APIXABAN TEVA 5 MG FILMTABLETTA

Felnőttek

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA), 75éves vagy annál idősebb, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4pontban).

Gyermekek és serdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig.

Adagolás

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 5mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥80év, testtömeg ≤60kg vagy a szérum kreatininszint ≥1,5mg/dl (133mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

MVT kezelése, PE kezelése és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTE‑terápia, VTEt) felnőtteknél

Az apixabán javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10mg szájon át alkalmazva az első 7napon, majd azt követően naponta kétszer per os 5mg. A rendelkezésre álló orvosi ajánlások szerint a rövid időtartamú (legalább 3hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5mg‑os dózist a 6hónapig tartó, naponta kétszer 5mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4pont).

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél 28 napostól 18 év alatti életkorig legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont).

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél a testtömeghez kell igazítani. Az apixabán javasolt adagját ≥ 35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥ 35 kg-os

gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után)

Az Apixaban Teva filmtabletta nem alkalmazható 35 kg alatti testtömegű gyermekeknél. Kérjük, ezen betegek esetében tekintse meg az apixabán granulátum felnyitásra szánt kapszulában és apixabán bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását.

A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Kihagyott adag felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak azonos estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsokról Apixaban Teva‑ra (és fordítva) történő átállítását a következő előírt adag beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K‑vitamin‑antagonista‑kezelésről Apixaban Teva‑ra

A betegek K‑vitamin antagonistáról Apixaban Teva‑ra átállításakor abba kell hagyni a warfarin‑, vagy más K‑vitamin antagonista‑kezelést, és akkor kell elkezdeni az Apixaban Teva‑kezelést, ha a nemzetközi normalizált arány (INR) <2.

Átállítás Apixaban Teva-ról K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Teva‑ról K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre állítják át, akkor a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés elkezdése után legalább 2napig folytatni kell az Apixaban Teva adását. Az Apixaban Teva és a K‑vitamin‑antagonista kezelés 2napig történő egyidejű alkalmazása után az Apixaban Teva következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR‑értéket. Az Apixaban Teva és K‑vitamin antagonista‑kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg a nemzetközi normalizált arány (INR)≥2 lesz.

Gyermekek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Vesekárosodás

Felnőttek

Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

• MVT kezeléséhez, PE kezeléséhez és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont).

• stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő adagcsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l), életkoruk ≥80év vagy testtömegük ≤60kg (lásd fentebb a Dóziscsökkentés alcímnél). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 15‑29ml/perc) szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2pont):

• MVT kezelésére, PE kezelésére és MVT, illetve PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni;

• stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5mg‑os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincsenek klinikai tapasztalatok olyanbetegekre vonatkozóan, akiknek kreatinin‑clearence‑e <15ml/perc, vagy dialízis‑kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Apixaban Teva ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3pont).

Nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 4.4 és 5.2pont).

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT)/glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Teva‑t ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont). Az apixabán kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

VTEt - A dózis módosítása nem szükséges felnőteknél (lásd 4.4 és 5.2pont).

Nem valvuláris pitvarfibrilláció (NVPF) – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd „Dóziscsökkentés” a 4.2pont elején).

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg szerinti, rögzített adagolási

renden alapul (lásd 4.2 pont).

Nemek

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)

A katéteres ablációban részesülő felnőtt betegek folytathatják az apixabán alkalmazását (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).

Kardioverzión áteső betegek

Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél – kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél – kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott egészségügyi irányelvekkel összhangban.

Azoknak a betegeknek, akik a kezelést apixabánnal kezdik, a megfelelő mértékű antikoagulálás biztosítása érdekében legalább két és fél napon keresztül naponta kétszer 5mg‑ot kell adni (5egyszeri adag) a kardioverzió előtt (lásd 5.1pont). Az adagolást napi kétszeri 2,5mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább két és fél napon keresztül (5egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a betegnél fennálnak a dóziscsökkentés feltételei (lásd a fenti „Dóziscsökkentés” és „Vesekárosodás” pontokat).

Amennyiben azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5adag apixabánt, a betegnek 10mg feltöltő dózist kell adni, majd ezt követően naponta kétszer 5mg‑ot. Az adagolást 5mg feltöltő dózisra kell csökkenteni, majd naponta kétszer 2,5mg‑ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti „Dóziscsökkentés” és „Vesekárosodás” pont). A feltöltő dózist legalább 2órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1pont).

Minden kardioverzióban részesülő betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoagulációs kezelés érvényben lévő irányelveinek javaslatait.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy percutan coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek

Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan NVPF‑ben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocyta‑aggregáció‑gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS‑ben szenvedő és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1pont).

Gyermekek és serdülők

Az Apixaban Teva biztonságosságát és hatásosságát 28 napos kortól, 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a kiújuló VTE megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Teva alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól, 18 éves kor alattig, a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.

Az Apixaban Teva biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18évesnél fiatalabb serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módjafelnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Teva‑t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni egy egész tablettát, az Apixaban Teva tablettákat porrá lehet törni, és vízben, glükóz 5%‑os vizes oldatában, almalében lehet szuszpendálni, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, amit azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2pont). Másik megoldásként az Apixaban Teva tablettákat porrá lehet törni és 60ml vízben vagy 5%‑os glükózoldatban lehet szuszpendálni, majd azonnal be kell adni nasogastricus szondán keresztül (lásd 5.2pont). A porrá tört Apixaban Teva tabletta vízben, 5%‑os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4órán keresztül marad stabil.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

• Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2pont).

• Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok jelenléte, friss agy‑ vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy‑, gerinc‑ vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformációk, vascularis aneurysmák vagy jelentős intraspinalis, illetve intracerebralis vascularis rendellenességek.

• Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán -etexilát, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5pont).

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatosan ajánlott alkalmazni a fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását le kell állítani (lásd 4.8 és 4.9pont).

Bár az apixabán‑kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti‑Xa faktor assay hasznos lehet azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán‑expozíció ismerete klinikai döntéshez szükséges információkkal szolgálhat például túladagolás és sürgős műtét esetében (lásd 5.1pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombin komplex koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktorú PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés visszafordítására vonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

A haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatás

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az apixabán és thrombocyta‑aggregáció‑gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotonin‑visszavételt gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin‑noradrenalin‑visszavételt gátló szerekkel (SNRI‑k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAD‑ok) kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után az apixabán és más thrombocyta‑aggregáció‑gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

Pitvarfibrillációban, valamint olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél egy vagy két szerből kombinált thrombocyta‑aggregáció‑gátlóval végzett kezelés válik indokolttá, az apixabánnal kombinált alkalmazás előtt az ilyen kezelés lehetséges előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó felnőtt betegeknél évenkénti 1,8%‑ról évenként 3,4%‑ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél pedig évenkénti 2,7%‑ról évenként 4,6%‑ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg adott kettős thrombocyta‑aggregáció‑gátló‑terápiát korlátozottan (2,1%) alkalmazták (lásd 5.1pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy percutan coronaria intervención (PCI) estek át, és 6hónapig tervezetten P2Y12‑gátló‑kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabánt vagy K‑vitamin‑antagonistát). Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%‑ra növelte az ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis, Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy klinikailag releváns, nem nagyfokú (CRNM, Clinically Relevant Non-Major) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1pont).

Egy nagy kockázatú poszt‑akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetében (5,13%évente) a placebóhoz képest (2,04%évente).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermekgyógyászati betegnél, akiket együttesen kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/napi dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a thrombolyticus szerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5pont).

Billentyűprotézises betegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát billentyűprotézises, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az Apixaban Teva alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC, Direct acting Oral Anticoagulants), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2 glikoprotein‑I antitestek) betegeknél a DOAC‑kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Az apixabánt legalább 48órával az elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt le kell állítani. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Az apixabánt legalább 24órával az alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt le kell állítani. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus, és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az apixabánt az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után a lehető leghamarabb újra el kell kezdeni, feltéve, hogy ezt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és biztosított az adekvát haemostasis (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán‑kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor adott antikoagulánsok, köztük azapixabán leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni, hogy ezeket a terápiákat a tervezettnél később végezzék el, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább 5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs az apixabán alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt kapó gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az Apixaban Teva nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembólia, mind a vérzéses

események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixabán alkalmazását tervezik tumoros

betegeknél, az előnyöket és kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Felnőttek

A korlátozott mennyiségű klinikai adatok azt mutatják, hogy súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (kreatinin‑clearance 15‑29ml/perc) megemelkedik az apixabán plazmakoncentrációja, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. MVT kezelésére, PE kezelésére és MVT, illetve PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 15‑29ml/perc) a (lásd 4.2 és 5.2pont).

Stroke és szisztémás embolizáció prevenciójában kisebb, naponta kétszer 2,5mg apixabán dózist kell kapniuk a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) szenvedőknek és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l) továbbá azoknak, akiknek életkora ≥80év vagy testtömege ≤60kg (lásd 4.2pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek kreatinin-clearence‑e <15ml/perc, vagy dialízis‑kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

Felnőtteknél a kis testtömeg (<60kg) növelheti a vérzés kockázatát (lásd 5.2pont).

Májkárosodás

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) kellő elővigyázatosság mellett alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek, GPT/GOT szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥1,5‑szerese volt. Ezért az Apixaban Teva ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal alkalmazandó (lásd 5.2pont). Az Apixaban Teva kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4‑et (CYP3A4) és a P‑glikoproteint (P‑gp) egyaránt gátló szerekkel

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiket egyidejűleg kezelnek a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz‑gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán-expozíciót növelő további tényezők (pl. súlyos vesekárosodás) jelenlétében az apixabán-expozíciót a kétszeresére (lásd 4.5pont), vagy ennél is nagyobb mértékben növelhetik.

Kölcsönhatás a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt indukáló szerekkel

Az Apixaban Teva egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P‑gp erős induktoraival (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) az apixabán‑expozíció közel 50%‑os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt mind a CYP3A4‑re, és a P‑gp‑re egyaránt ható erős induktorokkal együtt adták.

Az alábbi ajánlásokat kell betartani azoknál a betegeknél, akik mind a CYP3A4‑re, mind a P‑gp‑re egyaránt ható erős induktorokkal végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg (lásd 4.5pont):

• az apixabánt kellő körültekintéssel kell alkalmazni stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és MVT, valamint PE kiújulásának megelőzésére;

• az apixabán nem alkalmazható MVT‑ és a pulmonalis embolia kezelésére, mivel a hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat (pl. protrombinidő [PI], INR és aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI, activated partial thromboplastin time]) az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során megfigyelt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy a glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

CYP3A4‑ és P‑gp‑inhibitorok

Apixabán és naponta egyszer 400mg ketokonazol, ami a CYP3A4-nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős inhibitora, együttes adása, az apixabán átlagos AUC‑értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel, mint például azol‑típusú antimikotikumokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és HIV-proteáz‑gátlókkal (pl. ritonavir) végzett egyidejű szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.4pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P‑gp nem erős induktoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360mg), mely a CYP3A4 közepesen erős és a P‑gp gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,4‑szeres és a Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P‑gp inhibitor, de nem CYP3A4‑gátló, egyszeri 500 mg‑os dózisban az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,5‑szeres, a Cmax-értékének 1,6‑szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P‑gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,6‑szeres, a Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedését okozta.

CYP3A4 és P‑gp induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása a mind CYP3A4, mind P‑gp erős induktorának számító rifampicinnel az apixabán átlagos AUC-értékének 54%‑os és a Cmax-értékének 42%‑os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P‑gp induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásosság csökkenhet (lásd 4.4pont).

Antikoagulánsok, thrombocyta‑aggregáció gátlók, SSRI‑k/SNRI‑k és nem-szteroid gyulladásgátlók

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3pont).

Az enoxaparin (40mg egyszeri adag) apixabánnal (5mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325mg acetilszalicilsavval együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75mg) vagy 75mg klopidogrel és naponta egyszer adott 162mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta‑aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocyta‑aggregációt gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.

A P‑gp‑gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC‑ és Cmax-értékének sorrendben 1,5‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett. Ennek megfelelő növekedés volt megfigyelhető az apixabánnal végzett véralvadási vizsgálatokban is. Apixabán és naproxén együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta‑aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocyta‑aggregációt gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az Apixaban Teva‑t óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI‑kel/SNRI‑kel, nem-szteroid gyulladásgátlókkal, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12‑gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).

Más thrombocyta‑aggregáció‑gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus gyógyszerekkel egyidejű alkalmazásra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezen gyógyszerek apixabánnal egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermekgyógyászati betegnél, akiket együttesen kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/napi dózisú acetilszalicilsavval.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tíz milligramm apixabán 100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer egyidejű alkalmazása után az apixabán átlagos AUC‑értéke 15%‑kal, a Cmax-értéke 18%‑kal csökkent a külön‑külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40mg famotidinnel együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire.

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél megfigyelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 >45mikromoláris) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 >20mikromoláris) enzim aktivitására. Az apixabán legfeljebb 20mikromoláris koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance‑ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P‑gp‑t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Naponta egyszer 20mg apixabán és naponta egyszer 0,25mg digoxin (P‑gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC‑, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P‑gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC‑, illetve Cmax‑értékére.

Atenolol

Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt béta‑blokkoló, az atenolol (100mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.

A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és figyelembe kell venni a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket a gyermekeknél és serdülőknél is.

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból célszerű kerülni az apixabán alkalmazását terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy leállítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelet állatokkal végzett kísérletek során nem igazoltak termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3pont).

Az Apixaban Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőtteknél az apixabán biztonságosságát 7, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21000beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11000beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000beteg a VTE‑terápiás (VTEt) vizsgálatokban, sorrendben átlagosan 20 napos, 1,7éves és 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a nemkívánatos eseményprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2. táblázatban).

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán esetében 0,76%/év volt. Az ISTH szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabánra vonatkozóan a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000‑<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben az NVPF és a VTEt esetén vagy a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és kiújuló VTE megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól < 18 éves korig.

A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelentett mellékhatások gyakorisága a

CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának

megelőzésére alkalmazták.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

*A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

†Az „agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabán alkalmazása összefüggésben állhat bármely szövetből vagy szervből származó occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemia kialakulását eredményezheti. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedtségétől függően változhatnak (lásd 4.4és 5.1pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát 1 fázis I és 3 fázis II/III klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeghez igazított dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél 28 napostól < 18 éves korig terjedő életkorban hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz szintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos kezelési karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket - egy eset kivételével - olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor‑gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mg apixabánt adtak szájon át 3‑7napig (25mg naponta kétszer 7napon át vagy naponta egyszer 50mg 3napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál 2 és 6órával egy 20mg‑os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC‑t sorrendben 50%‑kal és 27%‑kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax‑ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabánnál észlelt 13,4óráról sorrendben 5,3órára, illetve 4,9órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Az apixabán egyszeri, 5mg‑os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD, end-stage renal disease) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán túladagolásának kezelésére.

Ha életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanet-alfa) a Xa faktor‑inhibitorok aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4pont). Protrombin‑komplex koncentrátumok (PCC‑k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az Apixaban Teva farmakodinámiás hatásainak ‑ thrombinképződési tesztben beálló változások által mutatott ‑ visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amelyek egy PCC 30perces 4faktorú infundálásának kezdetétől számított 4órán belül álltak vissza a kiindulási értékekre egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az Apixaban Teva-val kezeltbetegek vérzésének leállítására adott 4faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Az apixabán farmakodinámiás hatásást antagonizáló specifikus reverziós szert (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.