APIXABAN ACCORD 5 MG FILMTABLETTA

Felnőttek

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, amilyen például a korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), a 75 év vagy afeletti életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, valamint a tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

A mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4 pontban).

Gyermekek és serdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig.

Adagolás

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél

Az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át szedve.

Dóziscsökkentés

Az olyan, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább 2 megtalálható, az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át bevéve: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérumkreatinin-szint ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt) felnőtteknél

Az apixaban javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az első 7 nap naponta kétszer 10 mg szájon át bevéve, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át bevéve. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú terápiának (legalább

3 hónap) az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció)

kell alapulnia.

Az ismételt MVT és a PE megelőzése esetén az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át bevéve. Amikor az MVT és a PE kiújulásának megelőzése javallott, akkor a naponta kétszer 2,5 mg-os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabannal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még

1. pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

   	Adagolási rend	Maximális napi adag
   MVT vagy PE kezelése	naponta kétszer 10 mg az első7 nap	20 mg
   	utána naponta kétszer 5 mg	10 mg
   Az ismételt MVT és/vagy PE megelőzése az MVT vagy a PE 6 hónapig tartó kezelésénekbefejezése után	naponta kétszer 2,5 mg	5 mg

   A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

   A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

   Az apixaban-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont).

   Az apixaban-kezelés adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixaban javasolt adagját ≥ 35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥ 35 kg-os

   gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után)

   	1–7. nap		8. napon és azután
   Testtömeg (kg)	Adagolási rend	Maximális napi adag	Adagolási rend	Maximális napi adag

   ≥ 35

   naponta 2 × 10 mg

   20 mg

   naponta 2 × 5 mg

   10 mg

   < 35 kg-os gyermekek és serdülők esetén lásd az apixaban granulátum felnyitásra szánt kapszulában és az apixaban bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását.

   A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

   Kihagyott adag felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

   A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

   Átállítás

   A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Apixaban Accord-ra (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

   Átállítás K-vitaminantagonista-kezelésről Apixaban Accord-ra

   Amikor a betegeket K-vitaminantagonista-kezelésről Apixaban Accord-ra állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitaminantagonista-kezelést, és az Apixaban Accord-ot akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2.

   Átállítás Apixaban Accord-ról K-vitaminantagonista-kezelésre

   Amikor a betegeket Apixaban Accord-ról K-vitaminantagonista-kezelésre állítják át, akkor a

   K-vitaminantagonista-kezelés elkezdése után legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Accord adását. Az Apixaban Accord és a K-vitaminantagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Accord következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Apixaban Accord- és K-vitaminantagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR

   ≥ 2,0.

   Gyermekek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Idősek

   VTEt esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   NVPF esetén a dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

   Vesekárosodás

   Felnőttek

   Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

   • az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt)

     nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

   • a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára az olyan betegeknél, akik nem billentyű eredetű

     pitvarfibrillációban szenvednek és a szérumkreatinin-szintjük ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), mely

     ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, a fentiekben leírtaknak megfelelő módon az adag csökkentésére van szükség (lásd fentebb a Dóziscsökkentés alcímnél). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2. pont).

     A súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

   • az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az

     apixabant óvatosan kell alkalmazni;

   • a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixaban-dózist kell kapniuk.

   Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixaban ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixaban alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

   Májkárosodás

   Az Apixaban Accord ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).

   Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt, a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz [ALAT])/glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Apixaban Accord-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Apixaban Accord elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

   Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

   Testtömeg

   VTEt

   A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   NVPF esetén a dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

   Az apixaban gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix

   dózison alapul (lásd 4.2 pont).

   Nem

   A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

   Katéteres ablációban részesülő betegek (NVAF)

   Az apixaban-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

   Kardioverzióban részesülő betegek

   Az apixaban-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a felnőtt NVAF betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

   A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél – kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél – meg kell fontolni egy képalkotó megközelítés (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfiás [CT] képalkotás) alkalmazását kardioverzió előtt, összhangban a megalapozott egészségügyi irányelvekkel.

   Az apixaban-kezelést kezdő betegeknek naponta kétszer 5 mg-ot kell adni legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszer 2,5 mg apixabanra kell csökkenteni és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

   Ha az előtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5 adag apixabant kaphatott, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5 mg-ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

   A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabant. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésének megalapozott irányelveinek ajánlásait.

   NVAF betegek akut coronaria szindrómával (ACS) és/vagy perkután coronaria intervencióval (PCI) Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok az apixaban NVAF betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocyta-aggregáció gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACS-ben szenvedő betegeknél és/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az Apixaban Accord biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és

   egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Accord alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.

   Az Apixaban Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

   Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

   Szájon át történő alkalmazásra.

   Az Apixaban Accord-ot étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

   Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a filmtablettát egészben, az Apixaban Accord filmtablettát porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Accord filmtablettát porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont).

   A porrá tört Apixaban Accord filmtabletta vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabilak.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

• Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).

• Léziók vagy olyan állapotok, melyek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok fennállása, friss agyi vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

• Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, illetve amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Vérzésveszély

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabant szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Óvatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixaban alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bár az apixaban-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixaban-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1 pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixaban farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésére vonatkozóan apixabant kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés

ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az apixaban és a thrombocyta-aggregáció gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés

kockázatát (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotonin-visszavételt gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

A műtét után más thrombocyta-aggregáció gátlók apixabannal történő egyidejű alkalmazása nem

javasolt (lásd 4.5 pont).

A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy- vagy kétféle hatóanyagból álló kombinált thrombocyta-aggregáció gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az Apixaban Accord-dal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabant kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés alkalmazása korlátozott volt (2,1%) (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixaban vagy K-vitamin-antagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabannal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Egy nagy kockázatú poszt akut coronaria szindrómás betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés

kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixaban esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és

serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabannal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabant kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat a thrombolyticus szerek alkalmazásával (lásd 4.5 pont).

Billentyűprotézises betegek

Az apixaban biztonságosságát és hatásosságát billentyűprotézises, pitvarfibrilláló, vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixaban alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabant nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixaban alkalmazása náluk nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixaban, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Közepes vagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixaban adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixaban adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixaban-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixaban-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az antikoagulánsok, köztük az apixaban adásának felfüggesztése aktív vérzés esetén, illetve elektív

műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázatot jelent. A terápiás

tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabannal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixaban első adagja előtt legalább

5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, bél- vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs az apixaban alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixaban általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixaban utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixaban következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabant neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabant kapó gyermekeknél és serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixaban-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixaban nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumoros betegek

Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembolia, mind a vérzéses események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixaban alkalmazását tervezik tumoros betegeknél, az előnyöket és kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Felnőttek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixaban plazmakoncentrációja megemelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy

térdprotézisműtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabant óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance

15-29 ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérumkreatinin-szintje ≥ 1,5 mg/dl

(133 mikromol/l) és az ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixaban dózist kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixaban ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabant nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabant (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixaban és acetilszalicilsav kombinációját óvatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

Felnőtteknél a kis testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az apixaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó

májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium)

óvatosan kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apixabant ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixaban-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixaban alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azoltípusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixaban expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont). Továbbá egyéb, olyan tényezők jelenlétében sem javasolt az Apixaban Accord alkalmazása, amelyek az apixaban-expozíciót ennél is nagyobbra növelik (pl. súlyos vesekárosodás). Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a

CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd

CYP3A4- és P-gp-inhibitorok

Az apixaban együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a

P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixaban átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixaban alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azoltípusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak

(pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixaban plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixaban dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős induktoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az apixaban átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4- és P-gp-induktorok

Az apixaban egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős ^{induktora, az apixaban átlagos AUC-értékének 54%-os és a C}max^{-értékének 42%-os csökkenését} okozta. Az apixaban együttes alkalmazása más erős CYP3A4- és P-gp-induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixaban dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabant óvatosan kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére. Az apixaban nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok thrombocyta-aggregatio gátlók, SSRI-k, SNRI-k és nem-szteroid

gyulladáscsökkentők

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, illetve amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).

Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabannal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált

alkalmazása után az anti-Xa faktor aktivitására gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabannal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrél (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja a I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő vagy a

thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a

thrombocyta-aggregációt gátló szerek apixaban nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixaban hatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixaban átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, illetve Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixaban esetében. Az apixaban és naproxén együttes alkalmazása

esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra

kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszer és apixaban együttes adása esetén. Az apixabant óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI-kel vagy SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocyta-aggregáció gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabannal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és

serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabannal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixaban atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10 mg apixaban 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixaban farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixaban átlagos AUC-értéke 15%-kal, a

Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10 mg apixaban 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixaban AUC- és Cmax-értékeire.

Az apixaban hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixaban a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 μM) enzim aktivitására. Az apixaban 20 μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixaban megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixaban nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixaban nem

változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Naponta egyszer 20 mg apixaban és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixaban nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixaban (egyszeri 10 mg-os dózis) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (egyszeri 500 mg-os dózis) együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.

Atenolol

Az apixaban (egyszeri 10 mg-os dózis) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (egyszeri 100 mg-os dózis) együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Aktivált szén

Az aktivált szén adása csökkenti az apixaban-expozíciót (lásd 4.9 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekek és serdülőknél. A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

Terhesség

Az apixaban terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az apixaban alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixaban vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixaban anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, illetve tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Apixabannal kezelt állatokon végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az Apixaban Accord nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és

a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixaban biztonságosságát felnőtteknél 7, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint

11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20 napos, 1,7 éves és 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, suffusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

Az NVPF vizsgálatokban az apixaban mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabant warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabant acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixaban vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, illetve a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixaban mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixaban mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixaban mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabant enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabant placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben az NVPF és a VTEp vagy VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig).

A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabant a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

   Szervrendszeri kategóriák	A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél(NVPF)	Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél	A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél(28 napos kortólbetöltött 18 éves életkorig)
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   Anaemia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
   Thrombocytopenia	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   Túlérzékenység, allergiás oedema és anaphylaxia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori‡
   Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori*	Gyakori
   Angiooedema	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Agyvérzés†	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
   Szembetegségek és szemészeti tünetek
   Szemvérzés (beleértve aconjunctivális vérzést is)	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert

   Szervrendszeri kategóriák	A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél(NVPF)	Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél	A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél(28 napos kortólbetöltött 18 éves életkorig)
   Érbetegségek és tünetek
   Vérzés, haematoma	Gyakori	Gyakori	Gyakori
   Hypotensio (beleértve abeavatkozás okozta hypotensiót is)	Gyakori	Nem gyakori	Gyakori
   Intraabdominalis vérzés	Nem gyakori	Nem ismert	Nem ismert
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek
   Epistaxis	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
   Haemoptoe	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
   Légúti vérzés	Ritka	Ritka	Nem ismert
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Hányinger	Gyakori	Gyakori	Gyakori
   Gastrointestinalis vérzés	Gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Aranyeres vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
   Szájüregi vérzés	Nem gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Haematochezia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
   Rectalis vérzés, ínyvérzés	Gyakori	Gyakori	Gyakori
   Retroperitonealis vérzés	Ritka	Nem ismert	Nem ismert
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett szérumalkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett szérumbilirubin-szint	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
   Emelkedettgamma-glutamiltranszferázszint	Gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Bőrkiütés	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
   Alopecia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
   Erythema multiforme	Nagyon ritka	Nem ismert	Nem ismert
   Cutan vasculitis	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert

   Szervrendszeri kategóriák	A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél(NVPF)	Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél	A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél(28 napos kortólbetöltött 18 éves életkorig)
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei
   Izomvérzés	Ritka	Nem gyakori	Nem ismert
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
   Haematuria	Gyakori	Gyakori	Gyakori
   Antikoagulánssal kapcsolatos nephropathia	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségekés tünetek
   Kóros hüvelyi vérzés, urogenitalis vérzés	Nem gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori§
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Az alkalmazás helyénjelentkező vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
   Pozitív cccult vér teszt	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények
   Suffusio	Gyakori	Gyakori	Gyakori
   Beavatkozás utáni vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve ahaematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
   Traumás vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem ismert

   * A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő

   pruritus.

   † Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

   ‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

   § Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

   Az apixaban alkalmazása bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd

   4.4 és 5.1 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az apixaban biztonságosságát 1, I. fázisú és 3, II/III. fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabant összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeg alapján korrigált dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabant.

   Összességében az apixaban biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

   Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi

   vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban). Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabannal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az apixaban túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy az Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabant adtak szájon át 3-7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál 2 órával egy 20 mg-os apixaban dózis bevétele után az aktivált szén adása az apixaban átlagos AUC-értékét 50%-kal, 6 órával a 20 mg-os apixaban dózis bevétele után 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixaban átlagos felezési ideje az önmagában

adott apixaban esetén észlelt 13,4 óráról 5,3 órára csökkent, ha az aktivált szenet 2 órával az apixaban után adták, illetve 4,9 órára csökkent, ha az aktivált szenet 6 órával az apixaban után adták. Így az aktivált szén alkalmazása az apixaban túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Az apixaban egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis

14%-kal csökkentette az apixaban AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixaban-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer az apixaban Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4 pont) (andexanet-alfa). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixaban farmakodinámiás hatásainak visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, és egy 4 faktorú PCC 30 perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékek egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabannal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabant szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Az apixaban farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidótumot (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő

konzultáció.