APIXABAN ONKOGEN 2,5 MG FILMTABLETTA

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtteknél.

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75éves vagy annál idősebb életkor, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil állapotú tüdőembóliás betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4pontban).

Adagolás

A vénás thromboembolia prevenciója (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézis műtét

Az apixabán ajánlott dózisa naponta kétszer 2,5mg szájon át alkalmazva. Az első dózist a műtét után 12‑24órával kell bevenni.

Amikor az orvosok a kezelés e terápiás időablakon belüli megkezdésének időpontjáról döntenek, mérlegelhetik a korábban megkezdett véralvadásgátlás VTE profilaxisában mutatott lehetséges előnyeit, valamint a műtét utáni vérzés kockázatát.

Csípőprotézis műtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 32‑38nap.

Térdprotézis műtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 10‑14nap.

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedőbetegeknél

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 5mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥80év, testtömeg ≤60kg vagy a szérum kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

AzMVTkezelése,aPEkezeléseésazMVTvalamintaPEkiújulásánakmegelőzése(együtt:VTEt)

Az apixabán javasolt dózisa akut mélyvénás thrombosis (MVT) kezelésére és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10mg szájon át alkalmazva az első 7napon, majd azt követően naponta kétszer 5mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5mg‑os dózist a 6hónapig tartó, naponta kétszer 5mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1.táblázat mutatja (lásd még 5.1pont).

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4pont).

Kihagyott dózis

Ha egy dózis kimarad, akkor a betegnek azonnal be kell vennie az Apixaban Onkogen‑t, majd a napi kétszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően kell folytatnia.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsokról Apixaban Onkogen‑ra (és fordítva) történő átállítását a következő előírt dózis beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista- (KVA) kezelésről Apixaban Onkogen‑ra

Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista- (KVA) kezelésről Apixaban Onkogen‑kezelésre állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más KVA-kezelést, és az Apixaban Onkogen‑kezelést akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) <2.

Átállítás Apixaban Onkogen‑ról KVA-kezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Onkogen‑kezelésről KVA-kezelésre állítják át, akkor a KVA-kezelés elkezdése után még legalább 2napig folytatni kell az Apixaban Onkogen adását. Az Apixaban Onkogen- és a KVA-kezelés 2napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Onkogen következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR‑értéket. Az Apixaban Onkogen- és KVA-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR≥2,0.

Idősek

VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2pont elején).

Vesekárosodás

Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

• elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, a VTE prevenciójához (VTEp), az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont);

• stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő dóziscsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknél szérum kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l), és életkoruk ≥80év vagy testtömegük ≤60kg. A dóziscsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2pont):

• elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén VTE prevenciójára (VTEp), az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni;

• stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek kisebb, naponta kétszer 2,5mg‑os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek a kreatinin-clearence‑e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás

Az Apixaban Onkogen ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy Bstádium) szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT)/glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Onkogen‑t ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont). Az Apixaban Onkogen-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg

VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2pont elején).

Nemek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Katéteresablációbanrészesülőbetegek(NVPF)

Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).

Kardioverzión átesőbetegek

Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél (NVPF), akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott egészségügyi irányelvekkel összhangban.

Azoknak a betegeknek, akik a kezelést apixabánnal kezdik, a megfelelő mértékű antikoagulálás biztosítása érdekében legalább 2,5napon keresztül, naponta kétszer 5mg‑ot kell adni (5egyszeri adag) a kardioverzió előtt (lásd 5.1pont). A dózist napi kétszer 2,5mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Ha azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5adag apixabánt, a betegnek 10mg feltöltő dózist kell kapnia, majd ezt követően naponta kétszer 5mg‑ot. A dózist le kell csökkenteni 5mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5mg‑ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoagulációs kezelés érvényben lévő irányelveinek javaslatait.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy perkután coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek

Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan NVPF‑ben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocytaaggregáció‑gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS‑ben szenvedő és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1pont).

Gyermekekésserdülők

Az apixaban biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Azalkalmazásmódja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Onkogen‑t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni egy egész tablettát, az Apixaban Onkogen tablettákat porrá lehet törni, és vízben, glükóz 5%‑os vizes oldatában (G5W), almalében lehet szuszpendálni, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2pont). Másik megoldásként az Apixaban Onkogen tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60ml vízben vagy 5%‑os glükóz oldatban (G5W), majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2pont).

A porrá tört Apixaban Onkogen tabletta vízben, 5%‑os glükózoldatban (G5W), almalében és almapürében legfeljebb 4órán keresztül marad stabil.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

• Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2pont).

• Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magas kockázatával járó malignus daganatok jelenléte, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

• Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5pont).

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatosan ajánlott alkalmazni fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban.

Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti‑Xa faktor assay hasznos lehet azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete klinikai döntéshez szükséges információkkal szolgálhat például túladagolás és sürgős műtét esetében (lásd 5.1pont).

Rendelkezésre áll egy, az apixabán Xa faktor-elleni aktivitásának visszafordítására szolgáló szer.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavételt-gátló szerekkel (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI‑k), vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAID‑okkal) kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

A pitvarfibrillációban és olyan betegségekben szenvedő betegeknél, akiknél ez egy vagy két gyógyszerből álló thrombocytaaggregáció-gátló kezelés válik indokolttá, az apixabánnal kombinált alkalmazás előtt az ilyen kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy, pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%‑ról évenként 3,4%‑ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél pedig az évenkénti 2,7%‑ról évenként 4,6%‑ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg adott kettős thrombocytaaggregáció‑gátló‑terápiát korlátozottan (2,1%) alkalmazták (lásd 5.1pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI‑n estek át, és tervezetten P2Y12‑gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy K‑vitamin-antagonista) 6hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%‑ról évente 33,1%‑ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1pont).

Egy nagy kockázatú, poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának szignifikáns emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a trombolitikus szerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5pont).

Műbillentyűvel élő betegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát műbillentyűvel élő, pitvarfibrilláló, vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen a tripla pozitív (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) betegeknél a DOAC‑kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Közepes vagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus lokalizációjú és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozás nem halasztható, megfelelő elővigyázatosság szükséges, figyelembe véve a vérzés fokozott kockázatát. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy műtét után az apixabán-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, ha azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és és biztosított az adekvát haemostasis (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5pont).

Akezelésátmenetifelfüggesztése

Az antikoagulánsok, köztük az apixabán, alkalmazásának aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások miatti leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. A terápia megszakításait el kell kerülni, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg mégis le kell állítani, a terápiát a lehető leghamarabb újra kell kezdeni.

Spinalis/epiduralisanaesthesiavagypunctio

Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal-/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartósan bennmaradó epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartósan bennmaradó epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első dózisa előtt legalább 5órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis- vagy lumbalpunctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeket gyakran ellenőrizni kell a neurológiai károsodásra utaló jelek és tünetek (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag dysfunctio) észlelése érdekében. Neurológiai károsodás észlelése esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs klinikai tapasztalat az apixabán tartósan bennmaradó intrathecalis vagy epiduralis katéterrel együttes alkalmazására vonatkozóan. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20‑30órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) kell el telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter eltávolítása között, és legalább egy dózist ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő dózisát legkorábban 5órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Hemodinamikailag instabil állapotú, tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil állapotú tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Aktív tumorban szenvedő betegeknél mind a vénás tromboembólia, mind a vérzéses események kockázata magas lehet. Amennyiben tumoros betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT- vagy PE‑kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja emelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc), ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2pont).

NVPF‑ban szenvedő betegeknek a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), valamint a ≥80éves életkorú vagy ≤60kg testtömegű és ≥1,5mg/dl (133mikromol/l) szérum-kreatininszinttel rendelkező betegeknek az apixabán kisebb, napi kétszer 2,5mg‑os dózisát kell kapniuk (lásd 4.2pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence‑e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Idősek

Az életkor előrehaladtával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt időseknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

Az alacsony testtömeg (<60kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek, GPT/GOT szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥1,5‑szerese volt. Ezért az apixabán ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal alkalmazandó (lásd 5.2pont). Az apixabán-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4‑et (CYP3A4) és a P‑glikoproteint (P‑gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5pont), vagy ennél is nagyobbra egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás).

Kölcsönhatás a CYP3A4‑re és a P‑gp‑re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P‑gp erős induktoraival (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericumperforatum]) az apixabán-expozíció közel 50%‑os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5pont):

• vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni;

• az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Csípőtájitörésműtétikezelése

Az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat (pl. prothrombinidő [PI], INR és aktivált parciális thromboplasztinidő [aPTI]) az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt eltérések csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).

Segédanyagokravonatkozóinformáció

Az Apixaban Onkogen laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

CYP3A4-ésP‑gp-inhibitorok

Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400mg ketokonazollal, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax‑értékének 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nem szükséges az apixabán dóziának módosítása, ha olyan szerekkel adják együtt, amelyek nem erős gátlói mind a CYP3A4‑nek, mind a P‑gp‑nek. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360mg), mely a CYP3A4‑nek közepesen erős és a P‑gp‑nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,4‑szeres és a Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedését okozta. A naproxén (egyszeri 500mg‑os dózis), ami csak a P‑gp inhibitora, de a CYP3A4‑nek nem, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,5‑szeres, a Cmax‑értékének 1,6‑szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P‑gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6‑szeres, a Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4- és P‑gp-induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 54%‑os és a Cmax‑értékének 42%‑os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P‑gp induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI‑k/SNRI‑k és NSAID‑ok

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3pont).

Az enoxaparin (40mg egyszeri dózis) apixabánnal (5mg egyszeri dózis) történő kombinált alkalmazása után az anti‑Xa‑faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75mg), vagy a naponta egyszer adott 75mg klopidogrel és 162mg acetilszalicilsav kombináció, vagy a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) az I.fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő jelentős megnyúlásával, vagy a thrombocytaaggregáció további gátlásával, ha azokat a thrombocyta-aggregációt-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatokban (PT, INR és aPTT) tapasztalt növekedések összhangban voltak az apixabán hatásaival.

A P‑gp‑t gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC- és Cmax‑értékének sorrendben 1,5‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregációt gátló szer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni, ha SSRI‑kel/SNRI‑kel, NSAID‑okkal, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12‑gátlókkal egyidejűleg adják, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).

Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa‑receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen szerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Egyébegyidejűlegalkalmazottkezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10mg apixabán 100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire.

A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC‑értéke 15%‑kal, Cmax-értéke 18%‑kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10mg apixabán 40mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire.

Azapixabánhatásamásgyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen nagyobb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50>45μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50>20μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20μM‑os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance‑ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P‑gp‑t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneknél végzett vizsgálatokban az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Az apixabán (naponta egyszer 20mg) és a P‑gp szubsztrát digoxin (naponta egyszer 0,25mg) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax‑értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P‑gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixabán (10mg) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (500mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem volt semmilyen hatással a naproxén AUC-, illetve Cmax‑értékére.

Atenolol

Az apixabán (10mg) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (100mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Aktiváltszén

Az aktivált szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9pont).

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett vizsgálatok során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3pont).

Az Apixaban Onkogen nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabán biztonságosságát hét, III.fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21000beteg vett részt: több mint 5000beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11000beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, VTEp vizsgálatokban átlagosan 20napos, NVPF vizsgálatokban átlagosan 1,7éves és a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban átlagosan 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2.táblázatban).

A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%‑a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán esetében 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2.táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben a VTEp, az NVPF és a VTEt esetén.

• A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

† Az agyvérzés kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke‑ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

Az apixabán alkalmazása bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedésétől függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1pont).

Feltételezettmellékhatásokbejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xafaktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását.

Egészséges egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mg apixabánt adtak szájon át 3‑7napig (25mg naponta kétszer 7napon át vagy naponta egyszer 50mg 3napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges alanyoknál egy 20mg‑os apixabán dózis bevétele után 2órával az aktivált szén adása az átlagos apixabán AUC‑t 50%‑kal, míg 6órával a bevétel után adva 27%‑kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax‑ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4óráról 5,3órára csökkent, ha az aktivált szenet 2órával az apixabán bevétele után, illetve 4,9órára, ha 6órával az apixabán bevétele után adták. Így az aktivált szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Ha életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, rendelkezésre áll egy szer az apixabán Xafaktor-ellenes aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4pont). Prothrombin-komplex koncentrátumok (PCC‑k) vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak ‑ thrombinképződési tesztben beálló változások által mutatott ‑ visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amelyek egy 4faktorú PCC 30perces infundálásának kezdetétől számított 4órán belül álltak vissza a kiindulási értékekre egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIafaktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIafaktor ismételt adása és a dózis módosítása.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

Az apixabán egyszeri, 5mg‑os dózisának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.