APIXABAN STADA 5 MG FILMTABLETTA

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA), 75éves vagy annál idősebb, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4pontban).

Adagolás

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nemvalvuláris pitvarfibrillációban(NVPF) szenvedőbetegeknél

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 5mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥80év, testtömeg ≤ 60kg vagy a szérum kreatininszint ≥1,5mg/dl (133mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

AzMVTkezelése,aPEkezeléseésazMVTvalamintaPEkiújulásánakmegelőzése(együtt:VTEt)

Az apixabán javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis (MVT) kezelésére és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10mg szájon át alkalmazva az első 7napon, majd azt követően naponta kétszer 5mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5mg‑os dózist a 6hónapig tartó, naponta kétszer 5mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1.táblázat mutatja (lásd még 5.1pont).

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4pont).

Kihagyottdózis

Ha egy adag kimarad, akkor a betegnek azonnal be kell vennie az Apixaban Stada‑t, majd a napi kétszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően kell folytatnia.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsokról Apixaban Stada‑ra (és fordítva) történő átállítását a következő előírt adag beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

ÁtállításK-vitamin-antagonista-kezelésrőlApixaban Stada‑ra

Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista-kezelésről Apixaban Stada‑ra állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Apixaban Stada‑t akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) <2.

ÁtállításApixaban Stada‑rólK-vitamin-antagonistakezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Stada‑ról K‑vitamin-antagonista-kezelésre állítják át, akkor a K‑vitamin antagonista-kezelés elkezdése után még legalább 2napig folytatni kell az Apixaban Stada adását. Az Apixaban Stada és a K‑vitamin-antagonista-kezelés 2napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Stada következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR‑értéket. Az Apixaban Stada és K‑vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR≥2,0.

Idősek

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2pont elején).

Vesekárosodás

Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

• az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont).

• stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő adagcsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l), életkoruk ≥80év vagy testtömegük ≤60kg. Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).

A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2pont):

• az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt óvatosan kell alkalmazni;

• stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5mg‑os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek a kreatinin-clearence‑e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A vagy Bstádium) szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT)/glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Stada‑t ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont). Az Apixaban Stada elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).

NVPF –A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2pont elején).

Nemek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Katéteresablációbanrészesülőbetegek(NVPF)

Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).

Kardioverzión átesőbetegek

Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél (NVPF), akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott egészségügyi irányelvekkel összhangban.

Az apixabán-kezeléssel kezdő betegeknek naponta kétszer 5mg‑ot kell adni legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1pont). Az adagolást napi kétszer 2,5mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Ha azelőtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5adag apixabánt kaphatott, 10mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5mg‑ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5mg‑ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoagulációs kezelés érvényben lévő irányelveinek javaslatait.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy perkután coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek

Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok az apixabán NVPF‑ben szenvedő betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACS-ben szenvedő betegeknél és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1pont).

Gyermekekésserdülők

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Azalkalmazásmódja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Stada‑t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat egészben, az Apixaban Stada tablettákat porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%‑os vizes oldatában (G5W), almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2pont). Másik megoldásként az Apixaban Stada tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60ml vízben vagy 5%‑os glükóz oldatban (G5W), majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2pont).

A porrá tört Apixaban Stada tabletták vízben, 5%‑os glükóz oldatban (G5W), almalében és almapürében legfeljebb 4órán keresztül stabilak.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

• Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2pont).

• Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok jelenléte, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

• Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5pont).

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Óvatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1pont).

Rendelkezésre áll egy szer az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására.

Kölcsönhatásahaemostasistbefolyásolóegyébgyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavételt gátló szerekkel (SSRI‑k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI‑k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy vagy két szerből kombinált thrombocytaaggregáció-gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az apixabánnal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%‑ról évenként 3,4%‑ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%‑ról évenként 4,6%‑ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott volt (2,1%) (lásd 5.1pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI‑n estek át, és tervezetten P2Y12‑gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy K‑vitamin-antagonista) 6hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%‑ról évente 33,1%‑ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1pont).

Egy nagy kockázatú poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

Thrombolyticusszerekalkalmazásaazakutischaemiásstrokekezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat a thrombolyticus szerek alkalmazásával (lásd 4.5pont).

Billentyű-protézisesbetegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát billentyű-protézises, pitvarfibrilláló, vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Antifoszfolipidszindrómábanszenvedőbetegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC‑kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtétésinvazívbeavatkozások

Elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabánt amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5pont).

Akezelésátmenetifelfüggesztése

Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor adott antikoagulánsok, köztük az apixabán leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni, hogy ezeket a terápiákat a tervezettnél később végezzék el, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Az aktív tumoros betegek számára mind a vénás tromboembólia, mind a vérzési események nagy kockázatúak lehetnek.

Amennyiben tumoros betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT- vagy PE‑kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2pont).

Stroke és szisztémás embolizáció prevenciójában kisebb, naponta kétszer 2,5mg apixabán dózist kell kapniuk a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) szenvedőknek és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l) továbbá azoknak, akiknek életkora ≥80év vagy testtömege ≤60kg (lásd 4.2pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence‑e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Idős betegek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

Az alacsony testtömeg (<60kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek, GPT/GOT szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥1,5‑szerese volt. Ezért az apixabán ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal alkalmazandó (lásd 5.2pont). Az apixabán elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás) ennél is nagyobbra.

Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P‑gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericumperforatum)] az apixabán-expozíció közel 50%‑os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5pont):

• a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt óvatosan kell alkalmazni;

• az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat – pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) – az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).

Segédanyagokravonatkozóinformáció

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy a glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

CYP3A4ésP‑gpinhibitorok

Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400mg ketokonazollal, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax‑értékének 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb

mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P‑gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360mg), mely a CYP3A4‑nek közepesen erős és a P‑gp‑nek gyenge inhibitora, az ^{apixabán átlagos AUC‑értékének 1,4‑szeres és a C}max^{‑értékének 1,3‑szeres növekedését okozta. A} naproxén, ami csak a P‑gp inhibitora, de a CYP3A4‑nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az ^{apixabán átlagos AUC‑értékének 1,5‑szeres, a C}max^{‑értékének 1,6‑szeres növekedését idézte elő. A} klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P‑gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az ^{apixabánátlagosAUC-értékének1,6‑szeres,aC}max^{‑értékének1,3‑szeresnövekedésétidézteelő.}

CYP3A4ésP‑gpinduktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős ^{induktora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 54%‑os és a C}max^{‑értékének 42%‑os csökkenését} okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI‑k/SNRI‑k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3pont).

Az enoxaparin (40mg egyszeri adag) apixabánnal (5mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti‑Xa‑faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75mg) vagy a 75mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) kombinációja az I.fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocytaaggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregációt-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.

^{A P‑gp‑t gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC- és C}max^{‑értékének} sorrendben 1,5‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregációt gátló szer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI‑kel/SNRI‑kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12‑gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).

Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa‑receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen szerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Egyébegyidejűlegalkalmazottkezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10mg apixabán 100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire.

A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC‑értéke 15%‑kal, a ^Cmax^{-értéke 18%‑kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10mg apixabán40mgfamotidinnelvalóegyüttesalkalmazásanemvolthatássalazapixabánAUC-ésC}max^{-értékeire.}

Azapixabánhatásamásgyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, ^{CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC}50^{>45μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatástmutatott a CYP2C19 (IC}50^{>20μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20μM‑os koncentrációig nem} indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P‑gp‑t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Naponta egyszer 20mg apixabán és naponta egyszer 0,25mg digoxin (P‑gp szubsztrát) együttes ^{alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax‑értékét, következésképpen az apixabán} nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500mg) egyszeri dózisai együttes ^{alkalmazásánaknemvoltsemmilyenhatásaanaproxénAUC-,illetveCmax‑értékére.}

Atenolol

Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosiszén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9pont).

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történől alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokon végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3pont).

Az apixabán nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Abiztonságosságiprofilösszefoglalása

Az apixabán biztonságosságát 4 III.fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 15000beteg vett részt: több mint 11000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 1,7éves és 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a nemkívánatos esemény-profilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2.táblázatban).

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).

Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása

A 2.táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10 000‑<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben az NVPF és a VTEt esetén.

• A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

^† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

Az apixabán alkalmazása is bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A panaszok és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1pont).

Feltételezettmellékhatásokbejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását.

Egészséges egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mg apixabánt adtak szájon át 3‑7napig (25mg naponta kétszer 7napon át vagy naponta egyszer 50mg 3napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges alanyoknál 2 és 6órával egy 20mg‑os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC‑t sorrendben 50%‑kal és 27%‑kal csökkentette, és nem volt hatással a ^Cmax^{‑ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4óráról} sorrendben 5,3órára, illetve 4,9órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, rendelkezésre áll egy szer az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4pont). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC‑k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, és egy 4faktorú PCC 30perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékek egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

Az apixabán egyszeri, 5mg‑os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.