kell.

     A már korábban is hypokalaemiában szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a hypokalaemia az Akeega-kezelés alatt alakul ki, a beteg káliumszintjének ≥4,0 mM-on történő tartása mérlegelendő.

     Különleges betegcsoportok

     Idősek

     Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

     Májkárosodás

     A már korábban is enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Nincsenek adatok az Akeega többszöri dózisának klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozólag, ha azt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegeknek adják. Nem határozható meg, milyen mértékű dózismódosítás szükséges. Az Akeega alkalmazását körültekintően kell mérlegelni a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés előnyének egyértelműen meg kell haladnia a lehetséges kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Akeega a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

     Vesekárosodás

     Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, bár közepesen súlyos vesekárosodás esetén – a megnövekedett niraparib-expozíció lehetősége miatt – a biztonságosságot befolyásoló események szoros monitorozása szükséges. A súlyos vesekárosodásban vagy a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek az Akeega alkalmazásával kapcsolatos adatok; az Akeega súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csak akkor alkalmazható, ha a kezelés előnye meghaladja a potenciális kockázatot, és a betegnél gondosan monitorozni kell a vesefunkciót és a nemkívánatos eseményeket (lásd 4.4 és 5.2 pont).

     Gyermekek és serdülők

     Az Akeega-nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

     Az alkalmazás módja

     Az Akeega szájon át alkalmazandó.

     A tablettákat egyszeri dózisként kell bevenni, naponta egyszer. Az Akeega-t éhgyomorra kell bevenni, legalább 1 órával étkezés előtt, vagy 2 órával azt követően (lásd 5.2 pont). Az optimális felszívódás érdekében az Akeega tablettákat vízzel, egészben kell lenyelni, azokat tilos széttörni, összezúzni vagy összerágni.

     Óvintézkedések a készítmény kezelése vagy alkalmazása előtt

     Terhes vagy fogamzóképes nőknek kesztyűt kell viselniük, ha a tablettához érnek (lásd 6.6 pont).

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás [Child–Pugh C stádium (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont)].

Az Akeega plusz prednizon vagy prednizolon ellenjavallt Ra-223-kezeléssel kombinációban.

Hematológiai mellékhatások

Az Akeega-val kezelt betegeknél hematológiai mellékhatásokról (thrombocytopenia, anaemia és neutropenia) számoltak be (lásd 4.2 pont).

A kezelés ideje alatt a hematológiai paraméterek bármelyikében bekövetkező, klinikailag jelentős változás monitorozása érdekében teljes vérképvizsgálatot javasolt végezni az első hónapban hetente, a következő két hónapban kéthetente, amit havonkénti monitorozás követ az első évben, majd a kezelés hátralévő részében kéthavonként (lásd 4.2 pont).

Az egyéni laboratóriumi értékek alapján a második hónapban is indokolt lehet a hetenkénti monitorozás.

Ha egy betegnél súlyos, tartós hematológiai toxicitás alakul ki, beleértve a pancytopeniát is, ami a kezelés felfüggesztése után 28 napon belül nem rendeződik, az Akeega adását végleg abba kell hagyni.

A thrombocytopenia kockázata miatt az Akeega-t szedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni más, olyan gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy csökkentik a vérlemezkeszámot (lásd 4.8 pont).

Amikor a haematológiai mellékhatások következtében az adagolás-megszakítást követően az alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettával biztosított dózis (két 50 mg/500 mg-os tabletta) adását megkezdik, a májfunkciót hat héten keresztül kéthetente ellenőrizni kell a megnövekedett abirateron-expozíció kockázata miatt (lásd 5.2 pont), a rendszeres monitorozás folytatása előtt (lásd 4.2 pont).

Hypertensio

Az Akeega hypertensiót okozhat, ezért a már meglévő magas vérnyomást az Akeega-kezelés elkezdése előtt megfelelően be kell állítani. A vérnyomást legalább hetente kell monitorozni két hónapig, ezt követően havonta ellenőrizni kell az első évben, majd ezt követően az Akeega-kezelés alatt minden második hónapban.

Hypokalaemia, folyadékretenció és cardiovascularis mellékhatások a mineralokortikoid túlsúly miatt Az Akeega a CYP17-gátlás (lásd 5.1 pont) miatt kialakuló emelkedett mineralokortikoid-szintek következtében hypokalaemiát és folyadékretenciót (lásd 4.8 pont) eredményezhet. Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása szupprimálja az adrenocorticotrop hormon (ACTH) serkentést, ami ezen mellékhatások előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkenését eredményezi.

Elővigyázatosság szükséges azon betegek kezelésekor, akiknek az alapbetegségeit ronthatja a hypokalaemia (pl. azokét, akik szívglikozidokat kapnak) vagy a folyadékretenció (pl. azokét, akiknek szívelégtelenségük, súlyos vagy instabil angina pectorisuk, nemrégiben lezajlott myocardialis infarctusuk vagy ventricularis arrhythmiájuk van, vagy azokét, akiknek súlyos vesekárosodásuk van). Azoknál a betegeknél, akiknél az Akeega-kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek,

QT-megnyúlást figyeltek meg. A hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni és ellenőrizni kell.

A pangásos szívelégtelenség jelentős kockázatával bíró betegek (pl. akiknek a kórelőzményében szívelégtelenség vagy olyan cardialis események szerepelnek, mint például az ischaemiás szívbetegség) kezelése előtt a szívelégtelenséget kezelni, és a cardialis funkciót optimalizálni kell. A folyadékretenciót (testtömeg-növekedés, perifériás oedema) és a pangásos szívelégtelenség okozta egyéb jeleket és tüneteket három hónapig kéthetente, majd azt követően havonta monitorozni, és a rendellenességeket korrigálni kell. Az Akeega-t óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisben cardiovascularis betegség szerepel.

Az Akeega-t kapó betegeknél a cardialis kockázati tényezők (köztük a hypertonia, dyslipidaemia és diabetes) kezelését optimalizálni, a szívbetegségre utaló jeleket és tüneteket pedig monitorozni kell.

Az abirateron-acetát, az Akeega egyik összetevője növeli a mineralokortikoid-szinteket, és cardiovascularis események kockázatát hordozza. A mineralokortikoid túlsúly hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat. Korábbi ADT, valamint az előrehaladott életkor további kockázatai a cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak. Az AMPLITUDE és a MAGNITUDE vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegségük volt, mint például a myocardialis infarctus, artériás és vénás thromboticus események az előző 6 hónapban, súlyos vagy instabil angina vagy NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenség, vagy ha a szív ejekciós frakciója <50%. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében szívelégtelenség szerepel, klinikailag optimális állapotba kell hozni, és el kell kezdeni a tünetek megfelelő kezelését. Ha a cardialis funkció klinikailag jelentős mértékben csökken, mérlegelni kell az Akeega abbahagyását.

Fertőzések

Az AMPLITUDE és a MAGNITUDE vizsgálatban súlyos fertőzések, köztük végzetes kimenetelű COVID-19-fertőzések gyakrabban fordultak elő az Akeega-val kezelt betegeknél.

A betegeket monitorozni kell, figyelve a fertőzésre utaló jelekre és tünetekre. Súlyos fertőzések neutropenia és/vagy leukopenia hiányában is előfordulhatnak.

Pulmonalis embolia (PE)

Az AMPLITUDE és a MAGNITUDE vizsgálatban az Akeega-val kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be PE eseteiről, mint a kontrollcsoportban. Azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnézisében PE vagy vénás thrombosis szerepel, nagyobb lehet a további előfordulás kockázata. A betegeket monitorozni kell, figyelve a PE klinikai jeleire és tüneteire. Ha a PE klinikai jellegzetességei jelentkeznek, a betegeket azonnal ki kell vizsgálni, amit megfelelő kezelésnek kell követnie.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai kórkép, ami gyorsan kifejlődő tünetekkel jelentkezhet, beleértve a görcsrohamokat, a fejfájást, a megváltozott mentális státuszt, a látászavart vagy a corticalis vakságot, hypertensióval kísérve vagy a nélkül. A PRES diagnózisának megerősítéséhez szükséges az agy képalkotó vizsgálata, lehetőség szerint mágneses rezonancia vizsgálat (magnetic resonance imaging – MRI).

A 300 mg niraparibot (az Akeega egyik összetevője) monoterápiaként kapó ovarium carcinomás populációnál PRES-ről számoltak be. Az AMPLITUDE és a MAGNITUDE vizsgálatban a 200 mg niraparibbal kezelt prosztatarákos betegeknél PRES esetekről nem számoltak be.

PRES esetén az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni, és megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni.

Hepatotoxicitás és májkárosodás

A hepatotoxicitást fontos azonosított kockázatként ismerték fel az abirateron-acetát, az Akeega egyik összetevője esetén. Az abirateron-acetát hepatotoxicitásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket (NCI besorolás) és a Child‒Turcotte‒Pugh B és C stádiumú betegeket kizárták az Akeega kombinációs vizsgálatokból.

Az Akeega klinikai vizsgálataiban a hepatotoxicitás kockázatát csökkentette azoknak a betegeknek a kizárása, akiknek a vizsgálat megkezdésekor hepatitisük vagy a májfunkciós vizsgálatokban jelentős eltérésük volt (szérum összbilirubin a normálérték felső határának >1,5-szerese vagy a direkt bilirubin a normálérték felső határának >1-szerese és a GOT vagy GPT a normálérték felső határának

>3-szorosa volt).

A májenzimek szintjének kifejezett emelkedése a kezelés felfüggesztéséhez vagy abbahagyásához vezetett a klinikai vizsgálatokban, noha ez nem volt gyakori (lásd 4.8 pont). A szérumtranszamináz- és összbilirubinszintet a kezelés elkezdése előtt, majd a kezelés első három hónapjában kéthetente, azt követően az első évben havonta, majd mindaddig, amíg a kezelés tart, kéthavonta meg kell mérni.

Amikor az adagolás megszakítását követően az alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettával (két 50 mg/500 mg-os tabletta) kezdik a dózis adását, a májfunkciót hat héten keresztül kéthetente ellenőrizni kell a megnövekedett abirateron-expozíció kockázata miatt (lásd 5.2 pont), a rendszeres monitorozás folytatása előtt. Ha hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek alakulnak ki, a szérum transzaminázok szintjét azonnal meg kell mérni. Az Akeega-val kezelt betegeknél az

emelkedett transzaminázszint kialakulására a terápia azonnali megszakításával kell reagálni. Ha a GPT vagy a GOT bármikor a normálérték felső határának ötszöröse fölé emelkedik, az Akeega-kezelést meg kell szakítani, és a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Az alacsonyabb dózisszinten elkezdett ismételt kezelésre csak azt követően kerülhet sor, hogy a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kezelés előtti értékeire (lásd 4.2 pont).

A kezelést végleg abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a GPT- vagy a GOT-szint a normálérték felső határának >20-szorosára emelkedik. A kezelést végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg a GPT-szint a normálérték felső határának >3-szorosára és az összbilirubinszint a normálérték felső határának >2-szeresére nő epeúti elzáródás vagy egyéb olyan ok hiányában, mely felelős lehet az egyidejű emelkedésért.

Ha a betegeknél a kezelés mellett bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT- vagy a GOT-szint a normálérték felső határának 20-szorosa), akkor az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni.

Azokat a betegeket, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból, ennek következtében nincsenek olyan adatok, melyek alátámasztanák az Akeega alkalmazását ebben a populációban.

Kimutatták, hogy a közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh B stádium vagy bármilyen GOT- és összbilirubinszint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa) növeli az abirateron és a niraparib szisztémás expozícióját (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok az Akeega többszöri dózisának klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan, ha azt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. Az Akeega alkalmazását körültekintően kell mérlegelni a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés előnyének egyértelműen meg kell haladnia a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Akeega nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Hypoglykaemia

Hypoglykaemia eseteiről számoltak be, amikor az abirateron-acetátot (az Akeega egyik összetevője) plusz prednizon vagy prednizolont olyan betegeknek adták, akiknek már meglévő diabetesük volt és pioglitazont vagy repaglinidet kaptak (a CYP2C8 által metabolizálódnak) (lásd 4.5 pont). Ezért a vércukorszintet ellenőrizni kell a diabetesben szenvedő betegeknél.

Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukaemia (MDS/AML)

Az ovarium carcinomában végzett vizsgálatokban 300 mg niraparibot (az Akeega egyik összetevője) kapott betegek között MDS/AML-ről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be.

Az AMPLITUDE és a MAGNITUDE vizsgálatokban egyaránt beszámoltak MDS/AML-ről prosztatarákban szenvedő, 200 mg niraparibbal és 1000 mg abirateron-acetáttal, plusz prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt betegeknél. A jelentett esetek között végzetes kimenetelűek is voltak.

Feltételezett MDS/AML vagy olyan tartós hematológiai toxicitások esetén, melyek nem szűnnek meg a kezelés felfüggesztése vagy a dózis csökkentése mellett, a beteget további kivizsgálásra hematológushoz kell irányítani. Ha az MDS/AML megerősítésre kerül, akkor az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni, és a beteget megfelelő módon kezelni kell.

Kortikoszteroid megvonás és a stressz szituációk lefedése

Elővigyázatosság javasolt és az adrenokortikális elégtelenség monitorozása szükséges, ha a betegektől megvonásra kerül a prednizon vagy a prednizolon. Ha az Akeega-t a kortikoszteroidok megvonása után is folytatják, akkor a betegeket monitorozni kell, figyelve a mineralokortikoid túlsúly okozta tünetekre (az információt lásd fent).

Azoknál a prednizont vagy prednizolont kapó betegeknél, akik szokatlan stressznek vannak kitéve, nagyobb dózisú kortikoszteroid adása lehet indikált a stresszes szituáció előtt, alatt és után.

Csontsűrűség

A metasztatikus, előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiaknál csökkent csontsűrűség fordulhat elő. Az abirateron-acetát (az Akeega egyik összetevője) glukokortikoiddal kombinációban történő alkalmazása fokozhatja ezt a hatást.

Fokozott töréshajlam és mortalitás Rádium (Ra) 223-dikloriddal kombinációban

Az Akeega-kezelés plusz prednizon vagy prednizolon Ra-223-kezeléssel kombinálva ellenjavallt (lásd 4.3 pont) a csonttörések fokozott kockázata, valamint a tünetmentes vagy enyhe tünetekkel járó prosztatarákos betegek emelkedett mortalitási tendenciája miatt, amint azt az abirateron-acetáttal, az Akeega egyik összetevőjével végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelték.

Javasolt, hogy a rákövetkező Ra-223-kezelést a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált Akeega utolsó adása után még legalább öt napig ne kezdjék el.

Hyperglykaemia

A glukokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemiát, ezért a diabeteses betegeknél gyakran kell mérni a vércukorszintet.

A vázizomzatra gyakorolt hatások

Myopathiás és rhabdomyolysises eseteket nem észleltek az Akeega-val kezelt betegeknél. Az abirateron-acetát- (az Akeega egyik összetevője) monoterápiával végzett vizsgálatokban a legtöbb eset a kezelés első 6 hónapjában alakult ki, és az abirateron-acetát megvonása után rendeződött. Az olyan betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy myopathiával/rhabdomyolysissel járnak, elővigyázatosság javasolt.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A csökkent abirateron-expozíció kockázata miatt a kezelés alatt az erős CYP3A4-induktorok kerülendők, kivéve, ha nincs más terápiás alternatíva (lásd 4.5 pont).

Laktóz és nátrium

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Az Akeega alkalmazásával kapcsolatban nem végeztek a gyógyszerkölcsönhatásokat értékelő klinikai vizsgálatot. Azok a kölcsönhatások, amelyeket az Akeega egyes összetevőivel (niraparib vagy abirateron-acetát) végzett vizsgálatokban azonosítottak, meghatározzák azokat az interakciókat, melyek előfordulhatnak az Akeega alkalmazása mellett.

Más gyógyszerek niraparibra vagy abirateron-acetátra gyakorolt hatása CYP3A4-induktorok és -inhibitorok

Az abirateron egy CYP3A4-szubsztrát. Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol az erős CYP3A4-induktor rifampicin napi 600 mg-os dózisával 6 napig előzetesen kezelték a résztvevőket, amit az abirateron-acetát egyszeri, 1000 mg-os dózisa követett, az abirateron átlagos plazma AUC∞-értéke 55%-kal csökkent. Az Akeega-kezelés alatt az erős

CYP3A4-induktorokat (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) kerülni kell, kivéve, ha nincs más terápiás alternatíva (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, különálló klinikai vizsgálatban egy erős

CYP3A4-inhibitor, a ketokonazol egyidejű adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikai tulajdonságaira.

A niraparib vagy abirateron-acetát más gyógyszerekre gyakorolt hatásai CYP2D6-szubsztrátok

Az abirateron egy CYP2D6-inhibitor. Egy klinikai vizsgálatban, ami az abirateron-acetát plusz prednizonnak (AAP) a CYP2D6-szubsztrát dextrometorfán egyetlen dózisára gyakorolt hatásának meghatározására irányult, a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg

2,9-szeresére növekedett. A dextrorfánnak, a dextrometorfán aktív metabolitjának AUC24-értéke megközelítőleg 33%-kal növekedett. Mérlegelni kell a CYP2D6 által metabolizált, szűk terápiás indexű gyógyszerek dózisának csökkentését. A CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekre példa a metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol.

CYP2C8-szubsztrátok

Az abirateron egy CYP2C8-inhibitor. Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban a CYP2C8-szubsztrát pioglitazon AUC-je 46%-kal növekedett, és a pioglitazon aktív metabolitjai, az M-III és M-IV AUC-je egyaránt 10%-kal csökkent, amikor a pioglitazont egyetlen, 1000 mg abirateron-acetát dózissal adták együtt. Az abirateron-acetát összetevő miatt a betegeket monitorozni kell, figyelve a szűk terápiás indexű CYP2C8-szubsztráttal összefüggő toxicitásra utaló jelekre, ha azt Akeega-val egyidejűleg alkalmazzák. A CYP2D8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4 pont).

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Az Akeega-t vakcinákkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel együtt nem vizsgálták.

A citotoxikus gyógyszerekkel kombinált niraparibra vonatkozó adatok mennyisége korlátozott. Elővigyázatosság szükséges, ha az Akeega-t élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal, immunszuppresszív gyógyszerekkel vagy egyéb, citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák.

Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó készítményekkel

Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor az Akeega-t egyidejűleg alkalmazzák olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsades de pointes-t indukálni, úgymint az IA osztályba tartozó (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályba tartozó (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb.

Alkalmazása spironolaktonnal

A spironolakton az androgénreceptorhoz kötődik, és növelheti a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjét. Az Akeega-val történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Nem ismert, hogy az Akeega összetevői vagy azok metabolitjai jelen vannak-e az ondófolyadékban.

A kezelés alatt és négy hónapig az Akeega utolsó adagja után:

• óvszer használata szükséges, ha a beteg egy terhes nővel folytat nemi életet.

• ha a beteg egy fogamzóképes nővel él nemi életet, akkor az óvszer mellett egy másik, hatásos fogamzásgátló módszer is szükséges.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Terhesség

Az Akeega nők kezelésére nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Az Akeega terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az Akeega mindkét összetevőjének hatásmechanizmusa, valamint az abirateron-acetáttal végzett állatkísérletek eredményei alapján potenciálisan magzati károsodást okoz. A niraparibbal állatokon nem végeztek fejlődési és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Az Akeega nők kezelésére nem alkalmazható.

Termékenység

Az Akeega alkalmazásával kapcsolatban nincsenek a fertilitásra vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletekben a hím fertilitás csökkent a niraparib vagy az abirateron-acetát mellett, de a kezelés abbahagyása után ezek a hatások reverzibilisek voltak (lásd 5.3 pont).

Az Akeega közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Akeega-t szedő betegek gyengeséget, fáradtságot, szédülést vagy koncentrálási nehézséget tapasztalhatnak. A betegeknek elővigyázatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Akeega általános biztonságossági profilja két III. fázisú klinikai vizsgálat összevont adatain alapszik, amelyeket 559 beteg részvételével gyűjtöttek (AMPLITUDE [n = 347] és MAGNITUDE 1. kohorsz [n = 212]). A bármilyen fokozatú, leggyakoribb mellékhatások, melyek >10%-os

gyakorisággal fordultak elő a niraparib plusz AAP-karon, az anaemia (51,9%), a hypertensio (40,1%), a fáradtság (39,7%), a musculoskeletalis fájdalom (35,8%), a székrekedés (34,7%), a hányinger (28,6%), a hypokalaemia (22,0%), a thrombocytopenia (20,9%), a neutropenia (19,7%), az oedema (18,1%), a légúti fertőzések (17,7%), a dyspnoe (16,6%), a hányás (15,7%), a csökkent étvágy (15,0%), a leukopenia (14,5%), a hőhullám (14,1%), a szédülés (14,0%), a testtömegcsökkenés

(14,0%), a hasi fájdalom (13,4%), a hyperglykaemia (13,4%), az insomnia (13,1%), a hasmenés (12,3%), a lymphopenia (12,2%), a fejfájás (12,0%), az emelkedett kreatininszint a vérben (11,8%), a húgyúti fertőzés (11,8%) és a köhögés (10,4%) voltak. A leggyakrabban megfigyelt, 3-4. fokozatú mellékhatások az anaemia (29,7%), a hypertensio (22,7%), a hypokalaemia (9,3%), a neutropenia (8,4%), a thrombocytopenia (7,5%) és a lymphopenia (5,2%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások

   Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	nagyon gyakori	légúti fertőzések1, húgyúti fertőzés2
   	gyakori	pneumonia, gastrointestinalis fertőzés3, sepsis4
   	nem gyakori	bőrfertőzés5, conjunctivitis
   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok(beleértve a cisztákat és a polipokat is)	nem gyakori	myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukaemia
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek	nagyon gyakori	anaemia, thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia
   	nem ismert	pancytopenia6
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	túlérzékenység7
   Endokrin betegségek és tünetek	nem ismert	mellékvesekéreg-elégtelenség8
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon gyakori	csökkent étvágy, hypokalaemia,hyperglykaemia
   	gyakori	a lipidanyagcsere zavarai9
   Pszichiátriai kórképek	nagyon gyakori	insomnia
   	gyakori	depresszió, szorongás, zavart állapot

   Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	szédülés, fejfájás
   	gyakori	lethargia, kognitív zavar, dysgeusia10
   	nem ismert	posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)6
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	gyakori	szívelégtelenség11, arrhythmia12, angina pectoris13, tachycardia14, palpitatio
   	nem gyakori	myocardialis infarctus15
   Érbetegségek és tünetek	nagyon gyakori	hypertensio16, hőhullám
   	nem ismert	hypertensiv crisis6
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	nagyon gyakori	dyspnoe17, köhögés
   	gyakori	pulmonalis embolia, epistaxis
   	nem gyakori	pneumonitis
   	nem ismert	allergiás alveolitis8
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	székrekedés, hányinger, hányás, hasi fájdalom18, hasmenés
   	gyakori	gastritis, hasi distensio, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	gyakori	hyperbilirubinaemia
   	nem gyakori	májelégtelenség, hepatitis19
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	gyakori	bőrkiütés20, viszketés, fényérzékenységi reakció
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei	nagyon gyakori	musculoskeletalis fájdalom21
   	nem ismert	rhabdomyolysis8, myopathia8
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	gyakori	haematuria, akut vesekárosodás
   	nem gyakori	urethralis vérzés
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	nagyon gyakori	fáradtság22, oedema23
   	gyakori	nem szív eredetű mellkasi fájdalom
   	nem gyakori	mellkasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	nagyon gyakori	testtömegcsökkenés, emelkedett kreatininszint a vérben
   	gyakori	emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben,emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint
   	nem gyakori	QT-megnyúlás az elektrokardiogramon, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint
   Sérülés, mérgezés és abeavatkozással kapcsolatos szövődmények	gyakori	törések24

   1 Beleértve a felső légúti fertőzést, alsó légúti fertőzést, laryngitist, rhinitist, bronchitist, nasopharyngitist, vírusos légúti fertőzést, laryngopharyngitist, vírusos felső légúti fertőzést

   2 Beleértve a cystitist

   3 Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroeneteritist, a fungalis oesophagitist, az oesophagealis candidiasist, az oropharyngealis candidiasist

   4 Beleértve az urosepsist

   5 Beleértve a Streptococcus-fertőzést

   6 Nem az Akeega alkalmazásakor, hanem niraparib-monoterápia esetében jelentették

   ⁷ Anaphylaxia nélküli túlérzékenységet figyeltek meg az AMPLITUDE vizsgálatban. Az Akeega klinikai vizsgálataiban nem számoltak be anaphylaxiás reakciókról, viszont a forgalomba hozatalt követően jelentettek ilyen eseményeket niraparib-monoterápia alkalmazásakor

   8 Nem az Akeega alkalmazásakor észlelték, hanem abirateron-monoterápia esetében, a forgalomba hozatalt követően jelentették

   9 Beleértve az hypercholesterinaemiát, a hypertriglyceridaemiát, a dyslipidaemiát

   10 Beleértve az ízérzés zavarát

   11 Beleértve az akut szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, a cor pulmonalét, a balkamra dysfunctiót

   12 Beleértve a pitvarfibrillációt, az extrasystolékat, a supraventricularis extrasystolékat, a kamrai extrasystolékat, a sinus arrhythmiát

   13 Beleértve a koszorúér-betegséget, az acut coronaria szindrómát

   14 Beleértve a sinus tachycardiát, a pitvari tachycardiát

   15 Beleértve a myocardialis ischaemiát

   16 Beleértve a systolés hypertensiót

   17 Beleértve a terhelésre jelentkező dyspnoét

   18 Beleértve a gyomortáji fájdalmat, az alhasi fájdalmat

   19 Beleértve a rendellenes májfunkciót, az akut hepatitist, a fulminans hepatitist, a hepaticus cytolysist, a hepatotoxicitást

   20 Beleértve az erythemát, a dermatitist, a maculo-papulosus bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést

   21 Beleértve az arthralgiát, a hátfájást, a myalgiát, a musculoskeletalis diszkomfortérzést

   22 Beleértve az astheniát

   23 Beleértve a perifériás oedemát, a duzzanatot, az arcoedemát, a perifériás duzzanatot, az arc duzzanatát

   24 Beleértve az osteoporosist, a bordatörést, a combnyaktörést, a combcsonttörést, a bokatörést, a felkarcsonttörést, a fibulatörést, az alsó végtagi törést, a szegycsonttörést, a fáradásos törést, a felső végtagi törést, az acetabulum törését, a radius törését, a háti csigolyák törését, a tibia törését

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   A kiválasztott mellékhatások alábbi bemutatása két III. fázisú klinikai vizsgálat összevont adatain alapszik, amelyeket 559 beteg részvételével gyűjtöttek (AMPLITUDE [n = 347] és MAGNITUDE 1. kohorsz [n = 212]).

   Hematológiai toxicitások

   A leggyakoribb mellékhatások, a hematológiai toxicitások (anaemia, thrombocytopenia és neutropenia), beleértve a laboratóriumi eredményeket is, a niraparibnak (az Akeega egyik összetevője) tulajdoníthatók. Ezek a toxicitások rendszerint a kezelés első három hónapjában fordultak elő, és az előfordulási gyakoriságuk az idő múlásával csökkent.

   A MAGNITUDE és az AMPLITUDE vizsgálatban az alábbi hematológiai paraméterek beválogatási kritériumok voltak: abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count – ANC) ≥1500 sejt/μl, thrombocytaszám ≥100 000 sejt/μl és haemoglobin ≥9 g/dl. A hematológiai mellékhatásokat laboratóriumi monitorozással és dózismódosítással kezelték (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Anaemia

   Az anaemia volt a leggyakoribb mellékhatás (51,9%) és a leggyakrabban megfigyelt 3–4. fokozatú esemény (29,7%). Az anaemia hamar kialakult a terápia során (a kialakulásig eltelt idő mediánja

   64,5 nap). Az adagolás megszakítására a betegek 26,1%-ánál, dóziscsökkentésre a betegek 13,6%-ánál került sor. Az anaemiát a betegek 25,9%-ánál kezelték legalább egy vörösvértest-transzfúzióval. A betegek 2,5%-a hagyta abba a kezelést.

   Thrombocytopenia

   Thrombocytopeniát a kezelt betegek 20,9%-ánál jelentettek, és a betegek 7,5%-a tapasztalt 3–

2. fokozatú thrombocytopeniát. Az első dózis alkalmazásától a thrombocytopenia első alkalommal történő kialakulásáig eltelt idő mediánja 56 nap volt. A thrombocytopenia kezelésére dózismódosítást (megszakítást 9,5% és dóziscsökkentést 1,6% esetében) és thrombocyta-transzfúziót (2,1% esetében) alkalmaztak, ha ez indokolt volt (lásd 4.2 pont). A betegek 0,5%-a hagyta abba a kezelést. A betegek 2,3%-ánál lépett fel thrombocytopenia és az életet nem veszélyeztető vérzéses esemény.

Neutropenia

Neutropeniáról a betegek 19,7%-ánál számoltak be, és a betegek 8,4%-ánál fordult elő 3–4. fokozatú neutropenia. Az első dózis alkalmazásától a neutropenia első alkalommal történő bejelentéséig eltelt idő mediánja 58 nap volt. Neutropenia miatt a betegek 8,9%-ánál szakították meg a kezelést, míg dóziscsökkentésre a betegek 1,3%-ánál került sor. A betegek 0,4%-a hagyta abba a kezelést. A betegek 2,5%-ánál számoltak be neutropeniáról és fertőzésről.

Hypertensio

A hypertensio az Akeega mindkét összetevőjének mellékhatása, és a nem beállított hypertoniás betegeket (szisztolés vérnyomás tartósan ≥160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás tartósan

≥100 Hgmm) kizárták az összes kombinációs vizsgálatból.

Hypertensiót a betegek 40,6%-ánál jelentettek, és ez 22,9%-uk esetében volt ≥ 3. fokozatú. A hypertensio első alkalommal történő kialakulásáig eltelt idő mediánja 70 nap volt. A hypertensio kezelésére kiegészítő gyógyszeres kezelést alkalmaztak.

A betegek vérnyomását az Akeega-kezelés elkezdése előtt be kell állítani, és azt monitorozni kell a kezelés alatt (lásd 4.4 pont).

Cardialis események

A szívbetegség, mint a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (minden fokozat) (treatment-emergent adverse event – TEAE) incidenciája hasonló volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon és a placebo plusz AAP vizsgálati karon, leszámítva az arrhythmia kategóriát, amelyben a niraparib plusz AAP vizsgálati kar betegeinek 17,2%-ánál, és a placebo plusz AAP vizsgálati kar betegeinek

7,9%-ánál figyeltek meg nemkívánatos eseményeket (lásd 4.4 pont). Az arrhythmiák nagyobb gyakoriságának hátterében elsősorban palpitatio, tachycardia és pitvari arrhythmia alacsony fokozatú eseményei álltak. Az arrhythmiás események kialakulásáig eltelt idő mediánja 150,5 nap a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg 233,5 nap a placebo plusz AAP vizsgálati karon. Az arrhythmiás események a betegek 70,8%-ánál rendeződtek a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg a betegek 72,7%-ánál rendeződtek a placebo plusz AAP vizsgálati karon.

A szívelégtelenség (mint csoportosított kifejezés) incidenciája 4,7% volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, illetve 1,8% volt a placebo plusz AAP vizsgálati karon. A szívelégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 359,5 nap volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg 165,5 nap a placebo plusz AAP vizsgálati karon. A szívelégtelenség események a betegek 42,3%-ánál rendeződtek a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg a betegek 40%-ánál rendeződtek a placebo plusz AAP vizsgálati karon.

Az ischaemiás szívbetegség (mint csoportosított kifejezés) incidenciája 5,4% volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, illetve 5,0% volt a placebo plusz AAP vizsgálati karon. Az ischaemiás szívbetegségbe beletartozott az angina, a koszorúérbetegség vagy -stenosis, a myocardialis infarctus, laboratóriumi rendellenességek (például troponinszint-emelkedés) és az ischaemiás szívbetegséggel konzisztens elektrokardiogram-elváltozások. Az ischaemiás szívbetegség kialakulásáig eltelt idő mediánja 237,5 nap volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg 322,5 nap a placebo plusz AAP vizsgálati karon. Az ischaemiás szívbetegség események a betegek 73,3%-ánál rendeződtek a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg a betegek 67,9%-ánál rendeződtek a placebo plusz AAP vizsgálati karon.

Hepatotoxicitás

A hepatotoxicitás teljes incidenciája hasonló volt a niraparib plusz AAP (13,6%) és a placebo plusz AAP (17,5%) vizsgálati karon (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen események többsége alacsony fokozatú transzaminázszint-emelkedés volt. 3. fokozatú események a niraparib plusz AAP vizsgálati kar betegeinek 2,0%-ánál fordultak elő, egy betegnél (0,2%) pedig 4. fokozatú esemény, egynél (0,2%) pedig 5. fokozatú esemény következett be. A súlyos nemkívánatos események incidenciája 0,7% volt. A hepatotoxicitás kialakulásáig eltelt idő mediánja 43 nap volt. Hepatotoxicitás kezelése céljából az adagolás megszakítására a betegek 2,0%-ánál, dóziscsökkentésre a betegek 0,7%-ánál került sor. A betegek 0,5%-a hagyta abba a kezelést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az Akeega túladagolása esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén az orvosoknak általános szupportív intézkedéseket kell tenniük, és a betegeknek tüneti kezelést kell adniuk, beleértve az arrhythmiák, a hypokalaemia és a folyadékretenció okozta jelek és tünetek monitorozását is. A májfunkciót is értékelni kell.