AQUIPTA 60 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AQUIPTA 60 MG
Az AQUIPTA a következő esetekben javallott:
-
aurával vagy anélkül jelentkező migrén akut kezelése felnőtteknél;
-
migrén profilaxis olyan felnőtteknél, akiknek havonta legalább 4 migrénes napjuk van.
Adagolás
A maximális napi dózis 60 mg atogepánt.
A migrén akut, szükség szerinti kezelésére az ajánlott dózis 60 mg atogepánt. A migrén megelőzésére az ajánlott dózis 60 mg atogepánt naponta egyszer. A tabletták étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők.
Kihagyott dózis
Migrén profilaxis esetén a kihagyott dózist azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Ha egy egész nap kimaradna, akkor azt a dózist ki kell hagyni, és a következő dózist az eredeti ütemezés szerint kell bevenni.
Dózismódosítások
Bizonyos gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén az adott gyógyszer adagolásának módosítását az 1. táblázat tartalmazza (lásd 4.5 pont).
-
táblázat Dózismódosítások gyógyszerkölcsönhatás esetén
Dózismódosítások Ajánlott napi egyszeri dózis Erős CYP3A4-inhibitorok 10 mg Erős OATP-inhibitorok 10 mg Különleges betegcsoportok Idősek
A populációs farmakokinetikai modellezés nem utal klinikailag szignifikáns farmakokinetikai különbségre idős és fiatalabb alanyok között. Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] 15-29 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (CrCl <15 ml/perc) az ajánlott dózis naponta egyszer 10 mg. Az intermittáló dialízis alatt álló, ESRD-ben szenvedő betegeknél az AQUIPTA-t lehetőleg dialízis után kell bevenni.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Az atogepánt alkalmazása kerülendő súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Az atogepánt biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az AQUIPTA-t szájon át kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad széttörni, összezúzni vagy összerágni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont).
Súlyos túlérzékenységi reakciók
Az AQUIPTA alkalmazása során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, beleértve az anafilaxiát, dyspnoét, bőrkiütést, viszketést, csalánkiütést és arcödémát (lásd 4.8 pont). A legsúlyosabb reakciók az első alkalmazást követő 24 órán belül jelentkeztek, azonban bizonyos túlérzékenységi reakciók napokkal a bevételt követően is előfordulhatnak. A betegek figyelmét fel kell hívni a túlérzékenységgel kapcsolatos tünetekre. Ha túlérzékenységi reakció lép fel, hagyja abba az AQUIPTA-kezelést és kezdje el a megfelelő terápiát.
Májkárosodás
Az atogepánt alkalmazása nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Ismert hatású segédanyagok
Az AQUIPTA 10 mg tabletta kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az AQUIPTA 60 mg tabletta 31,5 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,6%-ának felel meg felnőtteknél.
CYP3A4-inhibitorok
Az erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir) jelentősen növelhetik az atogepánt szisztémás expozícióját. Az atogepánt itrakonazollal való együttadása az atogepánt-expozíció (a cmax 2,15-szeres és az AUC 5,5-szeres) növekedését eredményezte egészséges alanyoknál (lásd 4.2 pont). Gyenge vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttadás esetén az atogepánt-expozíció változása várhatóan nem lesz klinikailag jelentős.
Transzporter inhibitorok
Az organikus anion-transzportáló polipeptid (OATP) gátlók (pl. rifampicin, ciklosporin, ritonavir) jelentősen növelhetik az atogepánt szisztémás expozícióját. Az atogepánt egyszeri dózisú rifampicinnel való együttadása növelte az atogepánt-expozíciót (cmax 2,23-szoros és AUC 2,85-szoros) egészséges alanyoknál (lásd 4.2 pont).
Rendszeresen egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
Az atogepánt orális fogamzásgátló összetevőivel (mint például az etinil-ösztradiol és a levonorgesztrel), paracetamollal, naproxénnel, szumatriptánnal, topiramáttal vagy ubrogepánttal való együttadása nem eredményezett jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást sem az atogepánt, sem az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetében. A famotidinnel vagy az ezomeprazollal való egyidejű alkalmazás nem eredményezte az atogepánt-expozíció klinikailag releváns megváltozását.
Terhesség
Az atogepánt terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az atogepánt alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaztak fogamzásgátlást.
Szoptatás
A farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy egyszeri dózis alkalmazását követően az atogepánt minimális mértékben választódik ki az anyatejbe (lásd 5.2 pont).
Nem állnak rendelkezésre adatok az atogepánt anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre, valamint a tejelválasztásra gyakorolt hatásáról.
Mérlegelni kell a szoptatás fejlődésre és egészségre gyakorolt előnyeit, az atogepánt-kezelés szükségességét, illetve az atogepánt alkalmazása vagy az anya krónikus betegsége miatt az anyatejjel táplált csecsemőnél jelentkező esetleges nemkívánatos eseményeket.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok az atogepánt termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek nem mutattak ki a nőstények és a hímek termékenységére gyakorolt hatást az atogepánt-kezelés során (lásd 5.3 pont).
Az atogepánt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ugyanakkor néhány betegnél aluszékonyságot okozhat. A betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt mindaddig, amíg meg nem bizonyosodnak arról, hogy az atogepánt nem befolyásolja hátrányosan a teljesítményt.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságosságot 3852 migrénes betegnél értékelték, akik klinikai vizsgálatok során legalább egy dózis atogepántot kaptak. Közülük 1225 beteget legalább 6 hónapig, 826 beteget pedig 12 hónapig kezeltek atogepánttal naponta, megelőzés céljából. 895 betegnél alkalmazták 24 héten át, szükség szerint, akut migrénes rohamok kezelésére.
A 12 hetes, profilaxist célzó, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 678 beteg kapott legalább egy 60 mg-os atogepánt dózist naponta egyszer, és 663 beteg kapott placebót. A migrén akut kezelését értékelő, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 1195 beteg kapott legalább egy 60 mg-os
atogepánt-dózist, míg 1177 beteg kapott placebót; a betegek mind az atogepántot, mind a placebót a vizsgálati kritériumoknak megfelelő migrénes rohamok kezelésére kapták.
A profilaxist célzó, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás az émelygés (9%), a székrekedés (8%) és a fáradtság/aluszékonyság (5%) volt. A reakciók nagy része enyhe vagy közepesen súlyos fokú volt. A mellékhatások közül az émelygés vezetett leggyakrabban a megelőzés céljából végzett kezelés abbahagyásához (0,4%). Az akut kezelés során az émelygés (1,3%) volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra, a leggyakoribbak először. A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.
-
táblázat Az atogepánt alkalmazása során azonosított mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás A migrén akut kezelése Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori émelygés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei Nem gyakori emelkedett GPT (ALAT)/ GOT (ASAT)** A migrén megelőzése Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert túlérzékenység (például anaphylaxia, dyspnoe, kiütés, viszketés, csalánkiütés,arcödéma) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori csökkent étvágy Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Gyakori émelygésszékrekedés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság/aluszékonyság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömeg-csökkenés* Nem gyakori emelkedett GPT (ALAT)/ GOT (ASAT)** * Definíció szerint: a klinikai vizsgálatok bármely pontján legalább 7%-os testtömegcsökkenés.
** A GPT- (ALAT)/GOT- (ASAT) szint atogepánttal időbeli összefüggést mutató emelkedését figyelték meg (definíció szerint ≥3 × normálérték felső határa) a klinikai vizsgálatokban, beleértve potenciális pozitív dechallenge előzményű eseteket, amelyek a kezelés megszakítása után 8 héten belül rendeződtek. A májenzim-szintek emelkedésének összgyakorisága ugyanakkor hasonló volt az atogepánt- és a placebocsoportban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során az atogepántot egyszeri dózisként legfeljebb 300 mg dózisig, és többszöri dózisként legfeljebb naponta egyszer 170 mg dózisig alkalmazták. A mellékhatások hasonlóak voltak a kisebb dózisoknál észleltekhez, és nem azonosítottak specifikus toxicitást. Az atogepántnak nincs ismert antidótuma. A túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből kell állnia, beleértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését.
Farmakológiai tulajdonságok - AQUIPTA 60 MG
Farmakoterápiás csoport: analgeticumok, kalcitonin gén-rokon fehérje (CGRP) antagonisták, ATC-kód: N02CD07
Hatásmechanizmus
Nem klinikai, receptorkötődési vizsgálatok és in vitro funkcionális vizsgálatok alapján az atogepánt farmakológiai hatásaiért egynél több féle receptortípus felelős. Az atogepánt affinitást mutat a kalcitonin/CGRP-receptorcsalád több receptora iránt is. Tekintettel az atogepánt klinikailag releváns szabad plazmakoncentrációjára (60 mg-os dózis esetében Cmax > 20 nM) és figyelembe véve, hogy a CGRP- és az amilin-1 receptorok szerepet játszanak a migrén patofiziológiájában, az atogepánt gátló hatásai ezekre a receptorokra (Ki-érték 26 pM, illetve 2,4 nM) klinikailag relevánsak lehetnek. Az atogepánt pontos hatásmechanizmusa a migrén megelőzésében vagy kezelésében azonban még nem megállapított.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A migrén akut kezelése
Az AQUIPTA hatásosságát aurával vagy anélkül jelentkező migrén akut kezelésében felnőtteknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (ECLIPSE) vizsgálták. A 16 hetes vak kezelési időszakban 1328 alanyt randomizáltak 4 szekvenciacsoport egyikébe, hogy 4 minősített, közepes vagy súlyos fejfájásintenzitású migrénes rohamot kezeljenek 60 mg atogepánttal (3 roham) vagy placebóval (1 roham) egy előre meghatározott sorrendben. A vizsgálat vak szakaszát befejező vizsgálati alanyok későbbi rohamait nyílt elrendezésben 60 mg atogepánttal kezelték a 24. hét végéig.
Az alanyok körülbelül 22%-a szedett egyidejűleg migrénprofilaxis céljára másik gyógyszert (pl. topiramát, amitriptilin, propranolol). Mentő gyógyszer alkalmazása a vizsgálati gyógyszer bevételét követő 2 óra elteltével volt megengedett. CGRP útvonalon ható gyógyszer egyidejű alkalmazása nem volt megengedett sem a migrén akut, sem megelőző kezelése során.
A vizsgálat kettős vak szakasza alatt 1037 vizsgálati alanyt kezeltek 4, a kritériumoknak megfelelő migrénes roham során. A migrénes rohamok átlagos gyakorisága a vizsgálatba való bevonás előtti 3 hónapban havonta körülbelül 4 közepes vagy súlyos roham volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a fájdalommentesség volt (a fejfájás súlyosságának csökkenése közepes/súlyosról fájdalommentesre) 2 óra elteltével az 1. roham alatt (3. táblázat). A másodlagos végpontok közé tartozott a beteg által azonosított legzavaróbb tünet megszűnése 2 óra elteltével, a fájdalom csillapodása (a fejfájás súlyosságának csökkenése közepes/súlyosról enyhére/fájdalommentesre) 2 óra elteltével, valamint a tartós fájdalommentesség 2 órától 48 óráig. Az AQUIPTA statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutatott ezekben a végpontokban a placebóhoz képest. Továbbá, statisztikailag szignifikáns hatást mutattak ki a másodlagos végpontok tekintetében is, úgy mint a mentő gyógyszer 24 órán belüli alkalmazása és a normális feladatvállalási képesség 2 óra elteltével.
-
táblázat: Hatásossági végpontok az 1. roham alatt az ECLIPSE vizsgálatban
AQUIPTA 60 mg N=602 Placebo N=612 Fájdalommentesség 2 óra múlva Reszponderek % 24,3 13,1 Esélyhányados (95%-os CI) 2,36 (1,76; 3,15) p-érték <0,0001a A legzavaróbb tünet megszűnéseb 2 óra múlva Reszponderek % 43,7 32,7 Esélyhányados (95%-os CI) 1,77 (1,41; 2,24) AQUIPTA 60 mg N=602 Placebo N=612 p-érték <0,0001a Fájdalom csillapodása 2 óra múlva Reszponderek % 72,1 54,4 Esélyhányados (95%-os CI) 2,35 (1,85; 2,98) p-érték <0,0001a 2–48 órás tartós fájdalommentesség Reszponderek % 16,6 5,7 Esélyhányados (95%-os CI) 3,62 (2,43; 5,39) p-érték <0,0001a a többszörös összehasonlításra korrigált p-értékekb A betegek által hányingerként (31%), photophobiaként (44%) vagy phonophobiaként (25%) azonosított tünetek Az AQUIPTA 60 mg-os dózisával kezelt betegek nagyobb hányada érte el a fájdalom megszűnését 1,5 óra elteltével az 1. roham során, mint a placebót kapó betegek (1. ábra). Az atogepánt klinikailag jelentős és konzisztens hatást mutatott: a betegek 26,3%-a érte el a fájdalom megszűnését 2 óra elteltével a 3 migrénes roham közül legalább kettőben.
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
A fájdalommentességet elérő betegek aránya
-
ábra: Az 1. roham esetén 2 órán belül fájdalommentességet elérő betegek aránya az ECLIPSE vizsgálatban
A dózis bevétele után eltelt idő (óra)
Placebo AQUIPTA 60 mg
† p < 0,001 (többszörös összehasonlítások figyelembevétele nélkül)
‡ p < 0,0001 (többszörös összehasonlításra korrigálva)
A migrén megelőzése
Az atogepántot a migrén megelőzésében két pivotális vizsgálatban értékelték a migrén spektrumát átfogóan, krónikus és epizodikus migrénben. Az epizodikus migrén vizsgálatba (ADVANCE) olyan betegeket vontak be, akik megfeleltek a Fejfájásbetegségek Nemzetközi Csoportosítása (ICHD) kritériumainak az aurás vagy aura nélküli migrén diagnózisát tekintve. A krónikus migrén vizsgálatba (PROGRESS) olyan betegeket vontak be, akik megfeleltek a krónikus migrén ICHD kritériumainak is. Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szűrést megelőző hat hónapon belül szívinfarktus, stroke vagy átmeneti ischaemiás roham (TIA) fordult elő.
Epizódikus migrén
Az atogepántot az epizodikus migrén (havi 4-14 migrénes nap) megelőzésében értékelték egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (ADVANCE). A betegeket 12 héten keresztül naponta egyszer adott 60 mg AQUIPTA- (n=235) vagy placebo- (n=223) kezelésre randomizálták. A betegek szükség szerint alkalmazhattak akut fejfájás elleni kezelést (azaz triptánokat, ergotamin származékokat, NSAID-okat, paracetamolt és opioidokat). A CGRP útvonalon ható gyógyszer egyidejű alkalmazása nem volt megengedett sem a migrén akut, sem megelőző kezelésére.
A betegek összesen 88%-a fejezte be a 12 hetes kettős vak vizsgálati időszakot. A betegek átlagéletkora 42 év volt (tartomány: 18-73 év), 4%-uk volt 65 éves vagy idősebb, 89%-uk volt nő és 83%-uk volt fehér bőrű. A migrén átlagos gyakorisága a kiinduláskor körülbelül 8 migrénes nap volt havonta, és hasonló volt a kezelési csoportok között.
Az elsődleges hatásossági végpont az átlagos havi migrénes napok számának (mean monthly migraine days, MMD) kiinduláshoz viszonyított változása volt a 12 hetes kezelési időszak során. A multiplicitás szempontjából kontrollált másodlagos végpontok közé tartozott az átlagos havi fejfájásos napok számának kiindulási értékhez viszonyított változása; az átlagos havi akut gyógyszerhasználati napok kiindulási értékhez viszonyított változása; azon betegek aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent az átlagos MMD a kiindulási értékhez képest (3 havi átlag); és néhány, a betegek önértékelésén alapuló, funkcionalitást értékelő kimeneteli mutató. Statisztikailag szignifikáns eredményeket igazoltak az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében az AQUIPTA-ra vonatkozóan a placebóhoz képest az ADVANCE vizsgálatban, amint azt a 4. táblázat összefoglalja.
-
-
táblázat Hatásossági végpontok az ADVANCE vizsgálatban
AQUIPTA 60 mg N=226 Placebo N=216 Migrénes napok száma havonta (MMD), 12 héten keresztül Kiindulás 7,8 7,5 Átlagos változás a kiindulástól -4,1 -2,5 Különbség a placebóhoz képest -1,7 p-érték <0,001 Fejfájásos napok száma havonta, 12 héten keresztül Kiindulás 9,0 8,5 Átlagos változás a kiindulástól -4,2 -2,5 Különbség a placebóhoz képest -1,7 p-érték <0,001 Havi akut gyógyszerhasználati napok száma, 12 héten keresztül Kiindulás 6,9 6,5 Átlagos változás a kiindulástól -3,8 -2,3 Különbség a placebóhoz képest -1,4 p-érték <0,001 ≥50% MMD reszponderek, 12 héten keresztül Reszponderek % 59 29 Esélyhányados (95%-os CI) 3,55 (2,39; 5,28) p-érték <0,001 A 2. ábra az MMD kiinduláshoz viszonyított átlagos változását mutatja az ADVANCE vizsgálatban. A napi egyszeri 60 mg AQUIPTA-val kezelt betegek MMD-értéke átlagosan nagyobb mértékben csökkent a kiindulási értékhez képest a 12 hetes kezelési időszak során, mint a placebót kapó betegeké. A napi egyszeri 60 mg AQUIPTA szignifikáns csökkenést eredményezett a kiindulási értékhez képest a havi migrénes napok átlagos számában az első 4 hetes intervallumban a placebóval kezelt betegekhez képest.
A migrénes napok havi számának változása a kiindulástól (legkisebb négyzetes átlag ± standard hiba)
-
ábra A migrénes napok havi számának változása a kiindulási értéktől az ADVANCE vizsgálatban
Kiindulás 1-4. hét 5-8. hét 9-12. hét Placebo AQUIPTA 60 mg tabletta naponta egyszer
Hosszú távú hatásosság
A hatásosság akár egy évig is fennmaradt egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben 546 epizodikus migrénben szenvedő beteget naponta egyszer 60 mg AQUIPTA-kezelésre randomizálták. A kezelési időszakot a betegek 68%-a (373/546) fejezte be. A havi migrénes napok legkisebb négyzetek módszerével meghatározott átlagának csökkenése az első hónapban (1-4. hét) -3,8 nap volt, és az utolsó hónapban (49-52. hét) pedig ugyanezzel a módszerrel meghatározott értékek átlagának csökkenése -5,2 napra javult. A betegek körülbelül 84%-a számolt be a havi migrénes napok ≥50%-os csökkenéséről, 70%-uk ≥75%-os csökkenéséről és 48%-uk 100%-os csökkenéséről a 49-52. héten.
Korábbi sikertelen profilaktikus kezelés 2-4 különböző osztályba tartozó orális gyógyszerrel
Az ELEVATE vizsgálatba 315, epizodikus migrénben szenvedő felnőtt beteget vontak be, akiknél a
2-4 különböző osztályba tartozó orális profilaktikus kezelés (pl. topiramát, triciklusos antidepresszáns, béta-blokkoló) korábban sikertelennek bizonyult a hatásosság és/vagy a tolerálhatóság alapján. A betegeket 12 hetes, 60 mg dózisú atogepánt-kezelésre (n = 157) vagy placebóra (n = 158) randomizálták 1:1 arányban. A vizsgálat eredményei megegyeztek a korábbi epizodikus migrén indikációban végzett hatásossági vizsgálatok főbb megállapításaival, és statisztikailag szignifikánsak voltak az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében, beleértve számos, a betegek önértékelésén alapuló, funkcionalitást értékelő kimeneteli mutatót. Az atogepánt-kezelés 4,2 nappal csökkentette az átlagos MMD-t, szemben a placebocsoportban megfigyelt 1,9 nappal (p<0,001). Az atogepánt-csoportban a betegek 50,6%-ánál (78/154) legalább 50%-kal csökkent az MMD a kiindulási értékhez képest, míg placebocsoportban a betegek 18,1%-ánál (28/155) (esélyhányados [95%-os CI]: 4,82 [2,85; 8,14], p<0,001).
Krónikus migrén
Az atogepántot a krónikus migrén (havonta legalább 15 fejfájásos nap, legalább 8 migrénes nappal) megelőzésére értékelték egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (PROGRESS). A betegeket 12 héten keresztül naponta egyszer adott 60 mg AQUIPTA- (n = 262) vagy placebo- (n = 259) kezelésre randomizálták. A betegek egy alcsoportja (11%) egyidejűleg alkalmazhatott egy gyógyszert migrénprofilaxisra (pl. amitriptilin, propranolol, topiramát). A betegek szükség szerint alkalmazhattak akut fejfájás elleni kezeléseket (azaz triptánokat, ergotamin származékokat, NSAID-okat, paracetamolt és opioidokat). Olyan betegeket is bevontak, akiknél akut gyógyszertúlhasználatból és gyógyszertúlhasználatból eredő fejfájás állt fenn. A CGRP útvonalon ható gyógyszer egyidejű alkalmazása nem volt megengedett sem a migrén akut, sem megelőző kezelésére.
Összesen 463 beteg (89%) fejezte be a 12 hetes kettős vak vizsgálatot. A betegek átlagéletkora 42 év volt (tartomány: 18-74 év), 3%-uk volt 65 éves vagy idősebb, 87%-uk volt nő és 59%-uk volt fehér bőrű. A migrén átlagos gyakorisága a kiinduláskor körülbelül 19 migrénes nap volt havonta, és hasonló volt a kezelési csoportok között.
Az elsődleges hatásossági végpont az MMD kiinduláshoz viszonyított változása volt a 12 hetes kezelési időszak során. A multiplicitás szempontjából kontrollált másodlagos végpontok közé tartozott az átlagos havi fejfájásos napok számának kiindulási értékhez viszonyított változása, az átlagos havi akut gyógyszerhasználati napok számának kiindulási értékhez viszonyított változása, azon betegek aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent az átlagos MMD a kiindulási értékhez képest (3 havi átlag) és több, a betegek önértékelésén alapuló, funkcionalitást értékelő kimeneteli mutató. Statisztikailag szignifikáns eredményeket igazoltak az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében az AQUIPTA-ra vonatkozóan a placebóhoz képest a PROGRESS vizsgálatban, amint azt az 5. táblázat összefoglalja.
-
-
táblázat Hatásossági végpontok a PROGRESS vizsgálatban
| AQUIPTA 60 mg N=257 | Placebo N=249 | |
| Migrénes napok száma havonta (MMD), 12 héten keresztül | ||
| Kiindulás | 19,2 | 19,0 |
| Átlagos változás a kiindulástól | -6,8 | -5,1 |
| Különbség a placebóhoz képest | -1,7 | |
| p-érték | 0,002 | |
| Fejfájásos napok száma havonta, 12 héten keresztül | ||
| Kiindulás | 21,5 | 21,4 |
| Átlagos változás a kiindulástól | -6,9 | -5,2 |
| Különbség a placebóhoz képest | -1,7 | |
| p-érték | 0,002 | |
| Havi akut gyógyszerhasználati napok száma, 12 héten keresztül | ||
| Kiindulás | 15,5 | 15,3 |
| Átlagos változás a kiindulástól | -6,2 | -4,1 |
| Különbség a placebóhoz képest | -2,1 | |
| p-érték | 0,002 | |
| ≥50% MMD reszponderek, 12 héten keresztül | ||
| Reszponderek % | 40 | 27 |
| Esélyhányados (95%-os CI) | 1,90 (1,29; 2,79) | |
| p-érték | 0,002 | |
A 3. ábra az MMD kiinduláshoz viszonyított átlagos változását mutatja a PROGRESS vizsgálat során. A napi egyszeri 60 mg AQUIPTA-val kezelt betegek MMD-értéke átlagosan nagyobb mértékben csökkent a kiindulási értékhez képest a 12 hetes kezelési időszak során, mint a placebót kapó betegeké.
A migrénes napok havi számának változása a kiindulástól (legkisebb négyzetes átlag ± standard hiba)
-
ábra A migrénes napok havi számának változása a kiindulástól a PROGRESS vizsgálatban
Kiindulás 1-4. hét 5-8. hét 9-12. hét Placebo AQUIPTA 60 mg tabletta naponta egyszer
Tolerálhatóság és hatásosság a topiramáttal összehasonlítva
A TEMPLE vizsgálatban 540, epizodikus vagy krónikus migrénben szenvedő felnőtt beteget randomizáltak, akik naponta egyszer 60 mg atogepántot (N=273) vagy napi 50 mg-100 mg topiramátot (N=267) kaptak 24 hétig, a tolerálhatóságot és hatásosságot értékelő kettős vak szakaszban. A kezelés mellékhatások miatti felfüggesztésének aránya alapján az atogepánt tolerálhatóság szempontjából szuperioritást mutatott a topiramáttal szemben (atogepánt: 12,1%, topiramát: 29,6%; p<0,0001; elsődleges végpont). Az atogepánt-csoportban a betegek 64,1%-a az MMD legalább 50%-os csökkenését érte el a kezelés 4-6. hónapjában, szemben a topiramát-csoportban tapasztalt 39,3%-kal (p<0,0001).
Hosszú távú vizsgálat
A hatásosság akár 3 évig is fennmaradt az AQUIPTA 60 mg tabletta naponta egyszeri dózisának alkalmazásakor egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban. A vizsgálatba 270, olyan epizodikus migrénben szenvedő beteget vontak be, akik befejezték az ELEVATE vizsgálatot, illetve 325, olyan krónikus migrénben szenvedő beteget, akik befejezték a PROGRESS vizsgálatot.
Összességében a betegek 63%-a fejezte be a 3 éves, nyílt elrendezésű kezelést, ezalatt új gyógyszerbiztonsági szignált nem azonosítottak. Az átlagos havi migrénes napok (MMD) számának csökkenése a vizsgálat kezdeti értékéhez képest fennmaradt a 156 hetes, nyílt elrendezésű szakaszban mind az epizodikus, mind a krónikus migrén tekintetében. A 3 éves vizsgálatot befejező betegek aránya, akik a 153-156. héten elérték a havi migrénes napok számának ≥ 50%-os, ≥ 75%-os, és
100%-os csökkenését, a következő volt: az epizodikus migrén esetében a betegek 79,6%-a, 61,7%-a és 35,8%-a, a krónikus migrénben esetében pedig a betegek 75,4%-a, 52,2%-a és 20,3%-a volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az AQUIPTA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a migrénes fejfájás akut kezelésében és profilaxisában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően az atogepánt felszívódik, a plazma csúcskoncentrációt körülbelül 1-2 óra múlva éri el. Napi egyszeri adagolást követően az atogepánt dózisarányos farmakokinetikát mutat 170 mg-ig (a legnagyobb ajánlott dózis körülbelül háromszorosa), akkumuláció nélkül.
Ételek hatása
Amikor az atogepántot zsírban gazdag étellel együtt alkalmazták, az AUC körülbelül 18%-kal, a Cmax pedig körülbelül 22%-kal csökkent, míg a maximális atogepánt plazmakoncentráció eléréséhez szükséges átlagos idő nem változott. A klinikai hatásossági vizsgálatok során az atogepántot étkezéstől függetlenül alkalmazták.
Eloszlás
Az atogepánt plazmafehérjékhez való kötődése nem volt koncentrációfüggő a 0,1-10 µM tartományban; a szabad atogepánt-frakció körülbelül 4,7% volt a humán plazmában. Az atogepánt átlagos látszólagos megoszlási térfogata (Vz/F) szájon át történő alkalmazás után körülbelül 292 liter.
Biotranszformáció
Az atogepánt főként metabolizmus útján, elsősorban a CYP3A4-en keresztül eliminálódik. A kiindulási vegyület (atogepánt) és egy glükuronid konjugált metabolit (M23) voltak a legelterjedtebb keringő komponensek az emberi plazmában.
CYP3A4 induktorok
Az atogepánt dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor) történő együttadása az atogepánt-expozíció szignifikáns csökkenését (cmax 30%-kal, AUC 60%-kal) okozta egészséges vizsgálati alanyoknál.
Az atogepánt dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) topiramáttal (gyenge CYP3A4-induktor) történő együttadása az atogepánt-expozíció csökkenését (cmax 24%-kal, AUC 25%-kal) okozta.
In vitro az atogepánt nem gátolja a CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A vagy UGT1A1 enzimeket klinikailag releváns koncentrációkban. Klinikailag releváns koncentrációkban az atogepánt a CYP1A2-t, a CYP2B6-t vagy a CYP3A4-et sem indukálja.
Elimináció
Az atogepánt eliminációs felezési ideje körülbelül 11 óra. Az atogepánt átlagos látszólagos orális clearance-e (CL/F) körülbelül 19 l/óra. Egyszeri, 50 mg-os 14C-atogepánt per os dózist követően egészséges férfi alanyoknál a dózis 42%-a volt kimutatható változatlan formában a székletben, illetve 5%-a vizeletben.
Transzporterek
Az atogepánt a P-gp, a BCRP, az OATP1B1, az OATP1B3 és az OAT1 szubsztrátja. Erős OATP-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén a dózis módosítása javasolt, egy, erős OATP-gátlóval végzett, klinikai interakciós vizsgálat alapján. Az atogepánt nem OAT3-, OCT2- vagy MATE1-szubsztrát.
Az atogepánt klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t, a BCRP-t, az OAT1-et, az OAT3-at, a NTCP-t, a BSEP-t, a MRP3-at vagy a MRP4-et. Az atogepánt az OATP1B1, az OATP1B3, az OCT1 és a MATE1 gyenge inhibitora, de klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A vesén keresztül történő elimináció kis szerepet játszik az atogepánt kiürülésében. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs szignifikáns különbség az atogepánt farmakokinetikájában enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl 30-89 ml/perc) a normál vesefunkciójú betegekhez képest (CrCl ≥ 90 ml/perc). Mivel a súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD; CrCl < 30 ml/perc) szenvedő betegeket nem vizsgálták, ezeknél a betegeknél 10 mg atogepánt alkalmazása javasolt.
Májkárosodás
Már fennálló, enyhe (Child-Pugh A osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél a teljes atogepánt expozíció 24%-kal nőtt, közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban 15%-kal, súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban pedig 38%-kal. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban a szabad atogepánt-expozíció körülbelül 3-szor magasabb volt. Az AQUIPTA alkalmazása kerülendő súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Kiválasztódás az anyatejbe
Egy 12 egészséges szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatban, amely során a szülés utáni 1–
6 hónappal az atogepánt egyszeri, 60 mg-os per os dózisát alkalmazták, az atogepánt az alkalmazást követő 1–3 óra között érte el a csúcskoncentrációt az anyatejben. Az atogepántnak az anyatejben mért Cmax és AUC értéke szignifikánsan, körülbelül 93%-kal alacsonyabb volt az anyai plazmában mért értékekhez képest. A csecsemők átlagos relatív dózisa körülbelül 0,19%-a (0,06–0,33%) volt a testtömeg alapján korrigált anyai dózisnak, és az átlagos anyatej-plazma megoszlási arány 0,08 (0,02–0,10 között) volt. Az anyatejbe 24 óra alatt kiválasztódott atogepánt kumulatív mennyisége minimális (kevesebb mint 0,01 mg) volt.
Egyéb különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek, a rassznak és a testtömegnek nincs szignifikáns hatása az atogepánt farmakokinetikájára (Cmax és AUC). Ezért ezen tényezők alapján nem indokolt a dózis módosítása.
Gyógyszerészeti jellemzők - AQUIPTA 60 MG
Polivinil-pirrolidon/vinil-acetát kopolimer E-vitamin-polietilén-glikol-szukcinát mannit
mikrokristályos cellulóz nátrium-klorid kroszkarmellóz-nátrium kolloid szilícium-dioxid nátrium-sztearil-fumarát.
AQUIPTA 10 mg tabletta
Alumínium fóliával fedett, 7 tablettát tartalmazó PVC/PE/PCTFE buborékcsomagolás 7, 28 vagy 98 tablettát tartalmazó kiszerelésben.
AQUIPTA 60 mg tabletta
Alumínium fóliával fedett, 2 tablettát tartalmazó PVC/PE/PCTFE buborékcsomagolás 2 tablettát tartalmazó kiszerelésben.
Alumínium fóliával fedett, 7 tablettát tartalmazó PVC/PE/PCTFE buborékcsomagolás 7, 28 vagy 98 tablettát tartalmazó kiszerelésben.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható