ARIXTRA 10 MG/0,8 ML OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ARIXTRA 10 MG/0,8 ML
Akut mélyvénás trombózisban (DVT) szenvedő felnőttek kezelése és akut tüdőembólia (PE) kezelése, kivéve hemodinamikailag instabil betegeket, illetve olyan betegeket, akik thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára szorulnak.
Adagolás
A fondaparinux ajánlott dózisa 7,5 mg (a beteg testtömege ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) subcutan injekcióban naponta egyszer alkalmazva. 50 kg alatti testtömegű betegek esetén az ajánlott adag 5 mg. 100 kg feletti betegeknek az ajánlott adag 10 mg.
A kezelést legalább 5 napig, illetve mindaddig folytatni kell, amíg a a beteg megfelelően be nincs állítva orális antikoagulálás kezelésre (International Normalised Ratio 2 és 3 között). Az egyidejű orális antikoaguláns kezelést amint lehetséges, általában 72 órán belül, meg kell kezdeni. A klinikai vizsgálatok során a kezelés átlagos időtartama 7 nap volt, és csekély klinikai tapasztalat áll rendelkezésre 10 napon túli kezelés esetén.
Különleges betegcsoportok
Idősek - Az adag módosítása nem szükséges. 75 év feletti betegekben a fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot igényel, mivel a korral a veseműködés csökken (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás - A fondaparinux kezelés fokozott óvatosságot igényel mérsékelt vesekárosodás esetén (lásd 4.4 pont).
Nincs tapasztalat olyan alcsoportra vonatkozóan, amelyben a betegek testtömege nagy (> 100 kg) és mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvednek. Ebben az alcsoportban a farmakokinetikai modellek alapján - a kezdeti napi 10 mg-os adag csökkentése 7,5 mg-ra megfontolandó (lásd 4.4 pont).
A fondaparinuxot nem szabad alkalmazni súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegben (lásd 4.3 pont).
Májkárosodás - Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. A fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot igényel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ezzel a betegcsoporttal nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők - A fondaparinux nem javasolt 18 életév alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó korlátozott mennyiségű adat miatt (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A fondaparinuxot mély subcutan injekció formájában kell beadni a fekvő helyzetben lévő betegnek. A beadás helyét váltogatni kell a jobb-és bal oldali anterolateralis és a jobb és bal oldali posterolateralis hasfal között. A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Az injekciós tűt annak teljes hosszában a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen kell beszúrni; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell.
A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.
-
a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
-
aktív, klinikailag jelentős vérzés;
-
akut bakteriális endocarditis;
-
súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance < 30 ml/perc).
A fondaparinux csak subcutan adható. Intramuscularisan nem szabad alkalmazni.
Csekély tapasztalat áll rendelkezésre fondaparinux kezeléssel kapcsolatban haemodinamikailag instabil betegek esetén, illetve nincs tapasztalat thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára vagy vena cava szűrő beültetésére szoruló betegekben.
Vérzések
A fondaparinux óvatosan alkalmazható olyan betegekben, akiknél a vérzés fokozott rizikója áll fenn, mint veleszületett vagy szerzett vérzési zavarok (pl. thrombocytaszám <50 000/mm3), aktív ulceratív gastrointestinalis betegség és friss intracranialis vérzés esetén, vagy közvetlenül agy-, gerinc- vagy szemműtétet követően és az alább leírt speciális betegcsoportokban.
Mint más antikoagulánsok esetén, a fondaparinux alkalmazása is fokozott óvatosságot igényel olyan betegek esetén, akik frissen (< 3 nap) estek át műtéti beavatkozáson, és csak egyszeri vérzéscsillapításban részesültek.
A vérzési kockázatot esetleg növelő készítmények nem adhatók együtt fondaparinuxszal. Ilyen készítmények a dezirudin, fibrinolytikumok, GP IIb/IIIa-receptor-antagonisták, heparin, heparinoidok vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítmények (LMWH). VTE kezelésekor a K-vitamin-antagonistákkal a 4.5 pontban leírtaknak megfelelően kell együtt alkalmazni. Más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket (acetilszalicilsav, dipiridamol, szulfinpirazon, tiklopidin vagy klopidogrel) és nemszteroid gyulladásgátlókat (NSAID) óvatosan kell alkalmazni. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, rendszeres ellenőrzés szükséges.
Spinalis / Epiduralis anaesthesia
Azoknál a betegeknél, akik a fondaparinuxot a VTE kezelésére, nem pedig annak megelőzésére kapják, sebészeti beavatkozáskor a spinalis/epiduralis anaesthesia nem alkalmazható.
Idősek
Időskorban a vérzések kockázata fokozódik. Miután a korral általában a veseműködés csökken, idős betegekben a fondaparinux kiválasztása csökkenhet, és így a fondaparinux expozíciója növekszik (lásd 5.2 pont). A vérzéses események előfordulási gyakorisága az ajánlott adagolási séma szerint kezelt DVT-ben vagy PE-ben szenvedő 65 év alatti, 65-75 év közötti és 75 év feletti betegek esetén 3,0%, 4,5% ill. 6,5% volt. Ezek a gyakorisági értékek azoknál a DVT-ben szenvedő betegeknél, akik az ajánlott kezelési séma szerint enoxaparint kaptak 2,5%, 3,6% ill. 8,3% volt, míg PE-ben szenvedő betegekben, az ajánlott adagolási séma szerint alkalmazott UFH esetén a gyakoriság 5,5%, 6,6% ill.
7,4% volt. A fondaparinux óvatossággal alkalmazható idős betegekben (lásd 4.2 pont).
Alacsony testtömeg
Kevesebb mint 50 kg testtömegű betegekre vonatkozóan csekély tapasztalat áll rendelkezésre. A fondaparinux fokozott körültekintéssel alkalmazandó 5 mg-os napi adagban ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pontok).
Vesekárosodás
A veseműködés romlásával a vérzés kockázata fokozódik. Ismert, hogy a fondaparinux főként a veséken keresztül választódik ki. A vérzéses események előfordulási gyakorisága az ajánlott adagolási séma szerint kezelt DVT-ben vagy PE-ban szenvedő normális, enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) ill. 14,5% (8/55) volt. Ezek az előfordulási gyakoriságok az ajánlott adagolási séma szerint enoxaparinnal kezelt DVT esetén 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) ill. 11,1% (2/18), míg az ajánlott adagolási séma szerint nem frakcionált heparin (UHF) kezelésben részesülő PE-ban szenvedő betegek esetén 6,9
% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) ill. 10,7% (3/28) volt.
A fondaparinux ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), és fokozott óvatosságot igényel mérsékelt (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A kezelés időtartama nem haladhatja meg a klinikai vizsgálatok során alkalmazottat (átlagosan 7 nap) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pontok).
Nincs tapasztalat olyan alcsoportokra vonatkozóan, amelyben a betegeknek a testtömege is nagy (>100 kg) és mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) is szenvednek. Fokozott óvatosságot igényel a fondaparinux alkalmazása ezeknél a betegeknél. A kezdeti 10 mg napi adag
7,5 mg-ra történő csökkentése megfontolandó a farmakokinetikai modellek alapján (lásd 4.2 pont).
Súlyos májkárosodás
A fondaparinux használata fokozott elővigyázatosságot igényel súlyosan májkárosodott betegekben, mivel az alvadási faktorok hiánya miatt megnőhet a vérzések kockázata (lásd 4.2 pont).
Heparin indukálta thrombocytopeniában szenvedő betegek
A fondaprinuxot óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél már előfordult HIT. A fondaparinux hatékonyságát és biztonságosságát hivatalosan nem vizsgálták II-es típusú HIT betegek körében. A fondaprinux nem kötődik a thrombocyta-faktor 4-hez, és általában nem ad keresztreakciót a II-es típusú heparin indukálta thrombocytopeniában (HIT) szenvedő betegek szérumával. Azonban ritkán előfordultak spontán bejentések HIT-ről fondaprinuxszal kezelt betegeknél.
Latex allergia
Az előretöltött fecskendő tűvédője szárított természetes latex gumit tartalmaz, amely a latexre érzékeny egyéneknél esetleg allergiás reakciót okozhat.
A vérzés kockázata nő a fondaparinux és olyan készítmények együttes alkalmazása esetén, melyek növelhetik a vérzési rizikót (lásd 4.4 pont).
Fondaparinuxszal végzett klinikai vizsgálatokban orális antikoagulánsok (warfarin) nem hatottak a fondaparinux farmakokinetikai paramétereire; 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).
Thrombocytaaggregáció-gátlók (acetilszalicilsav) nem-szteroid gyulladáscsökkentők (piroxikám) és a digoxin nem befolyásolta a fondaparinux farmakokinetikáját. 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta az acetilszalicilsav vagy piroxikám kezelések alatti vérzési időt, sem a digoxin farmakokinetikáját egyensúlyi állapotban.
Terhesség
Nincs klinikai adat terhességben történt alkalmazásról. A limitált expozíció miatt az állatkísérletekből származó információ nem elegendő a terhességre, az embrio/foetalis fejlődésre, a szülésre és a posztnatális fejlődésre kifejtett hatás felméréséhez. A fondaparinux terhességben nem alkalmazható, kivéve ha az egyértelműen szükséges.
Szoptatás
A fondaparinux kiválasztódik a patkány anyatejbe, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Fondaparinux kezelés alatt a szoptatás nem javasolt, bár nem valószínű, hogy a szoptatott gyermekben orálisan felszívódik.
Termékenység
Nincs adat a fondaparinux humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően. Állatkísérletek semmilyen, a termékenységre gyakorolt hatást nem mutatnak.
Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez, és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre vonatkozóan.
A fondaparinuxszal leggyakrabban jelentett mellékhatások a vérzéses szövődmények (különböző helyeken, beleértve az intracranialis/intracerebralis és retroperitonealis vérzések ritka eseteit). A fondaparinux óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).
A fondaparinux biztonságosságát értékelték:
-
legfeljebb 9 napig kezelt, 3595 alsóvégtagi nagy ortopédsebészeti műtéten átesett betegen (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml és Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
327, 1 hetes profilaktikus kezelésben, majd a csípőtáji törést helyreállító műtét után további 3 hetes kezelésben részesülő betegen (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml és Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
1407 hasi sebészeti műtéten átesett és legfeljebb 9 napig kezelt betegen (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml és Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
425 belgyógyászati, thromboemboliás szövődmény szempontjából fokozott kockázatú, legfeljebb 14 napig kezelt betegen (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml és Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
10 057 betegen, akik UA vagy NSTEMI ACS kezelésben részesültek (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
6036 betegen, akik STEMI ACS kezelésben részesültek (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
2517, vénás thromboembolia miatt kezelt és fondaparinux-szal átlagosan 7 napig kezelt betegen (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml és Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Ezeket a nemkívánatos hatásokat a műtéti és orvosi körülmények figyelembevételével kell értékelni. Az ACS programban megfigyelt mellékhatásprofil megfelel a VTE megelőzés során meghatározott mellékhatásoknak.
A mellékhatások felsorolása az alábbiakban található szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban történik. A gyakoriságokat a következő kategóriák szerint határozzuk meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 és
< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
Szervrendszer MedDRA gyakori(≥ 1/100, < 1/10) nem gyakori(≥ 1/1000, < 1/100) ritka(≥ 1/10 000, < 1/1000) Fertőző betegségekés parazitafertőzések postoperativ sebfertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, postoperativ haemorrhagia, utero-vaginális vérzés*, haemoptysis, haematuria, haematoma, fogínyvérzés, purpura, epitaxis, gastrointestinalis vérzés, hemarthrosis*,szemvérzés*, bevérzés* thrombocytopenia, thrombocythaemia, vérlemezke rendellenesség, coagulatiós zavar retroperitonealis vérzés*, hepatikus, intracranialis/intra-cerebralis vérzés* Immunrendszeri betegségek és tünetek allergiás reakció (többek között nagyon ritkán angiooedemáról, anaphylactoid/ anaphylaxiás reakciórólszámoltak be) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemia, emelkedett nem fehérje eredetű nitrogénszint1* (Npn) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szorongás, confusio, szédülés, aluszékonyság, vertigo Érbetegségek és tünetek hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek dyspnoea köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás hasi fájdalom, dyspepsia, gastritis, székrekedés,hasmenés Máj- ésepebetegségek illetve tünetek rendellenesmájműködés, emelkedett májenzimek bilirubinaemia A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei bőrkiütés, viszketés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema, perifériás oedema, fájdalom, láz, mellkasi fájdalom, sebváladékozás reakció az injekció beadási helyén, lábfájás, fáradtság, kipirulás, syncope, hőhullám,genitalis oedema (1) Az Npn a nem fehérje eredetű nitrogént jelöli, úgymint karbamid, húgysav, aminosavak stb.
* A mellékhatások nagyobb dózisok, 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml és 10 mg/0,8 ml mellett jelentkeztek.
Gyermekek és serdülők
A fondaparinux biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Egy nyílt, egykaros, retrospektív, nem randomizált, egy központban végzett klinikai vizsgálatban, amelyben 366 VTE-ben szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek fondaparinuxszal, a biztonságossági profil a következő volt: Az ISTH meghatározása szerinti súlyos vérzéses események (n = 7; 1,9%): 1 betegnél (0,3%) klinikailag észlelhető vérzés, 3 betegnél (0,8%) súlyos vérzés, és 3 betegnél (0,8%) olyan súlyos vérzés, amely sebészeti beavatkozást igényelt. A súlyos vérzéses események 4 betegnél a fondaparinux-kezelés átmeneti felfüggesztését, 3 betegnél pedig a fondaparinux végleges leállítását eredményezték.
Ezenkívül 8 betegnél (2,2%) olyan észlelhető vérzés lépett fel, amely miatt vérkészítményt alkalmaztak, és amely nem volt közvetlenül a beteg alapbetegségének tulajdonítható; 4 betegnél (1,1%) pedig olyan vérzés lépett fel, amely orvosi vagy sebészeti beavatkozást igényelt. Mindezek az események a fondaparinux-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges leállítását indokolták, kivéve 1 beteget, akinél a fondaparinuxszal kapcsolatos intézkedést nem jelentették.
További 65 beteg (17,8%) számolt be egyéb észlelhető vérzésről vagy menstruációs vérzésről, ami orvosi konzultációt és/vagy beavatkozást eredményezett.
A következő, különös figyelmet érdemlő nemkívánatos eseményeket észlelték (n = 189, 51,6%): anaemia (27%), thrombocytopenia (18%), allergiás reakciók (1%) és hypokalaemia (14%).
Feltételezett mellékhatások jelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
A fondaparinux alkalmazása az ajánlott dózis felett a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. A fondaparinuxnak nincs ismert antidotuma.
A túladagolással kapcsolatos vérzéses komplikációk esetén a kezelés felfüggesztése és a vérzés elsődleges okának megállapítása szükséges. A megfelelő kezelés elkezdése, mint a sebészeti haemostasis, vérpótlás, friss plazmatranszfúzió, plazmaferézis megfontolandó.
Farmakológiai tulajdonságok - ARIXTRA 10 MG/0,8 ML
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek. ATC kód: B01AX05
Farmakodinámiás hatások
A fondaparinux szintetikus, szelektív inhibitora az aktivált X-Faktornak (Xa). A fondaparinux antitrombotikus hatása az Xa-Faktornak az antitrombin III (antitrombin) által mediált szelektív gátlásán alapszik. Az antitrombinhoz történő szelektív kötődéssel a fondaparinux (mintegy 300-szorosára) fokozza az antitrombin meglévő Xa-Faktort neutralizáló képességét. A Xa-Faktor neutralizációja megszakítja a véralvadási kaszkádot, és megakadályozza a trombinképződést és a thrombusképződést. Fondaparinux nem inaktiválja a trombint (aktivált II Faktor), és nincs hatással a thrombocytákra.
Az alkalmazott terápiás adagokban a fondaparinux nem befolyásolja, klinikailag jelentős mértékben, a rutin koagulációs teszteket, mint az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTT), az aktivált alvadási időt (ACT) vagy a protrombinidőt (PT)/Nemzetközi Normalizált Arány (INR - International Normalised Ratio) tesztet a plazmában, sem a vérzési időt vagy a fibrinolitikus aktivitást. Ugyanakkor
ritkán előfordultak spontán bejelentések az aPTT megnyúlásáról. Magasabb adagok esetén az aPTT értékben enyhe változás léphet fel. 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta szignifikáns mértékben a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).
A fondaparinux általában nem lép keresztreakcióba a heparin indukálta thrombocytopeniás (HIT) betegek szérumával. Ugyanakkor spontán jelentések érkeztek fondaparinuxszal kezelt betegeknél fellépett HIT ritka eseteiről.
Klinikai vizsgálatok
A fondaparinux vénás thromboemboliás események kezelésével kapcsolatos klinikai programját olyan módon tervezték meg, hogy bizonyítsák az Arixtra hatékonyságát a mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) kezelésében. Több mint 4 874 beteget kezeltek kontrollált fázis II és III klinikai vizsgálatokban.
Mélyvénás trombózis kezelése
Egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban a fondaparinux 5 mg-os (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg-os (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) és 10 mg-os adagját (testtömeg > 100 kg) - napi egyszer,
subcutan alkalmazva - enoxaparin-nátrium napi kétszeri 1 mg/ttkg sc. adagjával hasonlították össze, igazolt akut szimptómás mélyvénás trombózisban szenvedő betegek kezelése során. Összesen
2 192 beteget kezeltek. A betegeket mindkét csoportban legalább 5 napig, de legfeljebb 26 napig kezelték (az átlagos kezelési időtartam 7 nap). Mindkét kezelési csoport kapott K-vitamin antagonista terápiát, általában az első adag beadását követő 72 órán belül. Ezt a kezelést 90±7 napig folytatták, és az adagot rendszeresen módosították úgy, hogy az INR érték 2 és 3 között legyen. A hatékonyság elsődleges végpontja a 97. napig bejelentett igazolt szimptómás rekurrens nem halálos és halálos kimenetelű vénás thromboemboliás szövődmények együttes előfordulása volt. A fondaparinux kezelés azonos hatékonyságúnak bizonyult az enoxaparin kezeléssel (VTE előfordulási aránya 3,9% és 4,1% volt az egyik ill. a másik csoportban).
Súlyos vérzéses szövődményt a kezelési periódus kezdetén a fondaparinuxszal kezelt betegek 1,1%-ában, az enoxaparinnal kezelteknek pedig 1,2%-ában tapasztaltak.
Tüdőembólia kezelése
Egy randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot folytattak le akut szimptómás tüdőembóliában szenvedő betegeken. A diagnózist objektív vizsgáló módszerekkel (tüdőszcintigráfia, tüdőangiográfia vagy spirál CT) igazolták. Azokat a betegeket, akik thrombolysisre, embolectomiára vagy vena cava filterre szorultak, kizárták a vizsgálatból. A randomizált betegek a pre-screening szakaszban kaphattak UFH-t, azonban azok a betegek, akiket több mint 24 órán át terápiás adagban antikoagulánssal kezeltek, vagy kezeletlen magas vérnyomásuk volt, kizárták a vizsgálatból. A fondaparinux 5 mg (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) vagy 10 mg (testtömeg > 100 kg) napi egyszeri subcutan alkalmazott adagját hasonlították össze nem frakcionált heparin i.v. bolusban
(5000 NE), majd ezt követően folyamatos i.v. infúzióban alkalmazott adagjával, mely adagot úgy határoztak meg, hogy az aPTT értéke akontrol érték 1,5-2,5-szerese között legyen. Összesen
2184 beteget kezeltek, mindkét kezelési csoportban legalább 5, maximum 22 napig (a kezelés átlagos időtartama 7 nap volt). Mindkét kezelési csoportban a vizsgálati készítmény adagolásának megkezdését követő 72 órán belül megkezdték a K vitamin antagonista terápiát, melyet 90±7 napig folytattak, miközben az adagot rendszeresen módosították, hogy az INR érték 2-3 közé essen. Az elsődleges hatékonysági végpontot a vizsgálat 97. napjáig összesen jelentett igazolt, szimptómás, rekurrens nem fatális és fatális vénás thromboemboliás eseményként határozták meg. A fondaparinux kezelés nem bizonyult kevésbé hatásosnak a nem frakcionált heparin kezeléssel összehasonlítva (VTE gyakoriságok 3,8% ill. 5,0% egyaránt).
A kezelési periódus kezdetén súlyos vérzést a fondaparinuxszal kezelt betegek 1,3%-ában, míg a nem frakcionált heparinnal kezeltek 1,1%-ában tapasztaltak.
A vénás thromboembolia (VTE) kezelése gyermekeknél és serdülőknél
A fondaparinux biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél prospektív, randomizált klinikai vizsgálatokban nem igazolták (lásd 4.2 pont).
Egy nyílt, egykaros, retrospektív, nem randomizált, egy központban végzett klinikai vizsgálatban 366 gyermeket és serdülőt kezeltek egymás után fondaparinuxszal. A 366 beteg közül 313, VTE-vel diagnosztizált beteget vontak be a hatásossági elemzési állományba, akik közül 221 beteg számolt be arról, hogy a fondaparinuxot > 14 napig, más antikoagulánsokat pedig a teljes fondaparinux-kezelés
időtartamának < 33%-ában alkalmazták. A VTE leggyakoribb típusa a katéterrel összefüggő trombózis volt (N = 179, 48,9%); 86 betegnél alsó végtagi trombózis, 22 betegnél agyi sinus trombózis,
9 betegnél pedig tüdőembólia fordult elő. A betegeknél a fondaparinux-kezelést naponta egyszer 0,1 mg/ttkg dózisban indították, 20 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a legközelebbi előretöltött fecskendő mennyiségére kerekített adagokkal (2,5 mg, 5 mg vagy 7,5 mg). A 10–20 kg testtömegű betegek esetében az adagolás a testtömeg alapján történt, a legközelebbi előretöltött fecskendő mennyiségére való kerekítés nélkül. A fondaparinux-szinteket a második vagy harmadik adag után a terápiás szint eléréséig monitorozták. A fondaparinux-szinteket ezt követően kezdetben hetente, majd járóbeteg rendelés keretében 1–3 havonta monitorozták. A dózist úgy módosították, hogy a fondaparinux csúcskoncentrációja a 0,5–1,0 mg/l-es terápiás céltartományon belül legyen. A maximális adag nem haladhatta meg a 7,5 mg/nap dózist.
A betegek körülbelül 0,1 mg/testtömegkilogramm kezdeti medián dózist kaptak, ami < 20 kg testtömeg esetén 1,37 mg, 20 és < 40 kg közötti testtömeg esetén 2,5 mg, 40 és < 60 kg közötti testtömeg esetén 5 mg, ≥ 60 kg testtömeg esetén pedig 7,5 mg medián dózist jelent. A mediánértékek alapján a terápiás szintek elérése minden korcsoportban körülbelül 3 napot vett igénybe (lásd
pont). A vizsgálatban a fondaparinux-kezelés medián időtartama 85,0 nap volt (tartomány: 1–3,768 nap).
Az elsődleges hatásosság azon gyermekek és serdülők arányának mérésén alapult, akiknél 3 hónapig (± 15 napig) teljes volt a vérrög feloldódása. A betegeknél a fő VTE-t okozó vérrög 3. hónapra bekövetkezett teljes feloldódását korcsoportok és testtömeg-csoportok szerint az 1. és 2. táblázatban foglaltuk össze.
-
táblázat: A fő VTE-t okozó vérrög 3. hónapig történő teljes feloldódásának összefoglalása korcsoportok szerint
Paraméter < 2 év(N = 30)n (%) ≥ 2 – < 6 év(N = 61)n (%) ≥ 6 – < 12 év(N = 72)n (%) ≥ 12 – < 18 év(N = 150) n (%) Legalább egy vérrög teljes feloldódása, n (%) 14 (46,7) 26 (42,6) 38 (52,8) 65 (43,3) Az összes vérrög teljes feloldódása, n (%) 14 (46,7) 25 (41,0) 37 (51,4) 64 (42,7) -
táblázat: A fő VTE-t okozó vérrög 3. hónapig történő teljes feloldódásának összefoglalása testtömeg-csoportok szerint
Paraméter < 20 kg(N = 91)n (%) 20 – < 40 kg(N = 78)n (%) 40 – < 60 kg(N = 70)n (%) ≥ 60 kg(N = 73)n (%) Legalább egy vérrög teljes feloldódása, n (%) 42 (46,2) 42 (53,8) 30 (42,9) 28 (38,4) Az összes vérrög teljes feloldódása, n (%) 41 (45,1) 42 (53,8) 29 (41,4) 27 (37,0)
A fondaparinux nátrium farmakokinetikai értékeit az anti-Xa faktor aktivitás által meghatározott fondaparinux plazma koncentrációkból származtatják. Az anti-Xa teszt kalibrálásához kizárólag fondaparinux használható (a nemzetközileg alkalmazott heparin vagy LMWH standardok nem alkalmasak erre a célra). A vizsgálat végén a fondaparinux koncentrációját milligramban (mg) kifejezve kapjuk meg.
Felszívódás
Subcutan alkalmazás után a fondaparinux teljesen és gyorsan felszívódik (abszolút biohasznosíthatóság 100%). A fondaparinux 2,5 mg subcutan injekció egyszeri beadása után egészséges fiatal önkéntesekben a plazma csúcskoncentráció (átlagos Cmax = 0,34 mg/l) 2 óra múlva alakul ki. Az átlagos Cmax érték felének megfelelő plazmakoncentráció a beadást követően 25 perc múlva alakul ki.
Idős, egészséges egyénekben, 2-8 mg dózisban subcutan adva a fondaparinux lineáris farmakokinetikát mutat. Napi egyszeri alkalmazást követően 3-4 nap múlva alakulnak ki az egyensúlyi plazmakoncentrációk, miközben a Cmax és AUC 1,3-szorosára emelkedik.
A becsült átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek 2,5 mg fondaparinux napi egyszeri alkalmazása során csípőprotézis műtéten átesett betegben: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (óra) – 2,8 (18%) és Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Csípőtáji törést szenvedett betegekben előrehaladott életkorukból kifolyólag, a fondaparinux egyensúlyi plazmakoncentrációi a következők: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%) és Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
Mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelésében a napi egyszeri adagban alkalmazott 5 mg fondaparinux (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) illetve 10 mg (testtömeg > 100 kg) testtömegre számított adagjai hasonló expozíciót biztosítottak valamennyi testtömeg-kategóriában. A VTE kezelésében a javasolt adagolási séma szerint, napi egyszer alkalmazott fondaparinux becsült, átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei a következők: Cmax (mg/l)- 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) és Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Az 5. és 95. percentilekre vonatkozó Cmax (mg/l) és Cmin (mg/l) értékek az alábbiak voltak: 0,97 és 1,92 ill. 0,24 és 0,95.
Eloszlás
A fondaparinux megoszlási térfogata kicsi (7-11 liter). In vitro, a fondaparinux nagymértékben és specifikusan, a plazma koncentráció szintjétől függő mértékben kötődik az antithrombin fehérjéhez (0,5-2 mg/l koncentráció esetén 98,6% - 97%-ban). A fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben más plazmafehérjékhez, ideértve a 4-es thrombocytafaktort (PF4) is.
Mivel a fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben az antithrombinon kívül más plazmafehérjékhez, nem várható a fehérjekötés leszorításából adódó más gyógyszerkészítménnyel történő interakció.
Biotranszformáció
Bár nincs teljes körűen kivizsgálva, jelenleg nincs bizonyíték a fondaparinux metabolizmusára, és főként nincs bizonyíték az aktív metabolitok képződésére.
In vitro, a fondaparinux nem gátolja a CYP450 enzimeket (CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4). In vivo, ezért nem várható a fondaparinux interakciója más gyógyszerkészítményekkel a CYP-mediálta metabolizmus gátlásán keresztül.
Elimináció
Az eliminációs felezési idő (t1/2) megközelítőleg 17 óra fiatal egészséges önkéntesekben és megközelítőleg 21 óra egészséges idős egyénekben. A vese 64-77 %-ban változatlan formában választja ki a fondaparinuxot.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők – Az FDPX-IJS-7001 számú, retrospektív vizsgálatban gyermekeknél és serdülőknél jellemezték a naponta egyszer szubkután alkalmazott fondaparinux farmakokinetikai paramétereit, a Xa-faktor-elleni aktivitás mérésével. A betegek körülbelül 60%-ánál nem volt szükség dózismódosításra a kezelés során a fondaparinux terápiás vérkoncentrációjának (0,5–1,0 mg/l) eléréséhez; közel 20%-ánál egy dózismódosításra volt szükség, 11%-ánál két dózismódosításra, és körülbelül 10%-ánál több mint két dózismódosításra volt szükség a kezelés során a fondaparinux terápiás koncentrációjának eléréséhez (lásd 3. táblázat).
táblázat: Az FDPX-IJS-7001 számú vizsgálat során alkalmazott dózismódosítások
| Fondaparinux-alapú anti-Xa-szint (mg/l) | Dózismódosítás |
| < 0,3 | Dózis növelése 0,03 mg/ttkg-mal |
| 0,3–0,49 | Dózis növelése 0,01 mg/ttkg--mal |
| 0,5–1 | Nincs változás |
| 1,01–1,2 | Dózis csökkentése 0,01 mg/ttkg-mal |
| > 1,2 | Dózis csökkentése 0,03 mg/ttkg-mal |
A naponta egyszer szubkután alkalmazott fondaparinux farmakokinetikáját, az anti-Xa aktivitás alapján, 24 VTE-ben szenvedő gyermeknél és serdülőnél jellemezték. A gyermek és serdülő populációs PK-modellt a gyermekkori és serdülőkori PK-adatok és a felnőttek adatainak kombinálásával alakították ki. A populációs PK-modell alapján a gyermekeknél és serdülőknél elért Cmaxss és Cminss értékek megközelítőleg megegyeztek a felnőtteknél elért Cmaxss és Cminss értékekkel, ami arra utal, hogy a 0,1 mg/ttkg/nap adagolási séma megfelelő. Ezenkívül a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt adatok a felnőtt adatok 95%-os predikciós intervallumán belül vannak, ami további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a 0,1 mg/ttkg/nap megfelelő adag gyermekeknél és serdülőknél.
Idősek - A vesefunkció csökkenhet az életkorral, így időskorban csökkenhet a fondaparinux kiválasztási kapacitása. 75 évnél idősebb ortopédiai műtéten átesett és napi egyszeri 2,5 mg fondaparinux kezelésben részesülő betegekben a becsült plazma-clearance 1,2 - 1,4 -szer kevesebb, mint a 65 évnél fiatalabb betegekben. Hasonló értékeket tapasztaltak DVT-ben és PE-ben szenvedő betegeknél is.
Vesekárosodás - Nem károsodott vesefunkciójú betegekhez hasonlítva (kreatinin-
clearance> 80 ml/perc), akik ortopédiai műtéten estek át és naponta egyszer 2,5 mg fondaparinuxot kaptak, az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben (kreatinin-clearance 50 és 80 ml/perc között) a plazma-clearance 1,2 - 1,4-szer alacsonyabb volt, és átlagban 2-szer volt alacsonyabb közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin clearance 30-50 ml/ perc). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/ perc) a plazma-clearance megközelítőleg 5-ször alacsonyabb, mint nem károsodott veseműködés esetén. A terminális felezési idő értéke 29 óra volt közepes és 72 óra súlyos vesekárosodás esetén. Hasonló értékeket tapasztaltak DVT-ben és PE-ben szenvedő betegeknél is.
Testtömeg - A testtömeg növekedésével emelkedik a fondaparinux plazma-clearance-e (9%-os növekedés 10 kg-onként).
Nemek - A nemek tekintetében nem volt különbség a testtömeghez illesztett adagolás alkalmazása esetén.
Rasszok - Az emberi rasszok közötti farmakokinetikai különbséget prospektív módon nem vizsgálták. Ugyanakkor az ázsiai (japán) egészséges önkéntesekben nem tapasztaltak eltérést a farmakokinetikai paraméterekben az egészséges kaukázusi egyénekhez viszonyítva. Hasonlóan, nem volt különbség a plazma clearance tekintetében az ortopédiai műtéten átesett fekete bőrű és kaukázusi betegek között.
Májkárosodás - Egyetlen fondaparinux adag subcutan beadását követően, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh B stádium) az összes (kötött és nem kötött) fondaparinux Cmax-értéke 22%-kal és AUC-értéke 39%-kal csökkent, összehasonlítva a normális májfunkciójú egyénekkel. Az alacsonyabb fondaparinux plazmakoncentrációkat az ATIII-hoz való csökkent kötődéssel hozták összefüggésbe, ami májkárosodásban szenvedő betegeknél az alacsonyabb ATIII plazmakoncentráció következménye, és ennek eredményeként a fondaparinux renális clearance fokozódik. Következésképpen, a nem kötött fondaparinux koncentrációja várhatóan nem változik enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél, ezért farmakokinetikai alapon dózismódosításra nincs szükség.
A fondaparinux farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - ARIXTRA 10 MG/0,8 ML
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
27-es, 12,7 mm hosszú tűvel és klórbutil elastomer dugattyúval ellátott I típusú (1 ml) üveghenger.
Az Arixtra 10 mg/0,8 ml injekciót 2, 7, 10 és 20 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban forgalmazzák. A fecskendőnek két típusa van:
-
ibolyaszínű dugattyúval és automata biztonsági rendszerrel ellátott fecskendő.
-
ibolyaszínű dugattyúval és kézi biztonsági rendszerrel ellátott fecskendő. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az előretöltött fecskendőben lévő subcutan injekciót a hagyományos fecskendőhöz hasonlóan kell alkalmazni.
Az oldat esetleges elszíneződéséről, mint a parenterális oldatok esetében, mindig felhasználásuk előtt vizuális módon meg kell győződni.
Az öninjekciózást illetően a Betegtájékoztató ad felvilágosítást.
Az Arixtra előretöltött fecskendőket tűvédő rendszerrel látták el az injekciózás utáni, tű által okozott sérülések elkerülése érdekében.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Ezt a gyógyszerkészítményt csak egyszeri alkalommal lehet felhasználni.