ATORVASTATIN RIVOPHARM 80 MG FILMTABLETTA

Az Atorvastatin Rivopharm a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein‑B- és trigliceridszint csökkentésére javallt primaer hypercholesterinaemiában – beleértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma) – vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa és IIb típusnak) szenvedő felnőtteknél, 10éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, ha a diéta és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.

Az Atorvastatin Rivopharm továbbá, a familiaris hypercholesterinaemia homozygota formájában szenvedő felnőtteknél az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szint csökkentésére javallt egyéb lipidcsökkentő eljárások (pl. LDL-aferézis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események megelőzése azoknál a betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését nagy kockázatúnak becsülték (lásd 5.1pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett.

Adagolás

Az Atorvastatin Rivopharm alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvastatin Rivopharm‑kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10mg. Az adagolást 4hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális napi adag egyszer 80mg.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A betegek többsége naponta egyszer 10mg Atorvastatin Rivopharm‑mal eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül megmutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz, tartós kezelés alatt is, megtartott.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A kezelést naponta egyszer 10mg Atorvastatin Rivopharm‑mal kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80mg-ig növelhető, vagy a napi egyszer 40mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10–80mg (lásd 5.1pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferézis) kiegészítéséként kell alkalmazni, vagy ha az ilyen kezelések nem elérhetők.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterinszint eléréséhez nagyobb adagra lehet szükség.

Vesekárosodás

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorvastatin Rivopharm‑ot óvatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont). Az Atorvastatin Rivopharm kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Együttadás más gyógyszerekkel

A hepatitis-C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5pont).

Alkalmazás időseknél

Az ajánlott adagokat alkalmazó, 70évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatásossága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

Hypercholesterinaemia

A gyermekgyógyászati alkalmazást kizárólag olyan orvos rendelheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek és serdülők kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni.

10éves vagy idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10mg (lásd 5.1pont). Az adagot napi 80mg‑ra lehet emelni, a válaszreakciótól és a tolerabilitástól függően. Az adagolást a javasolt terápiás céltól függően személyre szabva kell beállítani. Az adagmódosítást 4hetente vagy még nagyobb időközzel kell végezni. Az adag napi 80mg‑ra emelését felnőtteknél végzett klinikai vizsgálati adatok és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok korlátozott adatai támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1pont).

A 6 és 10éves kor közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekekkel kapcsolatos, nyílt elrendezésű vizsgálatokból származó biztonságossági és hatásossági adatok korlátozottak. Az atorvasztatin 10éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a populációnál megfelelőbb lehet.

Az alkalmazás módja

Az Atorvastatin Rivopharm per os alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban, étkezéskor vagy attól függetlenül adható.

Az Atorvastatin Rivopharm kontraindikált azoknál a betegeknél:

• akiknél a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn.

• akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát.

• terhesség alatt, szoptatás során, valamint azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6pont).

• akiket hepatitis-C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelnek.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8pont). Az Atorvastatin Rivopharm alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Májra gyakorolt hatások

A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós tesztet kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós tesztet kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, adagcsökkentés vagy az Atorvastatin Rivopharm-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8pont).

Az Atorvastatin Rivopharm alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak, és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

„A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL) elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischemic attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80mg atorvasztatint szedő betegeknél, a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80mg atorvasztatin adásának előny/kockázat aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé is fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit a kreatin-kináz-szint (CK) jelentős (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű) emelkedése, myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, és ami veseelégtelenséghez vezethet.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett kreatin‑kináz‑szérumérték jellemzi, amelyek a sztatinkezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

A terápia megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatinkezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben;

• sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben;

• májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben;

• időseknél (70éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége;

• olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, például interakciók (lásd 4.5pont); és különleges betegcsoportok, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2pont).

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett a kezelés tervezett kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK‑szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett a kiindulási vizsgálatkor, az értéket 5‑7nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

• Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.

• Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin‑kezelés során, a betegek CK‑szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK‑szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

• Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK‑szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5‑szörösét.

• Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, az atorvasztatin‑terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatinterápia kezdése megfontolható a legkisebb adag mellett, szoros monitorozással.

• Az atorvasztatin‑kezelést meg kell szakítani, ha a CK‑aktivitás klinikailag jelentős (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó) mértékben emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni ill. feltételezni.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint pl. a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz‑gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavir/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis-C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin kisebb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4‑gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin kisebb kezdő dózisának alkalmazását, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5pont).

Az atorvasztatin nem adható a szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval egyidejűleg vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül. Ezen kombináció együttadása során beszámoltak rhabdomyolysisről (mely esetenként halálos kimenetelű volt) (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a sztatinkezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára le kell állítani. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó́ betegeknél (lásd 4.5pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatinkezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után hét nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav‑kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, az Atorvastatin Rivopharm és a fuzidinsav egyidejű̋ alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell az Atorvastatin Rivopharm alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2-3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Gyermekek és serdülők

Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner‑skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3éves vizsgálatban (lásd 4.8pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, testtömegvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatinterápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinkezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6–6,9mmol/l, BMI >30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztenciafehérje1 (MDR1) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét (lásd 5.2pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Nagyobb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4pont).

CYP3A4-inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol), a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, az atorvasztatin kisebb kezdő és kisebb maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin kisebb maximális adagjának alkalmazása, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokrómP4503A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokrómP4503A-indukció és a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporterinhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P‑gp) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake-transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4pont).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav‑származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legkisebb atorvasztatin-dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A szisztémás fuzidinsav és a sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Az ezt a kombinációt kapó́ betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be.

Ha a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, az atorvasztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4pont).

Kolchicin

Annak ellenére, hogy nem végeztek az atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Daptomicin

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás ajánlott (lásd 4.4pont).

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin-adagok és 10mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció eseteit csak nagyon ritkán jelentették, kumarin típusú antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánst szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánst nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy eltéréssel a protrombinidőben.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszer-interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke a gyermekek és serdülők esetében nem ismert. A fent, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4pontban lévő figyelmeztetéseket gyermekek és serdülők esetén is figyelembe kell venni.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

^# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jének 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2liter 5napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3-szeresére emelte.

** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

* Többszöri atorvasztatin-adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3pont).

Terhesség

Az Atorvastatin Rivopharm ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzati mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztése csak kismértékben befolyásolja a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatot.

A fenti okok miatt az Atorvastatin Rivopharm nem alkalmazható terhes, illetve terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorvastatin Rivopharm‑kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt, vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a laktáló patkányok tejében mérthez (lásd 5.3pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atorvastatin Rivopharm‑ot szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőjüket (lásd 4.3pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3pont).

Az Atorvastatin Rivopharm csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban 16066 (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval), átlagosan 53héten át kezelt beteg adatait tartalmazó adatbázis szerint, a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin‑kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin-kezelés mellékhatásprofilját.

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (≤1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: nasopharyngitis.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglykaemia.

Nem gyakori: hypoglykaemia, testtömeg-növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: rémálmok, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás.

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia.

Ritka: perifériás neuropathia.

Nem ismert: myasthenia gravis.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látászavarok.

Nem ismert: ocularis myasthenia.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: vasculitis.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestasis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.

Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist is, lichenoid gyógyszerreakció.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspasmus, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyakfájdalom, az izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendopathia.

Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma.

Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4pont).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gynaecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, nagyfokú fáradtság, pyrexia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz-szint a vérben

Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.

Mint egyéb HMG-CoA-reduktázt gátló esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérumtranszaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak, és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérumtranszamináz-szint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3-szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A normáltartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó kreatin-kináz- (CK) szérumszint-emelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz. A normáltartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

A 10 és 17év közötti, atorvasztatin‑kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil lényegében megegyezett a placebóval kezelt betegeknél észlelttel. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az ok–okozati összefüggés értékelése nélkül, a fertőzés volt. Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner‑skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3éves vizsgálatban. Az atorvasztatin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt a felnőtt betegek ismert biztonságossági és tolerálhatósági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermek és serdülő biztonságossági adata szerepel, akik közül 7beteg 6évnél fiatalabb volt, 121beteg kora 6 és 9év között, és 392beteg kora 10 és 17év között volt. A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőtteknél észlelthez.

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

• Szexuális diszfunkció.

• Depresszió.

• Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

• Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥5,6mmol/l, BMI >30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az Atorvastatin Rivopharm túladagolásának speciális kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, szupportív kezelést kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, és ellenőrizni kell a szérum CK‑értékét. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin‑clearance szignifikáns növekedése.