APIXABAN SANDOZ 5 MG FILMTABLETTA

Felnőttek

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvularis pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy afeletti életkor, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil, tüdőembóliás betegeket illetően lásd a 4.4 pontot).

Gyermekekésserdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28napos kortól a betöltött 18éves életkorig.

Adagolás

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nemvalvularis pitvarfibrillációban(NVPF) szenvedőfelnőtt betegeknél

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő fennáll: életkor ≥80 év, testtömeg ≤60 kg vagy szérumkreatinin-szint ≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

AzMVTkezelése,aPEkezeléseésazMVTvalamintaPEkiújulásánakmegelőzése(együtt:VTEt)felnőtteknél

Az apixabán javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis (MVT) kezelésére és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10mg szájon át alkalmazva az első 7napon, majd azt követően naponta kétszer 5mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló szakmai irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5mg‑os dózist a 6hónapig tartó, naponta kétszer 5mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

AVTEkezeléseésaVTEkiújulásánakmegelőzésegyermekeknélésserdülőknél

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól a betöltött 18éves életkorig) legalább 5 napos kezdeti parenteralis véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1pont).

Az apixabán-kezelés adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixabán javasolt adagját ≥35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥35 kg-os gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenteralis véralvadásgátló kezelés után)

Az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére nem alkalmas. 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetén lásd az apixabán granulátum felnyitásra szánt kapszulában és apixabán bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását.

A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Kihagyottadagfelnőtteknél,valamintgyermekeknélésserdülőknél

A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás

A kezelés parenteralis antikoagulánsról Apixaban Sandoz 5mg filmtablettára (és fordítva) történő átállítását a következő előírt adag beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

ÁtállításK-vitamin-antagonista-kezelésrőlApixaban Sandoz 5mg filmtablettára

Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista-kezelésről Apixaban Sandoz 5mg filmtablettára állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta alkalmazását akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) <2.

ÁtállításApixaban Sandoz 5mg filmtablettárólK-vitamin-antagonistakezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Sandoz 5mg filmtablettáról K-vitamin-antagonista-kezelésre állítják át, akkor a K-vitamin antagonista-kezelés elkezdése után még legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta adását. Az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta- és a K-vitamin-antagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta- és K-vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR≥2,0.

Gyermekek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Vesekárosodás

Felnőttek

Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

• az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

• stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő adagcsökkentésre van szükség a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek szérumkreatinin-szintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l), életkoruk ≥80év vagy testtömegük ≤60kg (lásd fentebb a Dóziscsökkentés című részt). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).

A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

• az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni;

• stroke és szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán-dózist kell kapniuk.

Nincs klinikai tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT) / glutamát‑oxálacetát‑transzamináz (GOT) májenzim szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Sandoz 5mg filmtablettát ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és pont). Az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta szedésének elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF –A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul (lásd 4.2 pont).

Nemek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Katéteresablációbanrészesülőbetegek(NVPF)

Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Kardioverzión átesőbetegek

Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt (NVPF) betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánssal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott szakmai irányelvekkel összhangban.

Azoknak a betegeknek, akik a kezelést apixabánnal kezdik, a megfelelő mértékű antikoagulálás biztosítása érdekében legalább két és fél napon keresztül naponta kétszer 5 mg-ot kell adni (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszer 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni, és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a betegnél fennállnak a dóziscsökkentés feltételei (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Amennyiben azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5 adag apixabánt, a betegnek 10 mg feltöltő dózist kell adni, majd ezt követően naponta kétszer 5 mg-ot. Az adagolást 5 mg feltöltő dózisra kell csökkenteni, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg állapota megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint vette be az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésére vonatkozó irányelvek javaslatait.

Nem valvularis pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy percutan coronariaintervencióban (PCI) részesülő betegek

Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan az NVPF‑ben szenvedő betegekről korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocytaaggregáció‑gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACS-ben szenvedő és/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekekésserdülők

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28napos kortól a betöltött 18éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól a betöltött 18éves életkorig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Azalkalmazásmódja felnőtteknél,valamintgyermekeknélésserdülőknél

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Sandoz 5mg filmtablettát étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettát egészben, az Apixaban Sandoz 5mg filmtablettát porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában (G5W), almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Sandoz 5mg filmtablettát porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban (G5W), majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont). A porrá tört Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta vízben, 5%-os glükózoldatban (G5W), almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabil.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

• Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).

• Laesiók vagy bizonyos állapotok, ha ezek nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés nagyobb kockázatával járó malignus daganat jelenléte, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

• Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás katéter átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Körültekintő alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor-teszt elvégzése előnyös lehet (lásd 5.1 pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanetalfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanetalfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, protrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél nincs klinikai tapasztalat a vérzés megszüntetéséről a 4 faktoros PCC készítmények alkalmazásával.

Kölcsönhatásahaemostasistbefolyásolóegyébgyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin–noradrenalin visszavételt gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után más thrombocytaaggregáció-gátló apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél és olyan betegség fennállása esetén, amely egy vagy két szert alkalmazó thrombocytaaggregáció-gátló kezelést tesz indokolttá, a meglévő kezelés apixabánnal kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott (2,1%) volt (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló-kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy

K-vitamin-antagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Egy nagy kockázatú poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolyticusszerekalkalmazásaazakutischaemiásstrokekezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a thrombolyticus szerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5 pont).

Billentyűprotézisesbetegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát billentyűprotézises, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabánt nem vizsgálták billentyűprotézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.

Antifoszfolipidszindrómábanszenvedőbetegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla (lupusz antikoaguláns-, antikardiolipin antitest- és anti-béta-2-glikoprotein-I antitest-) pozitív betegeknél a DOAC-kezelés a visszatérő thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtétésinvazívbeavatkozások

Elektív műtét vagy invazív beavatkozás előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Kis vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozás előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozás nem halasztható, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabán-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltéve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (a kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Akezelésátmenetifelfüggesztése

Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozás végzésekor adott antikoagulánsok, köztük az apixabán leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni, hogy ezeket a terápiákat a tervezettnél később végezzék el, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Spinalis/epiduralisanaesthesiavagypunctio

Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal-/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysishez vezethet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább

5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbalpunctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket (pl. az alsó végtag zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag-dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs klinikai tapasztalat az apixabán alkalmazásáról tartósan bennmaradó intrathecalis vagy epiduralis katéter mellett. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban . Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenteralis antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Az aktív tumorban szenvedő betegek számára mind a vénás thromboembolia, mind a vérzési események nagy kockázatúak lehetnek. Amennyiben tumoros betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT vagy PE kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Felnőttek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2pont).

Stroke és szisztémás embolizáció prevenciója esetén kisebb, naponta kétszer 2,5mg apixabán-dózist kell kapniuk a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) szenvedő betegeknek és azoknak a betegeknek, akiknek a szérumkreatinin-szintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l) ), amely ≥80 éves életkorral vagy ≤60 kg-os testtömeggel társul (lásd 4.2pont).

Nincs klinikai tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekekésserdülők

Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).

Ezen kívül, a potenciálisan nagyobb vérzési kockázat miatt, idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Testtömeg

Felnőtteknél a kis testtömeg (<60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh–A vagy B stádium) elővigyázatossággal kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a GPT/GOT májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥1,5‑szerese volt. Ezért az apixabán ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal alkalmazandó (lásd 5.2pont). Az apixabán elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerrel – mint amilyenek az azol típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) – végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg. Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont), vagy ennél is nagyobbra egyéb, olyan tényező jelenlétében, amely az apixabán-expozíciót növeli (pl. súlyos vesekárosodás).

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerrel végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktorával (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericumperforatum]) az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés nagyobb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):

• a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni;

• az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5 pont).

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat – pl. protrombinidő (PI), INR és aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) – az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várhatóan befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).

Segédanyagokravonatkozóinformáció

Az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

CYP3A4ésP-gpinhibitorok

Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a

P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerrel – mint amilyenek az azol típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir) – végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb

mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az ^{apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a C}max^{-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A} naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az ^{apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a C}max^{-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A} klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az ^{apixabánátlagosAUC-értékének1,6-szeres,aC}max^{-értékének1,3-szeresnövekedésétidézteelő.}

CYP3A4ésP-gpinduktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős ^{induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os és a C}max^{-értékének 42%-os csökkenését} okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal (pl. fenitoin,

karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktorával végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroidgyulladáscsökkentők

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás katéter átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).

Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabánnal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa faktor-aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a

thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregációt gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTI) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregációt gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Egyéb,egyidejűlegalkalmazottkezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatást. Tíz milligramm apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, a

^Cmax^{-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10 mg apixabán40mgfamotidinnelvalóegyüttesalkalmazásanemvolthatássalazapixabánAUC-ésC}max^{-értékére.}

Azapixabánhatásamásgyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma-csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 ^{>45 μM)} enzim aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 >20 μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20 μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimet. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyénekkel végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Naponta egyszer 20 mg apixabán és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes ^{alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve C}max^{-értékét, következésképpen az apixabán} nem gátolja a P-gp mediálta szubsztráttranszportot.

Naproxén

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisának együttes alkalmazása ^{nemvoltsemmilyenhatássalanaproxénAUC-,illetveC}max^{-értékére.}

Atenolol

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisának együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosiszén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél. A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történől alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert adatok az apixabán kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg / halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett vizsgálatok során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az Apixaban Sandoz 5mg filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Abiztonságosságiprofilösszefoglalása

Az apixabán biztonságosságát felnőtteknél hét III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11000 beteg az NVPF-vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt-) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20 nap, 1,7 év és 221 nap volt az összexpozíció (lásd 5.1 pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

Az NVPF-vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes incidenciája 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) incidenciája az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH szerinti nagyobb intraocularis vérzés incidenciája az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes incidenciája 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása

A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben az NVPF és a VTEp vagy a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és a VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól a betöltött 18éves életkorig).

A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelentett mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

• A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

^† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabán alkalmazása is bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát okozhat. A jelek és tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, intenzitásától és mértékétől függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekekésserdülők

Az apixabán biztonságosságát egy I. fázisú és három II/III. fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozíció mellett (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeghez igazított dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól

betöltött 18éves életkorig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, ugyanakkor a gyakorisági kategória azonos, mint a standard kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a standard kezelést alkalmazó karon. Emelkedett májtranszaminázszinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát is kaptak malignus alapbetegség miatt.

Feltételezettmellékhatásokbejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3-7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál 2 és 6 órával egy 20 mg-os apixabán-dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a ^Cmax^{-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4 óráról} sorrendben 5,3 órára, illetve 4,9 órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6 órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén előnyös lehet.

Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis

14%-kal csökkentette az apixabán AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanetalfa) a Xa faktor-inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére (lásd 4.4 pont). Protrombinkomplex-koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak megszűnése az infúzió végén nyilvánvaló volt – amit a trombinképződési tesztben beálló változások mutattak –, és egészséges alanyoknál a kiindulási értékek visszaálltak a 30 perces, 4 faktoros PCC-infúzió beadásának kezdetétől számított 4 órán belül. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktoros PCC-készítmények alkalmazásáról. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásáról. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és titrálása.

Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidotumot (andexanetalfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanetalfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.

Nagyfokú vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.