ARSENIC TRIOXIDE MEDAC 1 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ARSENIC 1 MG/ML
Az Arsenic trioxide medac felnőtt betegeknél javallott a remisszió elérése és az állapot konszolidálása
érdekében:
-
újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemiában (APL) (fehérvérsejtszám ≤ 10 x 10³/mikroliter) csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban,
-
relapszált/refrakter APL-ben (az ezt megelőző kezelésnek retinoidot és kemoterápiát is kellett
tartalmaznia),
akiknél t(15;17) transzlokáció és/vagy a promyelocytás leukaemia/retinsav-receptor-alfa (PML/RARα) gén jelenléte figyelhető meg.
Az egyéb akut myeloid leukaemia altípusoknak az arzén-trioxidra adott válaszarányát még nem vizsgálták.
Az Arsenic trioxide medac kizárólag az akut leukaemiák kezelésében tapasztalt orvos felügyelete mellett alkalmazható, továbbá be kell tartani a 4.4 pontban leírt speciális monitorozási eljárásokat.
Adagolás
Az ajánlott dózis felnőttek és időskorúak esetében megegyezik.
Újonnan diagnosztizált alacsony-közepes kockázatú APL
Indukciós kezelés
Az Arsenic trioxide medac-ot intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, amelyet naponta kell adni a teljes remisszió (complete remission, CR) eléréséig. Ha a 60. napra nem következik be CR, az adagolást abba kell hagyni.
Konszolidációs alkalmazás
Az Arsenic trioxide medac-ot intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, hetente 5 napon át. A kezelést 4 héten át kell folytatni, amit 4 hetes szünet követ, összesen 4 cikluson keresztül.
Relapszált/refrakter APL
Indukciós kezelés
Az Arsenic trioxide medac-ot minden esetben, napi 0,15 mg/ttkg/nap fix dózisban intravénásan kell alkalmazni mindaddig, amíg CR-t nem sikerül elérni (a sejtes csontvelőben 5%-nál kevesebb blast van jelen és egyértelműen nincsenek jelen leukaemiás sejtek). Amennyiben a CR-t az 50. napra nem sikerül elérni, az adagolást abba kell hagyni.
Konszolidációs alkalmazás
A konszolidációs kezelésnek az indukciós kezelés befejezését követő 3–4. héten kell megkezdődnie. Az Arsenic trioxide medac-ot 0,15 mg/ttkg/nap dózisban intravénásan kell alkalmazni 25 dózis beadásáig, hetente 5 kezelési napon, amit 2 nap szünet követ; ez ismétlendő 5 héten át.
Az alkalmazás elhalasztása, dózismódosítás és az adagolás újrakezdése
Az Arsenic trioxide medac készítménnyel folytatott kezelést a terápia tervezett befejezése előtt átmenetileg meg kell szakítani, ha bármilyen esetben a „National Cancer Institute Common Toxicity Criteria” (CTC) szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, és az feltételezhetően az Arsenic trioxide medac-kezeléssel van összefüggésben. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen reakciók jelentkeznek, és feltételezhető, hogy ezek a reakciók az Arsenic trioxide medac készítménnyel vannak összefüggésben, a kezelést csak a toxikus állapot lezajlása, vagy a kezelést megelőző alapállapot helyreállítása után lehet újra kezdeni. Ilyen esetekben a kezelést a korábbi napi dózis 50%-ával kell újraindítani. Amennyiben a csökkentett dózissal újraindított kezelés során 7 napon belül nem fordul elő ismét a toxikus esemény, a napi dózis visszaemelhető az eredeti dózis 100%-ára. Azoknál a betegeknél, akiknél a toxicitás visszatér, abba kell hagyni a kezelést.
Az elektrokardiogram- (EKG-) és elektrolit-eltérésekkel, valamint a hepatotoxicitással kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Mivel a májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, és az Arsenic trioxide medac-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, az Arsenic trioxide medac májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Vesekárosodás
Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, az Arsenic trioxide medac vesekárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.
Gyermekek és serdülők
Az Arsenic trioxide medac biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy annál fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az 5–16 éves gyermekek és serdülők esetében jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Öt évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Arsenic trioxide medac-ot 1-2 óra alatt kell intravénásan beadni. Amennyiben vasomotoros reakciókat figyelnek meg, az infúzió beadásának időtartama 4 óráig meghosszabbítható. Centrális vénás katéter nem szükséges. A beteget a kezelés kezdetén a betegség tünetei miatt és a megfelelő nyomon követés érdekében hospitalizálni kell.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A klinikailag instabil APL betegek különösen veszélyeztetettek, esetükben gyakrabban kell ellenőrizni az elektrolit- és vércukorszinteket, valamint gyakrabban kell vizsgálni a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereket.
Leukocyta aktivációs szindróma (APL differenciálódási szindróma)
A relapszált/refrakter APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal kezelt betegek 27%-ánál tapasztalhatóak olyan tünetek, amelyek az ún. retinsav-akut promyelocytás leukaemiához (RA-APL) vagy az APL differenciálódási szindrómához hasonlóak, amit láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis infiltratiók és pleuralis vagy pericardialis effúzió jellemez leukocytosissal vagy anélkül. Ez a tünetegyüttes végzetes kimenetelű lehet. Újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal és ATRA-val kezelt betegek 19%-ánál APL differenciálódási szindrómát figyeltek meg, köztük
5 súlyos esetet. A tünetegyüttes előfordulásának legelső jelére (ok nélkül jelentkező láz, dyspnoe és/vagy testtömeg-gyarapodás, rendellenes hallgatózási lelet vagy radiológiai eltérések), átmenetileg le kell állítani az Arsenic trioxide medac-kezelést, és azonnal nagydózisú szteroid kezelést kell kezdeni (10 mg dexametazon intravénásan naponta kétszer), melyet függetlenül a leukocytaszámtól, legalább
3 napig vagy még tovább kell alkalmazni, mindaddig, amíg a tünetek meg nem szűnnek. Amennyiben klinikailag indokolt/szükséges, egyidejű diuretikus terápia is ajánlott. A legtöbb beteg esetében az APL differenciálódási szindróma miatti kezelés alatt nem kell végleg abbahagyni az Arsenic trioxide medac-terápiát. Amint enyhültek a panaszok és tünetek, az Arsenic trioxide medac-kezelés újrakezdhető az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az Arsenic trioxide medac teljes adagban folytatható. A tünetek ismételt jelentkezése esetén az Arsenic trioxide medac adagját az előző adagra kell csökkenteni. APL-ben szenvedő betegeknél az APL differenciálódási szindróma indukciós kezelés alatti kialakulásának megelőzése érdekében prednizon adható (0,5 mg/ttkg naponta az indukciós kezelés során mindvégig) az Arsenic trioxide medac alkalmazásának 1. napjától az indukciós kezelés végéig. A szteroid-kezelés mellett a kemoterápia alkalmazása nem javasolt, mivel az Arsenic trioxide medac miatti leukocyta aktivációs szindróma kezelése során nincsenek tapasztalatok a szteroidok és a kemoterápia egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. A készítmény forgalomba kerülését követő tapasztalatok szerint hasonló szindróma jelentkezhet egyéb típusú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél is. Ezeknek a betegeknek a monitorozását és kezelését a fentiekben leírtak szerint kell végezni.
Eltérések az EKG-ban
Az arzén-trioxid a QT-távolság megnyúlását okozhatja, valamint teljes atrioventricularis blokkot okozhat. A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiához vezethet, ami végzetes kimenetelű lehet. Antraciklinekkel folytatott korábbi kezelés növelheti a QT-megnyúlás veszélyét. A torsade de pointes kockázatát befolyásolja a QT-megnyúlás mértéke, valamint a
QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása (pl. Ia és III osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid), antipszichotikumok (pl. tioridazin), antidepresszánsok (pl. amitriptilin), bizonyos makrolidok (pl. eritromicin), egyes antihisztaminok (pl. terfenadin és asztemizol), egyes kinolon antibiotikumok (pl. sparfloxacin) és egyéb olyan gyógyszerek, amelyek ismerten növelik a QT-távolságot (pl. ciszaprid)), a torsade de pointes korábbi előfordulása, a QT-távolság már meglévő megnyúlása, kongesztív szívelégtelenség, a káliumürítő diuretikumok alkalmazása, amfotericin B és egyéb olyan állapotok, amelyek hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát eredményeznek. Klinikai vizsgálatokban az arzén-trioxiddal kezelt relapszusban lévő/refrakter betegek 40%-ánál jelentkezett legalább egyszer 500 milliszekundumnál hosszabb korrigált QT-idő (QTc)-megnyúlás. Az arzén-trioxid-infúziót követően az 1. és az 5. hét között figyelték meg a QTc-megnyúlást, ami aztán az arzén-trioxid-infúziót követően a 8. hét végére visszatért az alapértékhez. Egy betegnél (akit párhuzamosan egyszerre több gyógyszerkészítménnyel kezeltek, beleértve az amfotericin B-t is) aszimptomatikus torsade de pointes jelentkezett a kiújult APL miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. Az újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál tapasztalták a QTc-intervallum megnyúlását ATRA-val kombinációban alkalmazott arzén-trioxid-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). Egy újonnan diagnosztizált betegnél a
QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektroliteltérések miatt az indukciós kezelés 3. napján leállították a kezelést.
EKG és az elektrolit monitorozásra vonatkozó ajánlások
Az Arsenic trioxide medac készítménnyel folytatott terápia megkezdését megelőzően 12-elvezetéses EKG-t kell végezni, és értékelni kell a szérum elektrolit (kálium, kalcium és magnézium), valamint a kreatinin szintet, rendezni kell a meglévő elektrolit eltéréseket, és amennyiben lehetséges, fel kell függeszteni az ismerten a QT-távolság megnyúlását okozó gyógyszerek alkalmazását. Az olyan betegeknél, akiknél fennállnak a QTc-megnyúlás vagy a torsade de pointes kockázati tényezői, folyamatos szívmonitorozást (EKG) kell végezni. Az 500 milliszekundumnál nagyobb QTc esetében korrekciós intézkedést kell végrehajtani, és az Arsenic trioxide medac alkalmazásának megfontolását megelőzően, sorozat EKG-val kell újraértékelni a QTc-t, valamint ha lehetőség van rá, szakorvos tanácsát kell kérni. Az Arsenic trioxide medac készítménnyel folytatott terápia során a kálium koncentrációt 4 mEq/l fölött kell tartani, míg a magnézium koncentrációnak 1,8 mg/dl fölött kell maradnia. Az olyan betegeknél, akiknél az abszolút QT-távolság értéke > 500 milliszekundum, felül kell vizsgálni az együttesen fennálló kockázati tényezőket, be kell avatkozni e kockázati tényezők megszüntetése érdekében – ha vannak ilyenek – és fontolóra kell venni az Arsenic trioxide
medac-terápia továbbfolytatásának a kockázatát és előnyeit annak felfüggesztésével szemben. Amennyiben syncope, gyors vagy szabálytalan szívverés alakul ki, a beteget hospitalizálni kell, és folyamatosan nyomon kell követni az állapotát, ellenőrizni kell a szérum elektrolit szinteket, az Arsenic trioxide medac-terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a QTc-távolság
460 milliszekundum alá nem csökken és nem rendeződnek az elektrolit értékek, megszűnik a syncope és a rendszertelen szívverés. Az állapot rendeződése után a kezelést az előző napi adag 50%-ával kell újrakezdeni. Ha a QTc-intervallum megnyúlása nem jelentkezik újra a kezelés csökkentett adaggal történt újrakezdését követő 7 napon belül, akkor az Arsenic trioxide medac-kezelés napi 0,11 mg/ttkg adagban folytatható a második hét során. Ha nem jelentkezik QTc-intervallum-megnyúlás, a napi adag visszaemelhető az eredeti adag 100%-ára. Nincsenek adatok az arzén-trioxidnak az infúzió alatt a
QTc-távolságra gyakorolt hatásáról. A kezelés indukciós és konszolidációs szakaszában hetente két alkalommal EKG-t kell készíteni, klinikailag instabil betegek esetében még ennél is gyakrabban.
Hepatotoxicitás (3. fokozatú vagy súlyosabb)
Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A toxikus hatások azonban rendeződtek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására. Az Arsenic trioxide medac készítménnyel folytatott kezelés a terápia tervezett befejezése előtt bármikor leállítandó, amennyiben a CTC szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb hepatotoxicitás jelentkezik. Amint a normálérték felső határának 4-szerese alá csökkent a bilirubin és/vagy az SGOT és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje, az Arsenic trioxide medac-kezelést újra kell
kezdeni az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az Arsenic trioxide medac-ot teljes adagban kell folytatni. A hepatotoxicitás ismételt jelentkezése esetén az Arsenic trioxide medac alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Az alkalmazás elhalasztása és a dózis módosítása
Az Arsenic trioxide medac készítménnyel folytatott kezelés a terápia tervezett befejezése előtt bármikor átmenetileg megszakítandó, amennyiben a CTC szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően az Arsenic trioxide medac-kezeléssel van összefüggésben (lásd 4.2 pont).
Laboratóriumi vizsgálatok
A betegek elektrolit- és vércukorszintjeit, valamint a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereit a kezelés indukciós fázisában legalább hetente kétszer, a klinikailag instabil betegeknél még gyakrabban kell ellenőrizni, a konszolidációs fázisban pedig legalább hetente egyszer.
Vesekárosodás
Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, az Arsenic trioxide medac vesekárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e az adag módosítása.
Az Arsenic trioxide medac alkalmazását dializált betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás
Mivel a májkárosodásban szenvedő betegek egyik csoportjára vonatkozóan sem áll rendelkezésre adat, és az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, az Arsenic trioxide medac májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd
-
pont a hepatotoxicitásról és 4.8 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e a dózis módosítása.
Idősek
Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre az Arsenic trioxide medac alkalmazásáról az időskorú
népesség esetében. E betegek esetében különös óvatosságra van szükség.
Hyperleukocytosis
Relapszált/refrakter APL-ben szenvedő egyes betegeknél az arzén-trioxiddal folytatott kezeléssel kapcsolatos hyperleukocytosis (≥ 10 x 10³/mikroliter) kialakulását figyelték meg. Nem figyeltek meg összefüggést sem a kiindulási fehérvérsejtszám (FVS) és a hyperleukocytosis kialakulása, sem a kiindulási fehérvérsejtszám és a maximális fehérvérsejtszám között. A hyperleukocytosist egyik esetben sem kezelték kiegészítő kemoterápiával, és az állapot az arzén-trioxid-kezelés folytatásával megoldódott. A konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint az indukciós kezeléskor; magasabb volt mint 10 x 10³/mikroliter, egy beteg kivételével, akinél a konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám 22 x 10³/mikroliter volt. Húsz, relapszált/refrakter APL-ben szenvedő betegnél (50%) jelentkezett leukocytosis; azonban e betegek mindegyikénél folyamatosan csökkent a fehérvérsejtszám, vagy normalizálódott a csontvelő-remisszió idejére, és nem volt szükség citotoxikus kemoterápiára vagy leukoferezisre. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél 74 beteg közül 35-nél (47%) alakult ki leukocytosis az indukciós terápia alatt (lásd 4.8 pont). Azonban az összes eset sikeresen kezelhető volt hidroxiurea-terápiával.
Azoknak az újonnan diagnosztizált, és relapszált/refrakter APL-ben szenvedő betegeknek, akiknél az
indukciós terápia után tartós leukocytosis alakul ki, hidroxiureát kell adni. A hidroxiurea-kezelést egy
olyan adott dózisban kell folytatni, amely mellett a fehérvérsejtszám 10 x 10³/mikroliter vagy ez alatti értéken tartható, majd fokozatosan csökkenteni kell az adagot.
-
táblázat: Hidroxiurea-kezelés megkezdésére vonatkozó ajánlás
Fehérvérsejtszám Hidroxiurea 10-50 x 10³/mikroliter 500 mg naponta négyszer > 50 x 10³/mikroliter 1000 mg naponta négyszer Másodlagos primer rosszindulatú daganatok
Az Arsenic trioxide medac hatóanyaga, az arzén-trioxid egy humán karcinogén vegyület. A betegeket figyelemmel kell kísérni a második primer rosszindulatú daganat(ok) kialakulása szempontjából.
Encephalopathia
Az arzén-trioxiddal végzett kezelés kapcsán encephalopathia eseteiről számoltak be. B1-vitamin-hiányos betegek arzén-trioxiddal végzett kezelése után Wernicke-encephalopathiáról számoltak be. A B1-vitamin-hiány által veszélyeztetett betegeknél az arzén-trioxid alkalmazásának megkezdését követően az encephalopathia okozta jelek és tünetek szoros monitorozása szükséges. Néhány eset
B1-vitamin pótlására rendeződött.
Ismert hatású segédanyag
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
-
Szabályos farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Arsenic trioxide medac és más gyógyszerek között.
Ismerten QT/QTc-intervallum-megnyúlást, hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozó gyógyszerek
Az arzén-trioxiddal folytatott kezelés során számítani lehet a QT/QTc-megnyúlásra, és beszámoltak torsade de pointes és teljes szívleállás előfordulásáról is. Az olyan betegek esetében, akik ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszereket kaptak vagy kapnak, pl. diuretikumokat vagy amfotericin B-t, nagyobb lehet a torsade de pointes előfordulásának kockázata. Körültekintően kell eljárni, ha az Arsenic trioxide medac-ot más olyan gyógyszerrel együtt alkalmazzák, amely ismerten QT/QTc-távolság -megnyúlást idéz elő, mint pl. a makrolid antibiotikumok, a tioridazin – egy antipszichotikum –, vagy az ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszerek. A 4.4 pont további információt tartalmaz a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerekről.
Ismerten hepatotoxikus hatású gyógyszerek
Az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, ezért elővigyázatosság javasolt, ha az Arsenic trioxide medac-ot olyan egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hepatotoxikus hatásokat idéznek elő (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Leukaemia elleni egyéb gyógyszerek
Nem ismert az Arsenic trioxide medac-nak az egyéb leukaemia elleni gyógyszerek hatásosságára gyakorolt hatása.
Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Az arzénvegyületek genotoxikus kockázata miatt (lásd az 5.3 pont), a fogamzóképes korban lévő nőknek és a férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk az Arsenic trioxide medac-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig.
A férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ne vállaljanak gyermeket az Arsenic trioxide medac-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig.
Terhesség
Az arzén-trioxidról állatkísérletekben bizonyították annak embriotoxikus és teratogén hatását (lásd
5.3 pont). Nem végeztek vizsgálatot Arsenic trioxide medac-kezelésben részesülő terhes nőkkel.
Amennyiben ezt a gyógyszert terhesség idején alkalmazzák, vagy a beteg e készítmény alkalmazása
során teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető lehetséges károsodásról.
Szoptatás
Az arzén kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel szoptatott gyermekeknél az Arsenic trioxide medac súlyos mellékhatásokat okozhat, a készítmény alkalmazása előtt és annak során, és az utolsó adagot követő két hétig nem szabad szoptatni.
Termékenység
Az Arsenic trioxide medac készítménnyel nem végeztek sem klinikai, sem nem klinikai fertilitási vizsgálatokat.
Az Arsenic trioxide medac nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a
gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során a relapszált/refrakter APL-ben szenvedő betegek 37%-ánál fordultak elő a kezeléssel összefüggő, 3-as és 4-es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú mellékhatások. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hyperglykaemia, a hypokalaemia, a neutropenia és az
alanin-aminotranszferáz (SGPT ill. ALAT)-szint emelkedése volt. A haematológiai vizsgálatok alapján a relapszált/refrakter APL-ben szenvedő betegek 50%-ánál fordult elő leukocytosis.
A relapszusban lévő/refrakter populációban a súlyos mellékhatások gyakoriak voltak (1-10%), és nem váratlanul fordultak elő. Az arzén-trioxid miatti súlyos mellékhatások között szerepel az APL differenciálódási szindróma (3), leukocytosis (3), megnyúlt QT-szakasz (4, egy esetben torsade de pointes–tal), pitvarfibrilláció/pitvari flutter (1), hyperglykaemia (2) és vérzéshez, fertőzésekhez, fájdalomhoz, hasmenéshez és hányingerhez kapcsolódó különféle súlyos mellékhatások.
Általánosságban, a relapszált/refrakter APL-ben szenvedő betegeknél a kezeléshez kötődő nemkívánatos események az idővel csökkentek, ami talán az alapbetegség javulásával magyarázható. A betegek a kezelés indukciós szakaszához képest a konszolidációs és fenntartó kezelést kevesebb toxikus tünettel tolerálták. Ez valószínűleg annak tudható be, hogy a kezelés kezdetén a betegség még
kontrollálatlan lefolyása súlyosbította a nemkívánatos hatásokat a tünetek és a betegség kezeléséhez szükséges számos együttesen alkalmazott gyógyszerrel együtt.
Egy III. fázisú, multicentrikus, non-inferioritási („nem rosszabb, mint”) vizsgálatban, melynek során az ATRA-val kombinációban alkalmazott kemoterápiát hasonlították össze ATRA és arzén-trioxid kombinációjával újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél (APL0406 vizsgálat; lásd még 5.1 pont), súlyos mellékhatásokat, köztük hepatotoxicitást, thrombocytopeniát, neutropeniát és QTc-intervallum-megnyúlást figyeltek meg az arzén-trioxiddal kezelt betegeknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az újonnan diagnosztizált betegeknél, valamint a relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be. Az alábbiakban a 2. táblázatban 52, refrakter fázisban vagy relapszusban lévő APL-ben szenvedő betegen arzén-trioxiddal végzett klinikai vizsgálat során észlelt nemkívánatos hatások gyakorisága van felsorolva MedDRA terminológia szerint szervrendszerenként. A gyakoriságok meghatározása az alábbi: (nagyon gyakori ≥ 1/10), (gyakori ≥ 1/100 – < 1/10), (nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra.
-
táblázat
Összes fokozat ≥ 3. fokozatú Fertőző betegségek és parazitafertőzések Herpes zoster Gyakori Nem ismert Sepsis Nem ismert Nem ismert Pneumonia Nem ismert Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia Gyakori Gyakori Leukocytosis Gyakori Gyakori Neutropenia Gyakori Gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Gyakori Anaemia Gyakori Nem ismert Leukopenia Nem ismert Nem ismert Lymphopenia Nem ismert Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypokalaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesaemia Nagyon gyakori Gyakori Hypernatraemia Gyakori Gyakori Ketoacidosis Gyakori Gyakori Hypermagnesaemia Gyakori Nem ismert Dehidráció Nem ismert Nem ismert Folyadékretenció Nem ismert Nem ismert Pszichiátriai kórképek Zavart tudatállapot Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Paraesthesia Nagyon gyakori Gyakori Szédülés Nagyon gyakori Nem ismert Fejfájás Nagyon gyakori Nem ismert Összes fokozat ≥ 3. fokozatú Convulsiók EncephalopathiaWernicke encephalopathia Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Gyakori Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Nagyon gyakori Gyakori Pericardialis folyadékgyülem Gyakori Gyakori Kamrai extrasystolék Gyakori Nem ismert Szívelégtelenség Nem ismert Nem ismert Kamrai tachycardia Nem ismert Nem ismert Érbetegségek és tünetek Vasculitis Gyakori Gyakori Hypotonia Gyakori Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Differenciálódási szindróma Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Gyakori Hypoxia Gyakori Gyakori Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Gyakori Pleuralis fájdalom Gyakori Gyakori Pulmonalis alveolaris vérzés Gyakori Gyakori Pneumonitis Nem ismert Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea Nagyon gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nem ismert Hányinger Nagyon gyakori Nem ismert Hasi fájdalom Gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Nagyon gyakori Nem ismert Bőrkiütés Nagyon gyakori Nem ismert Erythema Gyakori Gyakori Arc-oedema Gyakori Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Nagyon gyakori Gyakori Arthralgia Gyakori Gyakori Csontfájdalom Gyakori Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Gyakori Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori Gyakori Fájdalom Nagyon gyakori Gyakori Fáradtság Nagyon gyakori Nem ismert Ödéma Nagyon gyakori Nem ismert Mellkasi fájdalom Gyakori Gyakori Hidegrázás Gyakori Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett alanin-aminotranszferáz Nagyon gyakori Gyakori Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz Nagyon gyakori Gyakori QT-megnyúlás az EKG-n Nagyon gyakori Gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nem ismert Testtömeg-gyarapodás Gyakori Nem ismert Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint* Nem ismert* Nem ismert* *A CALGB-C9710 vizsgálatban résztvevő 200, arzén-trioxid konszolidációs kezelésben (1. kezelés és 2. kezelés) részesülő beteg közül, a 3. fokozatnál magasabb kategóriában 2 esetben jelentettek emelkedett GGT-szintet, szemben a kontroll-csoporttal, ahol egyetlen egy sem volt.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Differenciálódási szindróma
Az arzén-trioxid-kezelés során a relapszusban lévő betegekkel végzett APL vizsgálatokban résztvevő 52 betegből 14-nél jelentkezett az APL differenciálódási szindróma egy vagy több tünete, mint láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődés és pleuralis vagy pericardialis effúzió, leukocytosissal vagy anélkül (lásd 4.4 pont). A kezelés kezdeti időszakában 27 betegnél jelentkezett leukocytosis (FVS ≥ 10 x 10³/mikroliter), közülük 4-nél az értékek meghaladták a 100 000/mikrolitert. Az induló FVS nem mutatott összefüggést a vizsgálatban a leukocytosis kialakulásával, és a konszolidációs terápia szakaszában a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint a kezelés kezdeti szakaszában. Ezekben a vizsgálatokban a leukocytosist nem kezelték kemoterápiás gyógyszerekkel.
A fehérvérsejtszám csökkentésére alkalmazott gyógyszerek gyakran súlyosbítják a leukocytosishoz kapcsolódó toxikus tüneteket, és eddig semmilyen standard kezelés nem bizonyult hatásosnak. Egy
„compassionate use”(méltányosságból történő alkalmazás) program keretében kezelt beteg a leukocytosis következtében agyi infarktusban hunyt el a fehérvérsejtszám csökkentésére szolgáló kemoterápiás gyógyszerrel folytatott kezelést követően. Ezért elsősorban a betegek megfigyelése javasolt, beavatkozni csak bizonyos, meghatározott esetekben ajánlott.
A relapszusban lévő betegekkel végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a halálozás a vérzéshez kapcsolódó disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) miatt nagyon gyakori volt (> 10%), ami egybevág a szakirodalomban leírt, korai halálozási értékkel.
Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 19%-ánál figyeltek differenciálódási szindrómát, köztük 5 súlyos esetet.
A forgalomba hozatalt követően egy, a retinsav szindrómához hasonló differenciálódási szindrómáról is beszámoltak az APL-től eltérő malignitások arzén-trioxiddal történő kezelése során.
A QT-intervallum megnyúlása
Az arzén-trioxid QT-távolság-megnyúlást idézhet elő (lásd 4.4 pont). A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiát eredményezhet, ami végzetes kimenetelű lehet. A torsade de pointes kockázata összefügg a QT-megnyúlás mértékével, a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazásával, a torsade de pointes korábbi előfordulásával, a már meglévő
QT-távolság-megnyúlással, kongesztív szívelégtelenséggel, káliumürítő diuretikumok alkalmazásával és egyéb állapotokkal, amelyek hypokalaemiát és hypomagnesaemiát eredményeznek. Egy betegnél (aki egyidejűleg többféle gyógyszert kapott, köztük amfotericin B-t), aszimptómás torsade de pointes jelentkezett az APL relapszus miatti arzén-trioxiddal végzett indukciós kezelés során. A beteg eljutott a konszolidációs szakaszba a QT-megnyúlás minden további tünete nélkül.
Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál figyeltek meg QTc-intervallum-megnyúlást. Egy betegnél a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektrolit-háztartás rendellenességei miatt a 3. napon leállították az indukciós kezelést.
Perifériás neuropathia
A környezetben előforduló arzén egyik gyakori és jól ismert hatása a perifériás neuropathia, amit a
paraesthesia/dysaesthesia jellemez. E nemkívánatos reakció miatt csak két, relapszált/refrakter
APL-ben szenvedő beteg hagyta abba a kezelést a tervezettnél korábban, és egynél folytatták a további arzén-trioxid-kezelést egy másik protokoll szerint. A relapszált/refrakter APL-ben szenvedő betegek 44%-ánál jelentkeztek olyan tünetek, amelyek neuropathiához kapcsolódhatnak; legtöbbjük tünetei enyhék-mérsékeltek voltak, és az arzén-trioxiddal folytatott kezelés befejeztével visszafejlődtek.
Hepatotoxicitás (3-4. fokozat)
Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt. A toxikus hatások azonban rendeződtek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására (lásd 4.4 pont).
Hematológiai és gastrointestinalis toxicitás
Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél gastrointestinalis toxicitás, 3-4. fokozatú neutropenia és 3-4. fokozatú thrombocytopenia jelentkezett, de ezek előfordulási gyakorisága 2,2-szer alacsonyabb volt az ATRA-val kombinációban adott
arzén-trioxiddal kezelt betegeknél, mint az ATRA + kemoterápiával kezelt betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Amennyiben súlyos, akut arzénmérgezésre utaló tünetek jelentkeznek (pl. konvulziók, izomgyengeség és zavartság), az Arsenic trioxide medac-kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell fontolni a kelációs terápiát napi ≤ 1 gramm/nap dózisú penicillamin alkalmazásával. A penicillaminnal történő kezelés időtartamát a vizelet arzéntartalmának laboratóriumi értékei alapján kell meghatározni.
Azoknál a betegeknél, akik nem képesek szájon keresztül gyógyszert bevenni, megfontolható a
4 óránként intramuscularisan adott 3 mg/ttkg dimerkaprol alkalmazása mindaddig, amíg az életet veszélyeztető toxikus tünetek nem enyhülnek. Ezt követően, napi ≤ 1 gramm/nap dózisú penicillamin adható. Coagulopathia esetében a DMSA (dimerkapto-borostyánkősav, szukcimer) mint kelációs hatóanyag alkalmazható ajánlott kezelésként szájon át 10 mg/ttkg vagy 350 mg/m² dózisban
8 óránként 5 napon át, majd 12 óránként 2 héten át. A súlyos akut arzén-túladagolásos betegeknél meg kell fontolni a dialízis alkalmazását.
Farmakológiai tulajdonságok - ARSENIC 1 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Egyéb citosztatikumok, ATC kód: L01XX27
Hatásmechanizmus
Az Arsenic trioxide medac hatásmechanizmusa nem teljes tisztázott. Az arzén-trioxid morfológiai változásokat és a dezoxiribonukleinsav (DNS) fragmentációját eredményezi, ami in vitro az NB4 humán promyelocytás leukaemiás sejtek apoptózisára jellemző. Az arzén-trioxid a PML/RARα fúziós fehérjéjének károsodását vagy degradációját eredményezi.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Újonnan diagnosztizált, nem nagy kockázatú APL-ben szenvedő betegek
Az arzén-trioxidot egy kontrollos, randomizált, III. fázisú, „nem rosszabb, mint”(non-inferiority) típusú vizsgálatban értékelték 77, újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő beteg bevonásával, melynek során az ATRA-val kombinációban alkalmazott arzén-trioxid és
az ATRA + kemoterápia (például idarubicin és mitoxantron) kombináció hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze (APL0406 vizsgálat). A t(15;17) transzlokáció vagy a PML/RARalfa RT-PCR módszerrel kimutatott jelenléte vagy a leukaemiás sejtekben található nuclearis eloszlású mikrogranuláris PML alapján igazolt, újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegeket vontak be. A transzlokációk különböző változatait, például t(11; 17) (PLZF/RARalfa) transzlokációt hordozó betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél jelentős arrhythmiák, EKG-eltérések (veleszületett hosszú-QT-szindróma, a kórelőzményben szereplő vagy aktuálisan fennálló, jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmia, klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (< 50 ütés/perc), 450 milliszekundumot meghaladó
QTc-intervallum a szűréskor készített EKG-n, jobb Tawara-szár blokk és bal anterior hemiblokk együtt, bifascicularis blokk), illetve neuropathia állt fent. Az ATRA + arzén-trioxid kezelési csoportban a betegek oralis ATRA-t kaptak napi 45 mg/m²-es adagban, valamint iv. arzén-trioxidot napi 0,15 mg/ttkg-os adagban, amíg CR nem következett be. A konszolidáció alatt az ATRA-t ugyanilyen adagban alkalmazták 2 hetes kezelési, majd 2 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 7 cikluson át, az arzén-trioxidot pedig szintén ugyanilyen adagban alkalmazták hetente 5 napon át 4 hetes kezelési, majd 4 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 4 cikluson át. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei iv. idarubicint kaptak
12 mg/m² adagban a 2., 4., 6. és 8. napon, valamint oralis ATRA-t 45 mg/m²-es adagban, amíg CR nem következett be. A konszolidáció alatt a betegek idarubicint kaptak 5 mg/m²-es adagban az
1-4. napon és ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át, majd iv. mitoxantront 10 mg/m²-es adagban az 1-5. napon és ismét ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át, és végül idarubicin egyszeri, 12 mg/m²-es adagját és ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át. Mindegyik konszolidációs ciklust a hematológiai paraméterek előző ciklus utáni rendeződésekor kezdték, ami meghatározás szerint 1,5 x 109/l feletti abszolút neutrophilszámot, valamint 100 x 109/l feletti thrombocytaszámot jelentett. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei fenntartó kezelést is kaptak legfeljebb 2 éven át, ami napi 50 mg/m²-es adagban alkalmazott oralis 6-merkaptopurinból, heti 15 mg/m²-es adagban alkalmazott intramuscularis metotrexátból, valamint napi 45 mg/m²-es adagban, 3 havonta 15 napon át alkalmazott ATRA-ból állt.
A fő hatásossági eredmények összefoglalása alább, a 3. táblázatban található.
-
táblázat
Végpont ATRA +arzén-trioxid(n = 77)[%] ATRA +kemoterápia (n = 79)[%] Konfidencia-intervallum (CI) p-érték p < 0,001 a „nem rosszabb, mint” 2 éves eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) 97 86 95% CI akülönbségre, 2-22százalékpont eredményrep = 0,02a „jobb, mint” eredményre az ATRA+arzén-trioxid javára Hematológiai teljes remisszió (hematologic complete remission,(HCR) 100 95 p = 0,12 2 éves összesített túlélés (overall survival, OS) 99 91 p = 0,02 2 éves betegségmentestúlélés (disease-free survival, DFS) 97 90 p = 0,11 2 éves kumulatív relapszusincidencia (cumulative incidence ofrelapse, CIR) 1 6 p = 0,24 APL = akut promyelocytás leukaemia; ATRA = csupa-transz-retinsav (all-trans-retinoic acid)
Relapszusban lévő/refrakter APL
Az arzén-trioxidot olyan 52 APL-ben szenvedő beteg esetében vizsgálták, akiket a korábbiakban antraciklinnel és retinoiddal kezeltek, két nyílt, egy ágon zajló, nem összehasonlító vizsgálatban. Az egyik vizsgálat egy egycentrumos klinikai vizsgálat volt (n = 12), a másik egy többcentrumos,
9 intézmény bevonásával megvalósult vizsgálat (n = 40). Az első vizsgálatban résztvevő betegek az arzén-trioxid közepes dózisát (0,16 mg/ttkg/nap) kapták (0,06-0,20 mg/ttkg/nap dózistartományban); a többcentrumos vizsgálatban résztvevő betegek pedig fix 0,15 mg/ttkg/nap dózist. Az arzén-trioxidot
1-2 óra alatt intravénás kezelésként alkalmazták mindaddig, amíg a csontvelőből el nem tűntek a leukaemiás sejtek, maximálisan 60 napig. A CR-t mutató betegek további 25 arzén-trioxid-dózist kaptak konszolidációs terápiaként egy 5-hetes időszak alatt. A konszolidációs terápia az egy intézményben zajló vizsgálatban megvalósult kezdeti terápia után 6 héttel (tartomány: 3–8), a többcentrumos vizsgálatban pedig 4 hét elteltével (tartomány: 3-6) kezdődött. A CR a meghatározás szerint azt jelentette, hogy a csontvelőből teljesen eltűntek a látható leukaemiás sejtek és a periférián egészséges vérlemezkék és fehérvérsejtek voltak találhatók.
Az egycentrumos vizsgálatban a betegek 1-6 korábbi terápiás beavatkozást követően estek vissza,
2 betegnél a visszaesés az őssejt-transzplantáció után következett be. A többcentrumos vizsgálatban a betegek 1-4 korábbi terápiás beavatkozás után estek vissza, 5 betegnél a visszaesés az őssejt-transzplantáció után következett be. Az egycentrumos vizsgálatban a betegek átlagéletkora 33 év volt (életkori tartomány 9–75 év). A többcentrumos vizsgálatban az átlagéletkor 40 év volt (életkori tartomány 5–73 év).
Az eredményeket a következő, 4. táblázat foglalja össze.
-
táblázat
Egycentrumos vizsgálat n = 12 Többcentrumos vizsgálatn = 40 Arzén-trioxid dózis, mg/ttkg/nap(középérték, tartomány) 0,16 (0,06 – 0,20) 0,15 CR 11 (92%) 34 (85%) A csontvelő-remisszióig eltelt idő (középérték) 32 nap 35 nap A CR-ig eltelt idő(középérték) 54 nap 59 nap 18 hónapos túlélés 67% 66% Az egy intézményben végrehajtott vizsgálatban két gyermekgyógyászati beteg vett részt (< 18 éves életkor), mindkettejüknél sikerült CR-t elérni. A többcentrumos vizsgálatban 5 gyermekgyógyászati beteg vett részt (< 18 éves életkor), akik közül háromnál sikerült CR elérni. 5 évesnél fiatalabb gyermekeket nem kezeltek.
A konszolidációt követő utánkövetéses kezelésben az egycentrumos vizsgálatban 7 beteg, a többcentrumos vizsgálatban 18 beteg vett részt a további arzén-trioxiddal folytatott fenntartó terápiában. Az egycentrumos vizsgálatból 3 beteg, a többcentrumos vizsgálatból 15 beteg esetében végeztek őssejt transzplantációt az arzén-trioxid-kezelés befejeztével. A Kaplan–Meier CR időtartamának középértéke az egycentrumos vizsgálatban 14 hónap volt, a többcentrumos vizsgálatban ezt nem érték el. Az utolsó utánkövetésnél az egycentrumos vizsgálatban 12 betegből 6 volt életben a 28 hónapos átlagos utánkövetés alkalmával (tartomány 25–29). A többcentrumos vizsgálatban
40 betegből 27 volt életben a 16 hónapos átlagos utánkövetésnél (tartomány 9–25). A 18 hónapos túlélés Kaplan–Meier becslése az egyes vizsgálatokra vonatkozóan az alábbiakban látható:
100% 80% 60% 40% 20% Egycentrumos Többcentrumos Veszélyez-tetett 12 40 Halál-esetek 6 13 18 hónapos túlélés 67% 66% 0% 0 6 12 18 24 30 36 HónapA normál genotípusra való konverzió citogenetikus megerősítése és a PML/RARalfa normál genotípusra való konverziójában a reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció (RT-PCR) detektálást az alábbi, 5. táblázat mutatja be.
Citogenetika az arzén-trioxid-kezelést követően
-
táblázat
| Egycentrumos próbavizsgálatCR-t elérők száma: n = 11 | Többcentrumos vizsgálatCR-t elérők száma: n = 34 | |
| Konvencionális citogenetika [t(15;17)] | ||
| Hiányzik | 8 (73%) | 31 (91%) |
| Megtalálható | 1 (9%) | 0% |
| Nem értékelhető | 2 (18%) | 3 (9%) |
| RT-PCR a PML/RARalfa-nál | ||
| Negatív | 8 (73%) | 27 (79%) |
| Pozitív | 3 (27%) | 4 (12%) |
| Nem értékelhető | 0 | 3 (9%) |
A válaszok megfigyelhetők voltak valamennyi vizsgált korcsoportban a 6–75 éves tartományban. A válaszarány mértéke hasonló volt mindkét nem esetében. Nincsenek tapasztalatok az arzén-trioxid hatását illetően a t(11; 17) és t(5; 17) kromoszóma-transzlokációt tartalmazó APL variánssal kapcsolatban.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők esetében a tapasztalat korlátozott. Hét 18 évesnél fiatalabb (5-16 éves tartományban) gyermeket és serdülőt kezeltek arzén-trioxiddal az ajánlott 0,15 mg/ttkg/nap adagban. Öt betegnél értek el teljes remissziót (lásd 4.2 pont).
Az arzén-trioxid szervetlen liofilizált formáját feloldva azonnal a hidrolizált termék, az arzénessav (AsIII) képződik. Az AsIII az arzén-trioxid farmakológiailag aktív formája.
Eloszlás
Az AsIII eloszlási térfogata (Vd) nagy (> 400 l), ami jelentős szöveti eloszlásra utal, elhanyagolható fehérjekötődés mellett. A Vd függ a testtömegtől, a testtömeg növekedésével növekszik. Az arzén főleg a májban, a vesében és a szívben akkumulálódik, kisebb mértékben a tüdőben, a hajban és a körmökben.
Biotranszformáció
Az arzén-trioxid metabolizmusa elsősorban a májban zajlik, az arzénessav (AsIII) – az arzén-trioxid aktív formájának – arzénsavvá (AsV) történő oxidációjával, valamint metiltranszferázokkal monometil-arzénsavvá (MMAV) és dimetil-arzénsavvá (DMAV) történő oxidatív metilációval. Az ötértékű metabolitok, a MMAV és a DMAV lassan jelennek meg a plazmában (kb. 10-24 órával az arzén-trioxid első alkalmazása után), de többszöri adagolás után hosszabb felezési idejük miatt nagyobb mértékben akkumulálódnak, mint az AsIII. E metabolitok akkumulációjának mértéke az adagolási rendtől függ. Az akkumuláció többszöri adagok után megközelítőleg 1,4-8-szor magasabb, mint az egyszeri adag alkalmazását követően. Az AsV viszonylag alacsony koncentrációban van jelen a plazmában.
Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro enzimatikus vizsgálatok azt mutatták, hogy az
arzén-trioxid nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimek, mint például az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1, a 3A4/5 és a 4A9/11 szubsztrátjait. Azok az anyagok, amelyek ezeknek a P450 enzimeknek a szubsztrátjai, várhatóan nem lépnek kölcsönhatásba az Arsenic trioxide medac készítménnyel.
Elimináció
Az alkalmazott arzén-trioxid-adag kb. 15%-a változatlan AsIII formájában ürül a vizelettel. Az AsIII metilált metabolitjai (MMAV, DMAV) elsősorban a vizelettel ürülnek. Az AsIII plazmakoncentrációja a plazma csúcskoncentrációról 10-14 óra terminális eliminációs felezési idővel bifázisosan csökken. Az AsIII teljes clearance-e a 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva)
49 l/óra, a renalis clearance 9 l/óra. A clearance független a beteg testtömegétől és a vizsgált dózistartományon belül az alkalmazott dózistól. A MMAV és DMAV metabolitok átlagos becsült terminális felezési ideje sorrendben 32 óra, illetve 70 óra.
Vesekárosodás
Az AsIII plazma clearence-e enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) szenvedő betegek esetén változatlan. Az AsIII plazma clearence-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance kisebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében 40%-kal alacsonyabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont).
A szisztémás MMAV- és DMAV-expozíció vesekárosodásban szenvedő betegek esetében magasabbnak bizonyult; ennek klinikai következményei nem ismertek, de nem tapasztaltak fokozott toxicitást.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő hepatocellularis carcinomás betegek farmakológiai adatai ara utalnak, hogy az AsIII vagy az AsV heti kétszeri infúzió esetén nem akkumulálódik. A dózis-normalizált (/mg dózis) görbe alatti terület (area under the curve, AUC)
alapján értékelve a májfunkció csökkenésével párhuzamosan nem észlelhető az AsIII, AsV, MMAV és DMAV szisztémás expozíciójának növekedésére utaló egyértelmű tendencia.
Linearitás/nem-linearitás
A teljes 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) a szisztémás expozíció (AUC) lineárisnak tűnik. Az AsIII plazma csúcskoncentrációról történő csökkenése bifázisosan történik, és egy kezdeti, gyors eloszlási fázist követő lassú terminális eliminációs fázissal jellemezhető. A naponta (n = 6) vagy hetente kétszer (n = 3) adott 0,15 mg/ttkg-os adagok alkalmazása után az AsIII kb. kétszeres akkumulációját figyelték meg az egyszeri infúzióhoz képest. Ez az akkumuláció kissé nagyobb mértékű, mint ami az egyszeri adag adásával kapcsolatos eredményekből várható volt.
Gyógyszerészeti jellemzők - ARSENIC 1 MG/ML
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Bontatlan injekciós üveg.
3 év.
Az első felbontást követően
A készítményt felbontást követően azonnal fel kell használni. Hígítást követően
A készítmény használat közbeni kémiai és fizikai stabilitása 48 órán keresztül 30 °C-on és 72 órán át 2 °C-8 °C-on történő tárolás esetén bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási idő és a felhasználást megelőző tárolás körülményei, ami normális esetben 2 °C-8 ºC-on nem haladhatja meg a 24 órát, a felhasználó a felelőssége, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus feltételek között történik.
10 ml koncentrátum színtelen, I. típusú injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható műanyag lappal lezárva. 10 injekciós üveget tartalmaz dobozonként.
Az Arsenic trioxide medac elkészítése
Az Arsenic trioxide medac előkészítése során mindvégig szigorúan be kell tartani az aszeptikus
eljárást, mivel tartósítószert nem tartalmaz.
Közvetlenül az injekciós üvegből történő felszívást követően az Arsenic trioxide medac-ot 100-250 ml 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani.
Az Arsenic trioxide medac más gyógyszerekkel nem keverhető, ugyanazon az infúziós szereléken
keresztül nem alkalmazható.
A hígított oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Alkalmazás előtt minden parenterális oldatot szemrevételezni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem mutat-e elszíneződést. Ne használja a készítményt, ha idegen részecskék vannak jelen benne.
A megfelelő megsemmisítési eljárás
Az Arsenic trioxide medac kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál, és az egyes injekciós üvegek tartalmának fel nem használt részét megfelelően meg kell semmisíteni. A fel nem használt részt nem szabad későbbi alkalmazásra félretenni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, a készítménnyel kapcsolatba kerülő bármilyen tárgy, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.