ATROCELA 1 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: enzim-inhibitorok, ATC kód: L02BG03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az anasztrozol egy hatásos és erősen szelektív nem‑szteroid aromatáz-inhibitor. Posztmenopauzában a nőknél az ösztradiol elsősorban az androszténdion ösztronná történő átalakulásából keletkezik, a perifériális szövetekben, az aromatáz enzim-komplex közreműködésével. Az ösztron ezt követően alakul át ösztradiollá. A keringésben lévő ösztradiol-szintek csökkentéséről kimutatták, hogy jótékony hatással van az emlődaganatban szenvedő nőkre. Posztmenopauzában lévő nőknél napi 1 mg anasztrozol több mint 80%‑kal csökkentette ösztradiol szintjét, nagy érzékenységű vizsgálattal meghatározva.

Az anasztrozolnak nincs progesztogén, androgén és ösztrogén hatása.

Napi 10 mg-ig terjedő anasztrozol-dózisok sem voltak hatással a kortizol- és az aldoszterontermelésre, standard adrenokortikotrop hormon (ACTH) provokációs teszt előtt vagy után mérve. Ezért kortikoszteroid-pótlás nem szükséges.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Előrehaladott emlődaganat

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő nők első vonalbeli kezelése

Két kettős-vak, hasonló felépítésű kontrollos klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) folytattak az anasztrozol hatásosságának értékelésére, tamoxifennel összehasonlítva, elsővonalbeli kezelésként, hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1 mg anasztrozolt, vagy naponta egyszer 20mg tamoxifent kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.

Az elsődleges végpontok vonatkozásában, a 1033IL/0030 számú vizsgálatban az anasztrozol statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő tekintetében (relatív hazárd (HR) 1,42, 95%‑os konfidencia intervallum (CI) [1,11,1,82], progresszióig eltelt idő median 11,1 és 5,6hónap az anasztrozol illetve a tamoxifen esetén, p=0,006), az objektív tumorválasz arány pedig hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifen esetén. A 1033IL/0027 számú vizsgálatban az anasztrozol és tamoxifen esetén hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatékonysági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő nők másodvonalbeli kezelése

Az anasztrozolt két kontrollos klinikai vizsgálatban (0004 és 0005számú vizsgálatok) tanulmányozták posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő nők esetében, akiknek előrehaladott vagy korai emlődaganatuk kezelésére alkalmazott tamoxifen terápia után a betegsége progrediált. Az összesen 764randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 vagy 10mg anasztrozolt kapott, vagy napi 4‑szer 40mg megesztrol-acetátot. Az elsődleges hatékonysági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek tekintetében.

Korai invazív emlődaganatadjuváns kezelése hormonreceptor-pozitív betegeknél

Egy kiterjedt, 9366posztmenopauzás, 5évig kezelt, operálható emlődaganatban szenvedő nő bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban (lásd az alábbiakban) az anasztrozol a betegségmentes túlélés tekintetében statisztikailag jobbnak mutatkozott, mint a tamoxifen. Nagyobb mértékű előnyt figyeltek meg a betegségmentes túlélésben az anasztrozol javára a tamoxifennel szemben a várhatóan hormonreceptor-pozitív populációban.

^a A betegségmentes túlélés magában foglalja az összes recidivát, és úgy definiálják, mint a loko-regionális recidiva első megjelenését, ellenoldali új emlődaganatot, távoli recidivát vagy halált (bármilyen okból).

^b A távoli betegségmentes túlélést úgy definiálják, mint a távoli recidiva első megjelenését vagy halált (bármilyen okból).

^c A recidiváig eltelt időt úgy definiálják, mint a loko-regionális recidiva első előfordulását, ellenoldali új emlődaganatot, távoli recidivát vagy emlődaganat miatti halálozást.

^d A távoli recidiváig eltelt időt úgy definiálják, mint a távoli recidiva első előfordulását vagy emlődaganat miatti halálozást.

^e A meghalt betegek száma (%).

Az anasztrozol és tamoxifen kombinációja nem mutatott további terápiás előnyt a tamoxifenhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor-pozitív populáció vonatkozásában. A vizsgálatban ezt a kezelési kart leállították.

10éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az anasztrozol és tamoxifen kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.

Adjuváns tamoxifen kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlődaganatos betegekadjuváns terápiája

Egy III. fázisú vizsgálatban (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), amelyet 2579posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos nő bevonásával végeztek, akiket megoperáltak, és vagy kaptak radioterápiát vagy nem, valamint kemoterápiát nem kaptak (lásd az alábbiakban), a kétéves adjuváns tamoxifen kezelés után anasztrozolra való váltás statisztikailag jobbnak bizonyult a betegségmentes túlélés tekintetében, összehasonlítva a tamoxifenen maradottakkal, átlagosan 24hónapos követési periódus után.

Két további, hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegeket megoperálták és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG8 és a GAB/ARNO95 kombinált elemzése alátámasztotta ezeket az eredményeket.

Ebben a 3vizsgálatban az anasztrozolt biztonságossági profilja összhangban volt az ismert biztonságossági profillal, amit posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatban szenvedő nőknél határoztak meg.

A csontok ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density [BMD])

Egy III/IV. fázisú vizsgálatban (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234, naponta 1mg anasztrozollal kezelt, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatban szenvedő posztmenopauzás nőbeteg vett részt. A betegeket a meglévő csonttörékenységi kockázatuk alapján három csoportba sorolták: alacsony, közepes és magas rizikójú csoportokba. Az elsődleges hatékonysági paraméter a lumbális csigolya csonttömegének meghatározása volt DEXA‑vizsgálattal. Minden beteg kapott D‑vitamint és kalciumot. Az alacsony rizikójú csoportban a betegek csak anasztrozolt kaptak (N=42), a közepes rizikójú csoportban lévőket randomizálták anasztrozol és heti egyszer 35mg rizedronsav (N=77) vagy anasztrozol és placebo kezelési csoportokba, a magas rizikójú csoportban lévők pedig mindannyian anasztrozolt és heti egyszer 35mg rizedronsavat kaptak (N=38). Az elsődleges végpont a lumbális csigolya csonttömegének változása volt a kiinduláshoz képest 12hónap után.

A 12hónapos eredmények fő analízise kimutatta, hogy a közepes és magas csonttörési rizikójú betegek csontsűrűsége (lumbális csigolya csonttömegének meghatározása DEXA‑vizsgálattal) nem csökkent, amikor napi 1mg anasztrozolt alkalmaztak heti egyszer 35mg rizedronsavval kombinációban. Továbbá a BMD nem szignifikáns mértékű csökkenését tapasztalták a csak napi 1mg anasztrozollal kezelt, alacsony rizikójú csoportban. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD‑érték mint másodlagos végpont változásában is 12hónapot követően.

Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az anasztrozollal kezelt, posztmenopauzában lévő korai emlődaganatos nők esetén a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó a lehetséges csontvesztés kezelésében.

Gyermekek és serdülők

Az anasztrozolnak gyermekek és serdülők kezelésére nincs javallata. A vizsgált gyermekpopulációban nem állapították meg a hatásosságot (lásd az alábbiakban). A kezelésben részesült gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol-kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd még 5.3pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett azon vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, amelyekben anasztrozollal kezelték a növekedési hormon-hiány (GHD – growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune‑Albright szindrómában szenvedő gyermekek egy vagy több alcsoportját (lásd 4.2pont).

Alacsonynövés növekedésihormon‑hiány következtében

Egy randomizált, kettős‑vak, multicentrikus vizsgálatban 52növekedésihormon-hiányban szenvedő, serdülőkorú (11‑16éves) fiút kezeltek 12‑36hónapon keresztül napi 1mg anasztrozollal vagy placebóval, növekedési hormonnal kombinálva. Csak 14 anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36hónapos vizsgálatot.

Nem volt statisztikai szempontból jelentős különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a várható felnőttkori testmagasságban, a testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS – standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol-karon a placebóhoz képest megemelkedett a csonttörések aránya, és a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése irányába mutató tendencia volt tapasztalható.

Testotoxicosis

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, anasztrozol és bikalutamid kombinációval kezelt, testotoxicosisként is ismert familiáris, férfiakra korlátozódó pubertás praecoxban szenvedő fiúbeteget (2 és 9éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). Tizenkét hónapos kezelést követően a növekedés mértékében nem mutatkozott jelentős különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6 hónapban mért növekedés mértékéhez képest.

Gynaecomastia-vizsgálatok

A 0006‑os vizsgálat randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 80serdülő (11 és 18év közötti) fiút vontak be, akiknél a gynaecomastia több mint 12hónapja fennállt, és akiket napi 1mg anasztrozollal vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6 hónapig. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az anasztrozollal kezelt csoport és a placebocsoport között azon betegek számában, akiknek az emlőtérfogata 6 hónapos kezelés után 50%‑kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent.

A 0001‑es vizsgálat nyílt elrendezésű, többdózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, ahol napi 1mg anasztrozolt adagoltak 36serdülő fiúnak, akiknél a gynaecomastia 12hónapnál rövidebb ideje állt fenn. A másodlagos cél azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél a kiinduláshoz képest a mindkét emlőre kalkulált gynaecomastia mértékének csökkenése legalább 50%‑os volt a 6hónapos vizsgálati kezelés után; valamint a tolerabilitás és a biztonságosság. 50%‑os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat-csökkenés a fiúk 56%‑ánál (20/36) volt látható 6 hónap után.

McCune‑Albright szindróma vizsgálat

A 00046‑os számú nemzetközi, multicentrikus, nyílt elrendezésű, feltáró vizsgálat volt 28 (2 és 10év közötti) McCune‑Albright-szindrómában (MAS) szenvedő leánygyermek részvételével. Az elsődleges cél napi 1mg anasztrozol biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt MAS‑ban szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatékonysága azon betegek arányán alapult, akiknél teljesültek a hüvelyi vérzésre, csont‑életkorra és a növekedési sebességre meghatározott kritériumok. A kezelés alatt nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns változást a hüvelyi vérzések gyakoriságában.

Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a Tanner‑stádiumokban és az átlagos petefészek- és méhtérfogatban. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a csontosodás előrehaladásának ütemében, összehasonlítva a kiinduláskor megfigyelttel. A növekedés mértéke (cm/év) szignifikánsan csökkent (p<0,05) a kezelés előtti állapothoz képest 12hónapon át, valamint a kezelés előtti állapot és a második 6 hónap (7‑12.hónap) vonatkozásában is.

Felszívódás

Az anasztrozol gyorsan felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációk általában a beadás után 2órán belül kialakulnak (éhezéses körülmények között). Az étel enyhén csökkenti a felszívódás sebességét, de a mértékét nem. A felszívódás sebességének csekély változásától nem várható, hogy klinikailag szignifikáns hatást gyakorolna a naponta egyszer adott anasztrozol tabletta „steady state” plazmakoncentrációjára. 7napig történő alkalmazás után éri el a plazma anasztrozol-koncentrációja a „steady state” koncentráció 90‑95%‑át és az akkumuláció 3‑4‑szeres. Nincs bizonyíték az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy dózisfüggésére.

Az anasztrozol farmakokinetikája független a posztmenopauzában lévő nők életkorától.

Eloszlás

Az anasztrozol csak 40%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

Az anasztrozol lassan eliminálódik, plazma eliminációs felezési ideje 40‑50óra. Az anasztrozol nagymértékben metabolizálódik a posztmenopauzában lévő nőkben, a dózisnak kevesebb mint 10%‑a választódik ki a vizeletben változatlanul, a beadástól számított 72órán belül. Az anasztrozol N‑dealkiláción, hidroxiláción és glükuronidáción keresztül metabolizálódik. A metabolitok elsődlegesen a vizelettel választódnak ki. A triazol, az anasztrozol fő metabolitja a plazmában, nem gátolja az aromatáz enzimet.

Vese- és májkárosodás

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) per os alkalmazást követően körülbelül 30%‑kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontroll-csoport esetén (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) per os alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR<30ml/perc) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban a metabolizmussal ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10‑17éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott, kb. 2napos felezési idővel. Lányoknál (3‑10éves) az anasztrozol clearence-e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol leányoknál nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott.

Tabletta mag: laktóz-monohidrát, povidon, karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus), magnézium-sztearát

Tabletta bevonat: poli(vinil-alkohol), titán-dioxid (E171), talkum, makrogol, kinolinsárga alumínium lakk (E104), sárga vas-oxid (E172)

Nem értelmezhető.

2év

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

30db, 90db vagy 100db filmtabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

28db, 30db, 90db vagy 100db filmtabletta kupakkal ellátott műanyag (HDPE) tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).