ALUNBRIG 30 MG FILMTABLETTA

Az Alunbrig monoterápiában javallott korábban ALK inhibitorral még nem kezelt, anaplasticus lymphoma kináz (ALK) pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek számára.

Az Alunbrig monoterápiában javallott korábban krizotinibbel kezelt, ALK pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek számára.

Az Alunbrig-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában tapasztalt orvosnak kell

megkezdenie, illetve felügyelnie.

Az Alunbrig-kezelés megkezdése előtt az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinóma státuszt ismerni kell. Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kiválasztásához validált ALK vizsgálatra van szükség (lásd 5.1 pont). Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinóma értékelését olyan laboratóriumnak kell elvégeznie, amely jártassága az adott technológiát illetően bizonyított.

Adagolás

Az Alunbrig javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 90 mg az első 7 napon, majd naponta egyszer 180 mg.

Amennyiben az Alunbrig-kezelést 14 napig vagy annál hosszabb ideig megszakítják, a kezelést naponta egyszer 90 mg-os dózissal kell folytatni 7 napon keresztül, mielőtt a dózist a korábban tolerált dózisra emelnék.

Amennyiben a beteg elfelejt bevenni egy dózist vagy hány a dózis bevétele után, nem szabad bevennie

kétszeres adagot, a következő adagot pedig a megszokott időben kell bevennie. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező a hatása.

Dózismódosítás

Az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dózis csökkentésére lehet szükség az egyéni biztonságtól és tolerálhatóságtól függően.

Az Alunbrig dóziscsökkentési szintjeit az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat: Az Alunbrig ajánlott dóziscsökkentési szintjei

   Dózis	Dóziscsökkentési szintek
   	Első	Második	Harmadik
   90 mg naponta egyszer(az első 7 napon)	csökkentse napi egyszeri 60 mg-ra	végleges abbahagyás	nem értelmezhető
   180 mg naponta egyszer	csökkentse napi egyszeri 120 mg-ra	csökkentse napi egyszeri 90 mg-ra	csökkentse napi egyszeri 60 mg-ra

   Az Alunbrig szedését végleg abba kell hagyni, amennyiben a beteg nem tolerálja a 60 mg-os napi dózist.

   Az Alunbrig mellékhatásainak enyhítésére szolgáló dózismódosítására vonatkozó ajánlásokat a

2. táblázat összegzi.

1. táblázat: Az Alunbrig ajánlott dózismódosításai a mellékhatások enyhítése érdekében

   Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
   Interstitalis tüdőbetegség (ITB)/pneumonitis	1. fokozat
   	2. fokozat	alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni.
   	3. vagy 4. fokozat

   • Amennyiben egy adott mellékhatás a kezelés első 7 napján jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd azonos dózisszinttel folytatni, mely dózisszint nem emelhető a napi egyszeri 180 mg-os dózis fölé.

   • Amennyiben az ITB/pneumonitis a kezelés első 7 napját követően jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd azonos dózisszinttel kell folytatni.

   • Amennyiben az ITB/pneumonitis újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

   • Amennyiben az ITB/pneumonitis a kezelés első 7 napján jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd az

     1. táblázatban leírt következő alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni, mely dózisszint nem emelhető a napi egyszeri 180 mg-os dózis fölé.

   • Amennyiben az ITB/pneumonitis a kezelés első 7 napját követően jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni. Az Alunbrig-kezelést az

     1. táblázatban leírt következő

   • Amennyiben az ITB/pneumonitis újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

   • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

   Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
   Hypertonia	3. fokozatú hypertonia(SBP ≥ 160 Hgmm vagyDBP ≥ 100 Hgmm, orvosi beavatkozás, egynél több vérnyomáscsökkentő gyógyszer, illetve a korábban jelzettnél intenzívebb kezelés javallott)	amíg a hypertonia el nem éri az≤ 1. fokozatot (SBP < 140 Hgmm és DBP < 90 Hgmm), majd ugyanazzal a dózissal kell folytatni.a ≤ 1. fokozatnak megfelelő állapotba vissza nem tér, majd a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni azvéglegesen abba kell hagyni.
   	4. fokozatú hypertonia (életveszélyes következmények, sürgős orvosi beavatkozás javallt)	amíg a hypertonia el nem éri az≤ 1. fokozatot (SBP < 140 Hgmm és DBP < 90 Hgmm), majd a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni azvéglegesen abba kell hagyni.véglegesen abba kell hagyni.
   Bradycardia(60 szívverés/perc értéknél alacsonyabb pulzusszám)	Szimptomatikus bradycardia	60 szívverés/perc, illetve az azt meghaladó nyugalmi pulzusszám elérését követően azonos dózissal kell folytatni.nem járó bradycardia vagy a 60 szívverés/perc, illetve az aztmeghaladó nyugalmi pulzusszám elérésétkövetően a következő alacsonyabbdózissal kell folytatni.

   • Az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni,

   • Amennyiben a 3. fokozatú hypertonia újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hypertonia

     1. táblázatnak megfelelően, vagy

   • Az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni,

     1. táblázatnak megfelelően vagy

   • Amennyiben a 4. fokozatú hypertonia újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést

   • Amíg a tünetekkel nem járó bradycardia vagy a 60 szívverés/perc, illetve azt meghaladó nyugalmi pulzusszám helyre nem áll, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni.

   • Amennyiben egy egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszert azonosítanak, és a kezelést leállítják, vagy annak dózisát módosítják, az Alunbrig-kezelést a tünetekkel nem járó bradycardia vagy a

   • Amennyiben egy egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszert sem azonosítanak, az állapot kialakulásához hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést nem állítják le, vagy annak dózisát nem módosítják, az Alunbrig-kezelést az

     1. táblázatnak megfelelően, a tünetekkel

   Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
   	Életveszélyes következményekkel járó bradycardia, sürgős beavatkozás szükséges
   CPK-aktivitás emelkedése	CPK 3. vagy4. fokozatú emelkedése(> 5,0 × ULN)≥ 2. fokozatú izomfájdalommal vagy izomgyengeséggel	(≤ 2,5 × ULN) vagy a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd ugyanazzal a dózissal kell folytatni.≤ 1. fokozatáig (≤ 2,5 × ULN), illetve a kiindulási állapot eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabbdózissal kell folytatni.
   Lipáz- vagy amilázaktivitás emelkedése	Lipáz vagy amiláz3. fokozatú emelkedése(> 2,0 × ULN)	3. fokozatú emelkedése újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a ≤ 1. fokozat(≤ 1,5 × ULN), illetve a kiindulási állapoteléréséig fel kell függeszteni, majd az1. táblázatnak megfelelően a következőalacsonyabb dózissal kell folytatni.
   	Lipáz vagy amiláz4. fokozatú emelkedése(> 5,0 × ULN)	dózissal kell folytatni.

   • Amennyiben egy, az állapot kialakulásához hozzájáruló egyidejűleg alkalmazott gyógyszert azonosítanak, és a kezelést leállítják, vagy annak dózisát módosítják, az Alunbrig-kezelést a tünetekkel nem járó bradycardia vagy a 60 szívverés/perc, illetve azt meghaladó nyugalmi pulzusszám elérését követően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni az 1. táblázatnak megfelelően, amennyiben az klinikailag indokolt, gyakoribb ellenőrzés mellett.

   • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni, amennyiben nem azonosítható olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely hozzájárulhat a bradycardia kialakulásához.

   • Az Alunbrig alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, amennyiben a bradycardia ismételten jelentkezik.

   • Az Alunbrig-kezelést az emelkedett CPK-aktivitás ≤ 1. fokozatáig

   • Amennyiben a CPK 3. vagy 4. fokozatú emelkedése újra jelentkezik ≥ 2. fokozatú izomfájdalommal vagy izomgyengeséggel, az Alunbrig-kezelést az emelkedett CPK-aktivitás

   • Az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni az ≤ 1. fokozat (≤ 1,5 × ULN) vagy a kiindulási értékek eléréséig, majd ugyanazzal a dózissal kell folytatni.

   • Amennyiben a lipáz vagy amiláz

   • Az Alunbrig-kezelést a ≤ 1. fokozat (≤ 1,5 × ULN) eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb

   Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
   Májtoxicitás	A glutamát-piruvát- transzamináz (GPT, alanin- aminotranszferáz/ ALAT) vagy glutamát-oxálacetát- transzamináz (GOT, aszpartát- aminotranszferáz/ ASAT) ≥ 3. fokozatú emelkedése(> 5,0 × ULN)≤ 2 × ULN bilirubin érték mellett
   	A GPT (ALAT),illetve a GOT (ASAT) ≥ 2.fokozatú emelkedése (> 3 × ULN) azösszbilirubin egyidejű > 2 × ULN fokozatú emelkedésével cholestasis éshaemolysis nélkül
   Hyperglykaemia	3. fokozat (nagyobb,mint 250 mg/dl,illetve 13,9 mmol/l) vagy annál magasabb fokozat esetén	Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni a megfelelő hyperglykaemiás kontroll biztosításáig. A kiindulási érték elérését követően az Alunbrig-kezelést azalacsonyabb dózissal kell folytatni, vagy véglegesen abba kell hagyni.
   Látászavar	2. vagy 3. fokozat	dózissal kell folytatni.
   	4. fokozat

   • Az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek vagy az ≤ 3 × ULN eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni.

   • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

   • Amennyiben az optimális gyógyszeres kezeléssel nem biztosítható a megfelelő hyperglykaemiás kontroll, az

     1. táblázatnak megfelelően a következő

   • Az Alunbrig-kezelést a 1. fokozat vagy a kiinduló értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb

   • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

   Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
   Egyéb mellékhatások	3. fokozat	abba kell hagyni.
   	4. fokozat	eléréséig fel kell függeszteni, majd azalacsonyabb dózissal kell folytatni.hagyni.
   Bpm = beats per minute (szívverés percenként); CPK = Creatine Phosphokinase (kreatin-foszfokináz); DBP = diastolic blood pressure (diasztolés vérnyomás); SBP = systolic blood pressure (szisztolés vérnyomás); ULN = upper limit ofnormal (a normálérték felső határa)

   • Az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd azonos dózisszinttel kell folytatni.

   • Amennyiben a 3. fokozatú esemény újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni, vagy véglegesen

   • Az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek

     1. táblázatnak megfelelően a következő

   • Amennyiben a 4. fokozatú esemény újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni a kiindulási értékek eléréséig, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni, vagy véglegesen abba kell

   *A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (Nemzeti Rákellenes Intézet Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumai) alapján osztályozva. 4.0-ás verzió (NCI CTCAE v4).

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Az Alunbrig 65 éves és annál idősebb betegeknél történő alkalmazásának biztonságosságáról és hatásosságáról rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.8 pont). Nyolcvanöt évesnél idősebb betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

   Májkárosodás

   Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) szenvedő betegek esetében nincs szükség az Alunbrig dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály) napi egy alkalommal 60 mg-os csökkentett kezdő dózis 7 napon keresztül, majd naponta egyszer egy 120 mg-os dózis adása javasolt (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (becsült glomerulusfiltrációs ráta

   (eGFR) ≥ 30 ml/perc) nincs szükség az Alunbrig dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/min) napi egy alkalommal 60 mg-os csökkentett kezdő dózis

   7 napon keresztül, majd naponta egyszer egy 90 mg-os dózis adása javasolt (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket különösen az első héten szoros megfigyelés alatt kell tartani az új, illetve súlyosbodó légzőszervi tünetek miatt, amelyek ITB/pneumonitisre utalnak (pl. nehézlégzés, köhögés stb.) (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az Alunbrig biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabbak esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   Az Alunbrig szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Az Alunbrig bevehető étellel vagy anélkül.

   A grépfrút és a grépfrútlé növelheti a brigatinib plazmakoncentrációit, ezért fogyasztásuk kerülendő

   (lásd 4.5 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Pulmonalis mellékhatások

Súlyos, életveszélyes és halálos légzőszervi mellékhatások, beleértve az ITB/pneumonitis tüneteit is,

jelentkezhetnek az Alunbrig-gel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A legtöbb pulmonalis mellékhatást a kezelés első 7 napján figyelték meg. Az 1-2. fokozatú légzőszervi mellékhatások megszűntek a kezelés felfüggesztését, illetve a dózis módosítását követően. Az életkor növekedése és a krizotinib utolsó és az Alunbrig első dózisa között eltelt rövidebb időköz (kevesebb, mint 7 nap) egymástól függetlenül társult nagyobb számban a pulmonalis mellékhatásokkal. Ezeket a tényezőket figyelembe kell venni az Alunbrig-kezelés megkezdésekor. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében ITB vagy gyógyszer által kiváltott pneumonitis szerepelt, kizárták a pivotális vizsgálatokból.

Egyes betegeknél a pneumonitis az Alunbrig-kezelés későbbi szakaszában jelentkezett.

A betegeknél különösen a kezelés első hetében monitorozni kell az új, illetve súlyosbodó légzőszervi tüneteket (pl. nehézlégzés, köhögés stb.). A súlyosbodó légúti tünetetekkel járó pneumonitist haladéktalanul ki kell vizsgálni. Pneumonitis gyanúja esetén az Alunbrig adását fel kell függeszteni, és ki kell vizsgálni a beteg tünetei hátterében álló egyéb okokat (pl. tüdőembólia, tumorprogresszió, illetve fertőzéses eredetű tüdőgyulladás). A dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont).

Hypertonia

Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél hypertonia jelentkezett (lásd 4.8 pont).

A vérnyomást az Alunbrig-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. A hypertoniát a vérnyomás rendezésére szolgáló standard irányelveknek megfelelően kell kezelni. A pulzusszámot gyakrabban kell ellenőrizni azoknál a betegeknél, akiknél nem kerülhető el az ismerten bradycardiát okozó gyógyszer egyidejű alkalmazása. Súlyos hypertonia (≥ 3. fokozat) esetén az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hypertonia el nem éri az 1. fokozatot, illetve a kiindulási értékeket. A dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont).

Bradycardia

Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél bradycardia jelentkezett (lásd 4.8 pont). Az Alunbrig más, ismerten bradycardiát okozó gyógyszerekkel kombinálva csak fokozott óvatossággal alkalmazható. A pulzusszámot és a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Amennyiben tünetekkel járó bradycardia jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, és értékelni kell az ismerten bradycardiát okozó egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket. A kiindulási értékek elérését követően a dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Életveszélyes bradycardia esetén, amennyiben nem állapítható meg, hogy egy egyidejűleg alkalmazott gyógyszer

járult-e hozzá a bradycardia kialakulásához, illetve amennyiben a bradycardia újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont).

Látászavar

Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél mellékhatásként látászavar jelentkezett (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy minden, a látásukkal kapcsolatos tünetet jelentsenek. A látással kapcsolatos új vagy súlyosbodó tünetek esetében mérlegelni kell szemész szakorvos bevonását, illetve a dózis csökkentését (lásd 4.2 pont).

Emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK) aktivitás

Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél a CPK-aktivitás emelkedése jelentkezett (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy minden megmagyarázhatatlan eredetű izomfájdalomról, izomérzékenységről vagy izomgyengeségről számoljanak be. A CPK-aktivitást az Alunbrig-kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell. A CPK-aktivitás emelkedésének súlyosságától függően, és ha azt izomfájdalom vagy izomgyengeség kíséri, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, és a dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont).

Emelkedett hasnyálmirigy-enzim értékek

Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél az amiláz- és a lipázaktivitás emelkedése jelentkezett (lásd

4.8 pont). A lipáz- és az amilázaktivitást rendszeresen ellenőrizni kell az Alunbrig-kezelés alatt. A kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények súlyosságától függően az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, és a dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont).

Hepatotoxicitás

Alunbrig-gel kezelt betegeknél a májenzim értékek [GOT (ASAT), GPT (ALAT)] és bilirubin emelkedése jelentkezett (lásd 4.8 pont). A májfunkciót, beleértve a GOT- (ASAT)-, GPT- (ALAT) aktivitást és összbilirubinszintet, az Alunbrig-kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően a kezelés első 3 hónapjában 2 hetente vizsgálni kell. Ezt követően rendszeres ellenőrzéseket kell végezni. A kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények súlyosságától függően a kezelést fel kell függeszteni, és a dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont).

Hyperglykaemia

Alunbrig-gel kezelt betegeknél a szérum glükózszint emelkedése volt megfigyelhető. Az éhomi szérum glükózszintet az Alunbrig-kezelés megkezdése előtt értékelni, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell. Szükség esetén meg kell kezdeni vagy módosítani kell az antihyperglykaemiás gyógyszeres kezelést. Amennyiben az optimális egészségügyi ellátással nem biztosítható a hyperglykaemiás kontroll, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni megfelelő hyperglykaemiás kontroll biztosításáig; a kiindulási értékek elérésekor az 1. táblázatban leírtaknak megfelelően mérlegelni kell a dózis csökkentését, illetve az Alunbrig-kezelés végleges felfüggesztését.

Gyógyszerkölcsönhatások

Az Alunbrig erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az erős CYP3A-inhibitorok együttes adása nem kerülhető el, az Alunbrig dózisát 180 mg-ról 90 mg-ra, illetve 90 mg-ról 60 mg-ra kell csökkenteni. Az erős CYP3A-inhibitor kezelés felfüggesztése után az Alunbrig-kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amelyet a beteg az erős CYP3A-inhibitor kezelés megkezdése előtt tolerált.

Az Alunbrig egyidejű alkalmazását erős, illetve közepesen erős CYP3A-induktorokkal kerülni kell (lásd 4.5 pont). Amennyiben a közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az Alunbrig dózisa az egyéni toleranciának megfelelően 30 mg-onként növelhető az aktuális Alunbrig dózissal végzett 7 napos kezelés után, de legfeljebb a közepesen erős

CYP3A-induktor alkalmazásának megkezdése előtt tolerált Alunbrig-dózis kétszereséig. A közepesen erős CYP3A-induktor alkalmazásának befejezését követően az Alunbrig-kezelést a közepesen erős CYP3A-induktor alkalmazásának megkezdése előtt tolerált dózissal kell tovább folytatni.

Fényérzékenység és fotodermatózis

Napfénnyel szembeni érzékenység jelentkezett Alunbrig-gel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy az Alunbrig szedése alatt, illetve a kezelés befejezését követően legalább 5 napig kerülniük kell a napon való huzamos tartózkodást. A betegek figyelmét fel kell hívni arra is, hogy kültéren viseljenek kalapot és védőruházatot, és használjanak széles spektrumú ultraibolya A (UVA)/ ultraibolya B (UVB) fényvédőkrémet és fényvédő ajakbalzsamot (SPF ≥ 30) az esetleges napégéssel szembeni védelemért. Súlyos (3. fokozatú vagy súlyosabb) fényérzékenységi reakciók esetén az Alunbrig alkalmazását fel kell függeszteni az alapállapot helyreállásáig. A dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont).

Termékenység

A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony, nem hormonális fogamzásgátló

módszert az Alunbrig-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő legalább 4 hónapon keresztül. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnerük van, javasolni kell, hogy a kezelés ideje alatt és az Alunbrig utolsó dózisát követően legalább 3 hónapon keresztül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Az Alunbrig laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerek, amelyek növelhetik a brigatinib plazmakoncentrációját

CYP3A-inhibitorok

Az elvégzett in vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a brigatinib a CYP3A4/5 szubsztrátja. Egészséges vizsgálati alanyoknál egy erős CYP3A-inhibitor, az itrakonazol, többszöri 200 mg-os napi kétszeri dózisának együttes adása egy egyszeri, 90 mg-os brigatinib dózissal 21%-kal növelte a brigatinib Cmax-értékét, 101%-kal (2-szeresére) az AUC0-INF értéket, illetve 82%-kal (2-szeresére) az AUC0-120 értéket, a 90 mg-os brigatinib dózis önmagában történő alkalmazásához képest. Erős CYP3A-inhibitorok az Alunbrig-gel történő együttes adását, ideértve többek között a vírusellenes gyógyszereket (pl. indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir), makrolid antibiotikumokat

(pl. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), gombaellenes készítményeket (pl. ketokonazol, vorikonazol), valamint a nefazodont kerülni kell. Amennyiben az erős CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazása nem kerülhető el, az Alunbrig dózisát körülbelül a felére kell csökkenteni (azaz 180 mg-ról 90 mg-ra, illetve 90 mg-ról 60 mg-ra). Az erős CYP3A-inhibitorral végzett kezelés felfüggesztése után az Alunbrig-kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amelyet a beteg az erős CYP3A-inhibitorral végzett kezelés megkezdése előtt tolerált.

A közepesen erős CYP3A-inhibitorok (pl. a diltiazem és a verapamil) egy élettani alapú farmakokinetikai modell szimulációi alapján hozzávetőlegesen 40%-kal megnövelhetik a brigatinib AUC értékét. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség

az Alunbrig-dózis módosítására. Az Alunbrig közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal való együttes

alkalmazása esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A grépfrút és a grépfrútlé is növelheti a brigatinib plazmakoncentrációit, ezért fogyasztásukat kerülni

kell (lásd 4.2 pont).

CYP2C8-inhibitorok

Az elvégzett in vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a brigatinib a CYP2C8 szubsztrátja. Egészséges vizsgálati alanyoknál egy erős CYP2C8-inhibitor, a gemfibrozil, többszöri 600 mg-os napi kétszeri dózisának együttes adása egy egyszeri, 90 mg-os brigatinib dózissal 41%-kal csökkentette a brigatinib Cmax-értékét, 12%-kal az AUC0-INF értéket, illetve 15%-kal az AUC0-120 értéket, a 90 mg-os brigatinib dózis önmagában történő alkalmazásához képest. A gemfibrozil a brigatinib farmakokinetikájára gyakorolt hatása klinikailag nem jelentős, a csökkent brigatinib-expozíció hátterében álló mechanizmus nem ismert. Erős CYP2C8-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra.

P-gp és BCRP-inhibitorok

A brigatinib a P-glikoprotein (P-gp) és egy emlőrák rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein – BCRP) in vitro szubsztrátja. Mivel a brigatinib magas oldhatóságot és permeabilitást mutat, a P-gp és a BCRP gátlása várhatóan nem jelent klinikailag jelentős változást a brigatinib szisztémás expozíciójában. P-gp és BCRP-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség az Alunbrig dózisának módosítására.

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a brigatinib plazmakoncentrációját

CYP3A-induktorok

Egészséges vizsgálati alanyoknál egy erős CYP3A-induktor, a rifampicin, többszöri 600 mg-os napi dózisának együttes adása egy egyszeri, 180 mg-os brigatinib dózissal 60%-kal csökkentette a brigatinib Cmax-értékét, 80%-kal (5-szörösére) az AUC0-INF értéket, illetve 80%-kal (5-szörösére) az AUC0-120 értéket, a 180 mg-os brigatinib dózis önmagában történő alkalmazásához képest. Az erős CYP3A-induktorok, ideértve többek között a rifampicint, karbamazepint, fenitoint, rifabutint, fenobarbitált és a közönséges orbáncfüvet is, együttes alkalmazása Alunbrig-gel kerülendő.

A közepesen erős CYP3A-induktorok egy élettani alapú farmakokinetikai modell szimulációi alapján

hozzávetőlegesen 50%-kal csökkenthetik a brigatinib AUC értékét. A közepesen erős

CYP3A-induktorok, ideértve többek között az efavirenzet, a modafinilt, a boszentánt, az etravirint és a

nafcillint, együttes alkalmazása Alunbrig-gel kerülendő. Amennyiben a közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az Alunbrig dózisa az egyéni

toleranciának megfelelően 30 mg-onként növelhető az aktuális Alunbrig-dózissal végzett 7 napos kezelés után, de legfeljebb a közepesen erős CYP3A-induktor alkalmazásának megkezdése előtt tolerált Alunbrig-dózis kétszereséig. A közepesen erős CYP3A-induktor alkalmazásának befejezését követően az Alunbrig-kezelést a közepesen erős CYP3A-induktor alkalmazásának megkezdése előtt tolerált dózissal kell tovább folytatni.

Gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját a brigatinib módosíthatja

CYP3A-szubsztrátok

A hepatocitákon elvégzett in vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a brigatinib a CYP3A4 induktora. Daganatos betegeknél a többször adagolt napi 180 mg Alunbrig dózisok midazolám (egy érzékeny CYP3A-szubsztrát) egyszeri 3 mg-os orális dózisával való együttes alkalmazásakor a midazolám Cmax értékét 16%-kal, AUC0-INF értékét 26%-kal, illetve AUC0-last értékét 30%-kal csökkentette, az önmagában alkalmazott 3 mg-os orális midazolám dózishoz képest. A brigatinib csökkenti az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációit, amelyek lebontását elsősorban a CYP3A

végzi. Ezért az Alunbrig egyidejű alkalmazását szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátokkal (pl. alfentanil, fentanil, kinidin, ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz) kerülni kell, mivel csökkentheti azok hatásosságát.

Az Alunbrig is indukálhat más enzimeket és transzportereket (pl. CYP2C, P-gp) a CYP3A-indukcióért felelős mechanizmussal azonos módon (pl. pregnán X receptor aktiválás).

Transzporter-szubsztrátok

A brigatinib egyidejű alkalmazása P-gp- (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin), BCRP- (pl. metotrexát, rozuvasztatin, szulfaszalazin), szerves kation transzporter 1- (OCT1), multidrug és toxin extrúziós fehérje 1- (MATE1) és 2K- (MATE2K) szubsztrátokkal megnövelheti azok plazmakoncentrációját. A betegek szoros ellenőrzése szükséges, amennyiben az Alunbrig-et ezen transzporterek szűk terápiás indexű szubsztrátjaival egyidejűleg alkalmazzák (pl. digoxin, dabigatrán, metotrexát).

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az Alunbrig-gel kezelt fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni, hogy nem szabad teherbe esniük a kezelés ideje alatt, az Alunbrig-gel kezelt férfiak figyelmét pedig fel kell hívni, hogy a kezelés ideje alatt tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy az

Alunbrig-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követően legalább 4 hónapon keresztül hatékony nem hormonális fogamzásgátló módszert alkalmazzanak. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnerük van, a figyelmét fel kell hívni, hogy a kezelés ideje alatt és az Alunbrig utolsó dózisát követően legalább 3 hónapon keresztül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak.

Terhesség

Az Alunbrig terhes nőknek történő adása esetén károsíthatja a magzatot. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Alunbrig terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai adat. Az Alunbrig nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi azt. Amennyiben az Alunbrig-et a terhesség ideje alatt alkalmazzák, illetve ha a beteg teherbe esik a gyógyszer szedése közben, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az Alunbrig kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki az anyatejbe való esetleges kiválasztódás. Az Alunbrig-kezelés ideje alatt a szoptatást szüneteltetni kell.

Termékenység

Az Alunbrig a termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek elérhető humán adatok. Hím állatokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok alapján az Alunbrig csökkent termékenységet okozhat férfiaknál (lásd 5.3 pont). Ezen eredmények klinikai jelentősége a humán termékenységet illetően nem ismert.

Az Alunbrig kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Alunbrig szedése során olyan mellékhatások jelentkezhetnek, mint a látászavar, szédülés és fáradtság, ezért gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén óvatosság ajánlott.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Alunbrig-gel az ajánlott adagolási rendben kezelt betegeknél előforduló leggyakoribb mellékhatások (≥ 25%) a következők voltak: emelkedett GOT- (ASAT), emelkedett CPK-aktivitás, hyperglykaemia, emelkedett lipázaktivitás, hyperinsulinaemia, hasmenés, emelkedett GPT- (ALAT), emelkedett amilázaktivitás, anaemia, hányinger, fáradtság, hypophosphataemia, lymphopenia, köhögés, emelkedett alkalikusfoszfatáz-aktivitás, kiütés, emelkedett APTI, myalgia, fejfájás, hypertonia, csökkent fehérvérsejtszám, nehézlégzés és hányás.

Az Alunbrig-gel a javasolt adagolási rendben kezelt betegeknél jelentkező leggyakoribb súlyos mellékhatások (≥ 2%) a daganat progressziójával összefüggő mellékhatások kivételével a tüdőgyulladás, a pneumonitis, a nehézlégzés és a láz voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi adatok három, az ajánlott adagolási rendben történt Alunbrig-kezeléssel végzett klinikai vizsgálat eredményeit foglalják össze, amelyekben a III. fázisú vizsgálat (ALTA 1L) előrehaladott, ALK-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, korábban ALK-célzott terápiában nem részesült betegeknél (N = 136), a II. fázisú vizsgálat (ALTA) ALK-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, korábban krizotinib-kezelés mellett progressziót mutató betegeknél

(N = 110), és az I-II. fázisú vizsgálat dóziseszkalációs/expanziós vizsgálat, előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegeknél (N = 28). Ezekben a vizsgálatokban az Alunbrig ajánlott adagjával történő kezelés medián időtartama 21,8 hónap volt.

A jelentett mellékhatások felsorolását a 3. táblázat ismerteti a szervrendszerenkénti besorolás, az előnyben részesített kifejezés és a gyakoriság alapján. A gyakoriság definíciói: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások (a nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 4.03-as verziójának megfelelően) a 180 mg-os adagolási rend (N = 274) esetén

   Szervrendszeren- kénti besorolás	Gyakorisági kategória	Mellékhatások† minden súlyossági fok	Mellékhatások 3-4. fokozat
   Fertőzőbetegségek ésparazitafertőzések	Nagyon gyakori	Pneumoniaa,bFelsőlégúti fertőzés
   	Gyakori		Pneumoniaa
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anaemia Lymphopenia Megnövekedett APTICsökkent fehérvérsejtszám Csökkent neutrofilszám	Lymphopenia
   	Gyakori	Csökkent vérlemezkeszám	Megnövekedett APTI Anaemia
   	Nem gyakori		Csökkent neutrofilszám

   Szervrendszeren- kénti besorolás	Gyakorisági kategória	Mellékhatások† minden súlyossági fok	Mellékhatások 3-4. fokozat
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hyperglykaemia Hyperinsulinaemiac Hypophosphataemia Hypomagnesaemia Hypercalcaemia Hyponatraemia HypokalaemiaÉtvágycsökkenés
   	Gyakori		Hypophosphataemia hyperglykaemia Hyponatraemia HypokalaemiaÉtvágycsökkenés
   Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Álmatlanság
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	FejfájásdPerifériás neuropathiaeSzédülés
   	Gyakori	Memóriazavar Az ízérzés zavara	FejfájásdPerifériás neuropathiae
   	Nem gyakori		Szédülés
   Szembetegségek és szemészetitünetek	Nagyon gyakori	Látászavarf
   	Gyakori		Látászavarf
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	BradycardiagQT-megnyúlás az EKG-n TachycardiahSzívdobogásérzés	QT-megnyúlás az EKG-n
   	Nem gyakori		Bradycardiag
   Érbetegségek éstünetek	Nagyon gyakori	Hypertoniai	Hypertoniai
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	Nagyon gyakori	Köhögés Nehézlégzésj
   	Gyakori	Pneumonitisk	Pneumonitisk Nehézlégzésj

   Szervrendszeren- kénti besorolás	Gyakorisági kategória	Mellékhatások† minden súlyossági fok	Mellékhatások 3-4. fokozat
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett lipázaktivitás HasmenésEmelkedett amilázaktivitás HányingerHányásHasi fájdaloml SzékrekedésStomatitism	Emelkedett lipázaktivitás
   	Gyakori	Szájszárazság Emésztési zavarFokozott bélgázképződés	Emelkedett amilázaktivitás HányingerHasi fájdaloml Hasmenés
   	Nem gyakori	Hasnyálmirigy-gyulladás	Hányás Stomatitism Emésztési zavarHasnyálmirigy-gyulladás
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett GOT- (ASAT) aktivitásEmelkedett GPT- (ALAT) aktivitásEmelkedett alkalikusfoszfatáz-aktivitás
   	Gyakori	Emelkedettlaktát-dehidrogenázaktivitás Hyperbilirubinaemia	Emelkedett GPT- (ALAT) aktivitásEmelkedett GOT- (ASAT) aktivitásEmelkedettalkalikusfoszfatáz-aktivitás
   	Nem gyakori		Hyperbilirubinaemia
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Kiütésn Bőrviszketéso
   	Gyakori	Száraz bőrFényérzékenységi reakcióp	KiütésnFényérzékenységi reakcióp
   	Nem gyakori		Száraz bőr Bőrviszketéso
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Emelkedett CPK-aktivitás a vérbenMyalgiaqÍzületi fájdalom	Emelkedett CPK-aktivitás a vérben
   	Gyakori	Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom VégtagfájdalomAz izmok és az ízületekmerevsége
   	Nem gyakori		Végtagfájdalom Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalomMyalgiaq
   Vese- és húgyúti betegségek éstünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett szérumkreatinin- szint

   Szervrendszeren- kénti besorolás	Gyakorisági kategória	Mellékhatások† minden súlyossági fok	Mellékhatások 3-4. fokozat
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtságr Ödémas Láz
   	Gyakori	Nem szív eredetű mellkasifájdalomMellkasi discomfort Fájdalom	Fáradtságr
   	Nem gyakori		Láz ÖdémasNem szív eredetű mellkasifájdalom
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett koleszterinszint a vérbentTesttömegcsökkenés
   	Nem gyakori		Testtömegcsökkenés
   † A kémiai és laboratóriumi elváltozásokkal kapcsolatos gyógyszermellékhatás kifejezések gyakorisága a kiinduló értéktől eltérő, kóros laboratóriumi értékek gyakoriságai alapján lettek meghatározva.a Az atípusos pneumoniát, a pneumoniát, aspirációs pneumoniát, Cryptococcus által okozott pneumoniát, alsó légútifertőzést, vírusos alsólégúti fertőzést, tüdőfertőzést foglalja magábanb 5. fokozatú eseményeket foglal magábanc Fokozat nem értelmezhetőd A fejfájást, a sinus eredetű fejfájást, a fejet érintő kellemetlen érzést, a migrént, a tenziós fejfájást foglalja magábane A paraesthesiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, dysaesthesiát, hyperaesthesiát, hypaesthesiát, neuralgiát, perifériás neuropathiát, neurotoxicitást, perifériás motoros neuropathiát, polyneuropathiát, égő érzést, post-herpeticus neuralgiát foglalja magábanfA megváltozott mélységélesség érzékelést, cataractát, szerzett színvakságot, diplopiát, zöldhályogot, glaucomát, macula oedemát, fényérzékenységet, photopsiát, retina oedemát, homályos látást, csökkent látásélességet, látótérkiesést, látáskárosodást, üvegtest-leválást, üvegtesti homályt, amaurosis fugaxot (átmeneti, egyoldali látászavar) foglalja magábang A bradycardiát, sinus bradycardiát foglalja magábanh A sinus tachycardiát, a tachycardiát, a pitvari tachycardiát és az emelkedett pulzusszámot foglalja magábani Az emelkedett vérnyomást, a diasztolés hypertoniát, a hypertoniát és a szisztolés hypertoniát foglalja magábanj A dyspnoét, terhelésre jelentkező dyspnoét foglalja magábank Az intersticiális tüdőbetegséget, pneumonitist foglalja magábanl A hasi kellemetlen érzést, hasi puffadást, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, felhasi fájdalmat, epigastrialis kellemetlen érzést foglalja magábanmA stomatitis aphthosát, stomatitist, aftás fekélyeket, a száj kifekélyesedését, a szájnyálkahártyán előforduló hólyagképződést foglalja magábann A dermatitis acneiformist, erythemát, exfoliatív bőrkiütést, kiütést, erythemás kiütést, maculás bőrkiütést, makulopapuláris bőrkiütést, papulás bőrkiütést, viszkető bőrkiütést, pustulás bőrkiütést, dermatitist, allergiás dermatitist, kontakt dermatitist, generalizált erythemát, follicularis kiütést, csalánkiütést, gyógyszerkiütést, toxikus bőrkiütést foglalja magábano A bőrviszketést, az allergiás viszketést, a generalizált viszketést, a genitalis viszketést és a vulvovaginalis viszketést foglalja magábanp A fényérzékenységi reakciókat, a polimorf fénykiütést és a fotodermatitiszt foglalja magábanq A mozgásszervi eredetű fájdalmat, myalgiát, izomgörcsöt, izommerevséget, izomrángást, mozgásszervi eredetűkellemetlen érzést foglalja magábanr Astheniát, fáradtságot foglalja magábans A szemhéj oedemát, az arcoedemát, perifériás oedemát, periorbitalis oedemát, arcduzzanatot, generalizált oedemát, perifériás duzzanatot, angiooedemát, ajakduzzanatot, periorbitalis duzzanatot, bőrduzzanatot, szemhéjduzzanatot foglalja magábant Az emelkedett koleszterin vérszintet és a hypercholesterinemiát foglalja magában

   Kiemelt mellékhatások leírása

   A pulmonális mellékhatások

   Az ALTA 1L vizsgálatban a betegek 2,9%-ánál jelentkezett bármely fokozatú ITB/pneumonitis már a kezelés megkezdésekor (8 napon belül), 3-4. fokozatú ITB/pneumonitis a betegek 2,2%-ánál fordult elő. Halálos kimenetelű ITB/pneumonitis nem fordult elő. Ezenfelül a betegek 3,7%-nál jelentkezett a kezelés során a későbbiekben pneumonitis.

   Az ALTA vizsgálatban a betegek 6,4%-ánál jelentkezett különböző fokozatú, a pulmonális mellékhatás, többek között ITB/pneumonitis, tüdőgyulladás és nehézlégzés már a kezelés megkezdésekor (9 napon belül, a mellékhatások jelentkezéséig átlagosan eltelt idő: 2 nap); a betegek 2,7%-ánál 3-4. fokozatú, pulmonális mellékhatás jelentkezett, és 1 beteg (0,5%) halálos kimenetelű tüdőgyulladást kapott. Az 1-2. fokozatú pulmonális mellékhatások megjelenését követően az Alunbrig-kezelést felfüggesztették, majd újraindították, illetve csökkentették az Alunbrig dózisát. A korai pulmonális mellékhatások egy emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatban is jelentkeztek a betegeknél (N = 137) (101. vizsgálat), három halálos kimenetelű esetet is ideértve (hypoxia, akut respirációs distressz szindróma és tüdőgyulladás). Ezenfelül az ALTA vizsgálatban a betegek

   2,3%-nál a kezelés során a későbbiekben pneumonitis jelentkezett, mely betegek közül 2 betegnek

   1. fokozatú pneumonitise volt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

      Idősek

      Korai pulmonális mellékhatásokat jelentettek a ≥ 65 éves betegek 10,1%-ánál, szemben a < 65 éves betegek 3,1%-ával.

      Hypertonia

      Hypertoniát az Alunbrig-gel kezelt betegek 30%-ánál jelentettek 180 mg-os adagolási rend esetén, ahol a betegek 11%-a 3. fokozatú hypertoniában szenvedett. A 180 mg-os adagolás rend esetében a hypertonia miatti dóziscsökkentés az esetek 1,5%-nál fordult elő. Az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás idővel minden betegnél emelkedett (lásd 4.2 és 4.4 pont).

      Bradycardia

      Bradycardiát az Alunbrig-gel kezelt betegek 8,4%-ánál jelentettek a 180 mg-os adagolási rend mellett.

      Percenként 50 szívverés alatti pulzusszámot a 180 mg-os adagolási rend mellett a betegek 8,4%-ánál jelentettek (lásd 4.2 és 4.4 pont).

      Látászavar

      A 180 mg-os adagolási rend mellett mellékhatásként látászavarról számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 14%-ánál. Ezek közül három, 3. fokozatú mellékhatást (1,1%) jelentettek, beleértve a makula ödémát és a szürkehályogot.

      A dózis csökkentése látászavar miatt két betegnél (0,7%) fordult elő a 180 mg-os adagolási rend mellett (lásd 4.2 és 4.4 pont).

      Perifériás neuropathia

      A 180 mg-os adagolási rend mellett perifériás neuropathiáról a betegek 20%-ánál számoltak be. A betegek 33%-a valamennyi perifériás neuropathiás mellékhatás esetében javulást mutatott. A perifériás neuropathia mellékhatás átlagos időtartama 6,6 hónap, maximális időtartama 28,9 hónap volt.

      Emelkedett kreatin-foszfokináz-(CPK) aktivitás

      Az ALTA 1L és az ALTA vizsgálatban a 180 mg-os adagolási rend mellett a CPK-aktivitás emelkedéséről számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 64%-ánál. A CPK-aktivitás 3-4. fokozatú emelkedésének előfordulása 18% volt. A CPK-aktivitás emelkedéséig átlagosan 28 nap telt el.

      A dózis csökkentése a 180 mg-os adagolási rend mellett az emelkedett CPK-aktivitás miatt a betegek 10%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

      Emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás

      A 180 mg-os adagolási rend mellett az amiláz- és a lipáz-aktivitás emelkedéséről számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 47%-, illetve 54%-ánál. A 3. és 4. fokozatú emelkedés az amiláz esetében 7,7%, a lipáz esetében pedig 15% volt. Az amilázaktivitás emelkedéséig eltelt átlagos idő 16 nap, a lipázaktivitás emelkedéséig eltelt idő 29 nap volt.

      A dózis csökkentése a 180 mg-os adagolási rend mellett az emelkedett lipáz- és amilázaktivitás miatt a

      betegek 4,7%-, illetve 2,9%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

      Emelkedett májenzim-aktivitás

      180 mg-os adagolási rend mellett a GPT- (ALAT) és a GOT- (ASAT) aktivitás emelkedéséről számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 49%-, illetve a 68%-ánál. A 3. és 4. fokozatú aktivitás-emelkedés a GPT (ALAT) esetében 4,7%, a GOT (ASAT) esetében pedig 3,6% volt.

      A 180 mg-os adagolási rend alkalmazásakor az emelkedett GPT- (ALAT) aktivitás miatt a betegek 0,7%-ánál, az emelkedett GOT- (ASAT) aktivitás miatt pedig 1,1%-uknál került sor a dózis csökkentésére (lásd 4.2 és 4.4 pont).

      Hyperglykaemia

      A betegek 61%-a tapasztalt hyperglykaemiát. Hármas fokozatú hyperglykaemia a betegek 6,6%-ánál jelentkezett.

      Egyetlen betegnél sem kellett dózist csökkenteni a hyperglykaemia miatt.

      Fényérzékenység és fotodermatózis

      Egy összevont elemzés, amely hét különböző klinikai vizsgálatból 804 olyan beteg adatait foglalta magába, akiket különböző adagolási séma szerint kezeltek Alunbrig-gel, azt mutatta, hogy fényérzékenységről és fotodermatózisról a betegek 5,8%-ánál számoltak be, melyből 3. vagy

   2. fokozatú a betegek 0,7%-ánál fordult elő. Dóziscsökkentésre a betegek 0,4%-ánál volt szükség

   (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az Alunbrig-túladagolásnak nincs speciális antidótuma. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani az esetleges mellékhatások megjelenése miatt (lásd 4.8 pont), és megfelelő szupportív terápiát kell biztosítani.