BALVERSA 4 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BALVERSA 4 MG
A monoterápiában alkalmazott Balversa az FGFR3 – daganat kialakulására hajlamosító – genetikai eltéréseit mutató, nem reszekálható vagy metasztatikus urothelialis carcinoma (UC) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik korábban már kaptak legalább egy vonal, PD-1- vagy
PD-L1-inhibitort tartalmazó kezelést a nem reszekálható vagy metasztatikus betegség kezelésére (lásd 5.1 pont).
A Balversa-kezelést a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
A Balversa szedése előtt az orvosnak az FGFR3 gén daganat kialakulására hajlamosító (legalább egy) eltérésének fennállását meg kell erősítenie (lásd 5.1 pont) egy CE jelöléssel ellátott, erre a célra szánt in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel. Ha CE jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, akkor egy másik megfelelő, validált vizsgálatot kell alkalmaznia.
Adagolás
A Balversa javasolt kezdő dózisa 8 mg szájon át, naponta egyszer.
Ezt a dózist kell fenntartani, és a szérumfoszfátszintet a kezelés elkezdése utáni 14. és 21. nap között meg kell mérni. A dózist napi egyszeri 9 mg-ra kell feltitrálni, ha a szérumfoszfátszint <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), és nincs gyógyszerrel összefüggő toxicitás. Ha a foszfátszint 9,0 mg/dl vagy annál nagyobb, a 2. táblázatban szereplő releváns dózismódosításokat kell követni. A 21. nap után már nem kell figyelembe venni a szérumfoszfátszintet a dózis feltitrálásával kapcsolatos döntéshez.
Ha a Balversa bevétele után bármikor hányás jelentkezik, a következő dózist a következő nap kell bevenni.
A kezelés időtartama
A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
Kimaradt dózis
Ha egy Balversa-dózis kimarad, azt amilyen hamar csak lehet, be kell venni. Másnap a Balversa szokásos napi adagolási rendjét kell folytatni. Nem szabad további tablettákat bevenni a kihagyott dózis pótlására.
Dóziscsökkentés és a mellékhatások kezelése
A javasolt dóziscsökkentési rendet lásd az 1–5. táblázatokban.
-
táblázat: A Balversa dóziscsökkentési rendje
Dózis 1. dózis-csökkentés 2. dózis-csökkentés 3. dózis-csökkentés 4. dózis-csökkentés 5. dózis-csökkentés 9 mg (pl. három darab 3 mg-os tabletta) 8 mg (pl. kettő darab4 mg-os tabletta) 6 mg(kettő darab 3 mg-os tabletta) 5 mg(egy darab 5 mg-os tabletta) 4 mg(egy darab 4 mg-os tabletta) A kezelés leállítása 8 mg (pl. kettő darab 4 mg-ostabletta) 6 mg(kettő darab 3 mg-ostabletta) 5 mg(egy darab 5 mg-ostabletta) 4 mg(egy darab 4 mg-ostabletta) A kezelés leállítása Teendők hyperphosphataemia esetén
A hyperphosphataemia egy várható, átmeneti jellegű farmakodinámiás hatása az FGFR-inhibitoroknak (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A foszfátkoncentrációt az első dózis bevétele előtt meg kell mérni, és ezt követően havonta monitorozni kell. A Balversa-val kezelt betegeknél emelkedett foszfátkoncentráció esetén a 2. táblázatban található dózismódosítási irányelveket kell követni. Amennyiben a foszfátkoncentráció tartósan emelkedett, szükség esetén mérlegelni kell egy, kalciumot nem tartalmazó foszfátkötő (például szevelamer-karbonát) alkalmazását (lásd 2. táblázat).
-
táblázat: A Balversa alkalmazásakor kialakuló, a dózis feltitrálása után mért szérum-foszfátkoncentrációk alapján javasolt dózismódosítások
Szérum-foszfátkoncentráció A Balversa-val kapcsolatos teendők ≥5,5 mg/dl (≥1,75 mmol/l) foszfátkoncentráció esetén korlátozza a foszfátbevitelt napi 600–800 mg-ra. <6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l) Folytassa a Balversa alkalmazását a jelenlegi dózissal. 7,00–8,99 mg/dl(2,25–2,90 mmol/l) Folytassa a Balversa-kezelést.Kezdjen el foszfátkötő gyógyszert adni, melyet étkezés közben kell bevenni, és addig kell szedni, amíg a foszfátszint 7,00 mg/dl alá nem csökken.A dózist csökkenteni kell, amennyiben a foszfátszint 2 hónapon át tartósan eléri vagy meghaladja a 7,00 mg/dl szintet, vagy ha további nemkívánatos események jelentkeznek, illetve, ha ahosszan tartó hyperphosphataemiával összefüggésben további elektrolitzavarok alakulnak ki. 9,00–10,00 mg/dl(2,91–3,20 mmol/l) Függessze fel a Balversa-kezelést, amíg a szérumfoszfátszint vissza nem tér 7,00 mg/dl alá (hetenkénti vizsgálat javasolt).Kezdjen el foszfátkötő gyógyszert adni, melyet étkezés közben kell bevenni, és addig kell szedni, amíg a foszfátszint 7,00 mg/dl alá nem csökken.Kezdje el újra a kezelést, ugyanazon a dózisszinten (lásd 1. táblázat).A dózist csökkenteni kell, amennyiben a foszfátszint 1 hónapon át tartósan eléri vagy meghaladja a 9,00 mg/dl szintet, vagy ha további nemkívánatos események jelentkeznek, illetve, ha a hosszan tartó hyperphosphataemiával összefüggésben továbbielektrolitzavarok alakulnak ki. >10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l) Függessze fel a Balversa-kezelést, amíg a szérumfoszfátszint vissza nem tér 7,00 mg/dl alá (hetenkénti vizsgálat javasolt).Kezdje el újra a kezelést, az első, csökkentett dózisszinten (lásd 1. táblázat).Ha a szérumfoszfátszint tartósan, több mint 2 hétig eléri vagy meghaladja a 10,00 mg/dl-es szintet, a Balversa alkalmazását végleg abba kell hagyni.A tünetek orvosi kezelése szükséges a klinikai gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.4 pont). A kezelés megkezdése előtti vesefunkciótól való jelentős eltérés vagy a hyperphosphataemia miatt kialakult 3. fokozatúhypocalcaemia A Balversa alkalmazását végleg abba kell hagyni.Orvosi kezelés szükséges a klinikai gyakorlatnak megfelelően. Teendők szembetegségek és szemészeti tünetek esetén
A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 3. táblázatban leírtak szerint.
-
táblázat: A Balversa alkalmazásakor kialakuló szembetegségekkel és szemészeti tünetekkel kapcsolatos teendőkre vonatkozó irányelvek
A súlyosság besorolása A Balversa adagolásának módosítása 1. fokozat A beteget utalja szemészeti vizsgálatra. Ha 7 napon belül nem végezhető Tünetmentes vagy szemészeti vizsgálat, függessze fel a Balversa alkalmazását, amíg a enyhe tünetek; szemészeti vizsgálat elvégezhető. mindössze klinikai vagy Ha a szemészeti vizsgálat alkalmával nincs bizonyíték az ocularis diagnosztikai toxicitásra, folytassa a Balversa alkalmazását ugyanazon a dózisszinten. megfigyelés vagy kóros Ha a szemészeti vizsgálat alkalmával a diagnózis keratitis vagy retina- Amsler-teszt-eredmény. rendellenesség (pl. CSRa), annak megszűnéséig függessze fel a Balversa alkalmazását. Ha a tünet szemészeti vizsgálati eredmény alapján 4 héten belül megszűnik, az eggyel alacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést. A Balversa-kezelés ismételt elkezdésétől számított egy hónapig 1-2 hetente, majd ezt követően a klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizze, hogy nem alakult-e ki recidíva. Ha nincs recidíva, a dózis újbóli emelése mérlegelendő. 2. fokozat Azonnal függessze fel a Balversa alkalmazását, és utalja a beteget Közepesen súlyos; szemészeti vizsgálatra. korlátozza az életkornak Ha nincs bizonyíték az ocularis toxicitásra, az erdafitinib-kezelést a megfelelő, mindennapi tünetek megszűnésekor az eggyel alacsonyabb dózisszinten kezdje el életvitelt segítő újra. tevékenységeket Ha a tünet szemészeti vizsgálati eredmény alapján 4 héten belül (Instrumental Activities megszűnik (teljes gyógyulás vagy stabilizálódás és tünetmentesség), az of Daily Living – ADL). eggyel alacsonyabb dózisszinttel kezdje el újra a Balversa alkalmazását. A Balversa-kezelés ismételt elkezdésétől számított egy hónapig 1-2 hetente, majd ezt követően a klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizze, hogy nem alakult-e ki recidíva. 3. fokozat Azonnal függessze fel a Balversa alkalmazását, és utalja a beteget Súlyos vagy orvosilag szemészeti vizsgálatra. jelentős, de a látást Ha a tünet 4 héten belül megszűnik (teljes gyógyulás vagy stabilizálódás közvetlenül nem és tünetmentesség), akkor 2 dózisszinttel kisebb dózissal újra elkezdhető veszélyezteti; korlátozza a Balversa alkalmazása. az önellátást a beteg A Balversa-kezelés ismételt elkezdésétől számított egy hónapig napi tevékenysége 1-2 hetente, majd ezt követően a klinikai gyakorlatnak megfelelően során. ellenőrizze, hogy nem alakult-e ki recidíva. Recidíva esetén a Balversa alkalmazásának végleges abbahagyása mérlegelendő. 4. fokozat Véglegesen hagyja abba a Balversa alkalmazását. Látást veszélyeztető A beteg monitorozása szükséges a teljes gyógyulásig vagy az állapot következmények; stabilizálódásáig. vakság (20/200 vagy rosszabb). a CSR – centrális serosus retinopathia, lásd 4.4 pont.
Köröm-, bőr- és nyálkahártya-elváltozások
Köröm-, bőr- és nyálkahártya-elváltozásokat figyeltek meg a Balversa alkalmazásakor. A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4. táblázatban leírtak szerint.
-
táblázat: A Balversa alkalmazásakor kialakuló, a körmöt, a bőrt és a nyálkahártyát érintő mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
A mellékhatás súlyossága Balversa Körömbetegség A Balversa adagolásának módosítása 1. fokozat Folytassa a Balversa alkalmazását a jelenlegi dózissal. 2. fokozat Függessze fel a Balversa alkalmazását, és 1–2 héten belül vizsgálja meg újra a beteget.Ha ez az első megjelenés, és ≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul 2 héten belül, akkor kezdje el újra a a kezelést ugyanazzal a dózissal.Ha visszatérő az esemény, vagy több mint 2 hét után javul≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre, akkor az eggyel alacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést. 3. fokozat Függessze fel a Balversa alkalmazását, és 1–2 héten belül vizsgálja meg újra a beteget.Ha ≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyel alacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést. 4. fokozat Hagyja abba a Balversa alkalmazását. Bőrszárazság és cutan toxicitás 1. fokozat Folytassa a Balversa alkalmazását a jelenlegi dózissal. 2. fokozat Folytassa a Balversa alkalmazását a jelenlegi dózissal. 3. fokozat Függessze fel a Balversa alkalmazását (legfeljebb 28 napig), és hetente vizsgálja felül a beteg klinikai állapotát.Ha ≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyel alacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést. 4. fokozat Hagyja abba a Balversa alkalmazását. Oralis mucositis 1. fokozat Folytassa a Balversa alkalmazását a jelenlegi dózissal. 2. fokozat Függessze fel a Balversa alkalmazását, ha a betegnél egyidejűleg más, az erdafitinib-kezeléssel összefüggő, 2. fokozatú mellékhatás is jelentkezik.Függessze fel a Balversa alkalmazását, ha a beteg már kapott tüneti kezelést több mint egy hétig.Ha a Balversa alkalmazása felfüggesztésre kerül, a beteget 1-2 héten belül ismét meg kell vizsgálni.Ha a toxicitásnak ez az első megjelenése, és ≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul 2 héten belül, akkor kezdje el újra a kezelést ugyanazzal a dózissal.Ha visszatérő az esemény, vagy több mint 2 hét után javul≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre, akkor az eggyel alacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést. 3. fokozat Függessze fel a Balversa alkalmazását, és 1–2 héten belül vizsgálja felül a beteg klinikai állapotát.Ha ≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyel alacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést. 4. fokozat Hagyja abba a Balversa alkalmazását. Szájszárazság 1. fokozat Folytassa a Balversa alkalmazását a jelenlegi dózissal. 2. fokozat Folytassa a Balversa alkalmazását a jelenlegi dózissal. 3. fokozat Függessze fel a Balversa alkalmazását (legfeljebb 28 napig), és hetente vizsgálja felül a beteg klinikai állapotát.Ha ≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyel alacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést. -
táblázat: A Balversa alkalmazásakor kialakuló egyéb mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
Egyéb mellékhatásoka 3. fokozat Függessze fel a Balversa alkalmazását, amíg a toxicitás1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, majd az eggyel alacsonyabb dózissal újra elkezdheti a Balversa alkalmazását. 4. fokozat Véglegesen hagyja abba a Balversa alkalmazását. a A dózismódosítás fokozat szerinti beosztása a National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v5.0) alkalmazásával készült.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Populációs farmakokinetikai (PK) analízisek alapján az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A Balversa súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs adat. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél másik megfelelő kezelést kell mérlegelni (lásd
5.2 pont).
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A Balversa súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél másik megfelelő kezelést kell mérlegelni (lásd 5.2 pont).
Idősek
Idős betegeknél nem szükséges specifikus dózismódosítás (lásd 5.2 pont).
A 85 évesnél idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Gyermekek és serdülők
Az erdafitinibnek gyermekeknél és serdülőknél urothelialis carconoma esetén nincs releváns alkalmazása. Az erdafitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok leírása a
4.8 pontban található.
Az alkalmazás módja
A Balversa szájon át történő alkalmazásra való. A tablettákat egészben kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül, minden nap megközelítőleg ugyanabban az időben.
Az erős CYP3A4-gátlás miatt a Balversa szedése alatt kerülni kell a grépfrút vagy a sevillai (keserű) narancs fogyasztását (lásd 4.5 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szembetegségek
A Balversa-kezelés elkezdése előtt egy kiindulási szemészeti vizsgálatot kell végezni, ami magában foglalja az Amsler-tesztet, a szemfenékvizsgálatot, a látásélesség vizsgálatát és, ha lehet, az optikai koherencia tomográfiát (OCT).
A Balversa szembetegségeket okozhat, beleértve a centrális serosus retinopathiát (CSR) (csoportosított szakkifejezés, beleértve a retinalis pigmenthámleválást [retinal pigment epithelial detachment, RPED]), ami látótérkiesést okoz (lásd 4.7 és 4.8 pont). A centrális serosus retinopathia teljes incidenciája magasabb volt a ≥65 éves (33,3%), mint a <65 éves betegeknél (28,8%). RPED-eseményekről gyakrabban számoltak be a ≥65 éves (6,3%), mint a <65 éves betegeknél (2,1%). A
65 éves és idősebb betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős szembetegség áll fenn, mint például a retinabetegségek – beleértve többek között a centrális serosus retinopathiát, a macula/retina degeneratiót, a diabeteses retinopathiát és a korábbi retinaleválást –, szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.8 pont).
A szemszárazság tünetei a betegek 16,7%-ánál fordultak elő a Balversa-kezelés alatt, és a betegek 0,3%-ánál voltak 3. vagy 4. fokozatúak (lásd 4.8 pont). Minden betegnél szemszárazság elleni profilaxist vagy szemészeti demulcenseket (például műkönnyet, hidratáló vagy nedvesítő szemgélt vagy szemkenőcsöt) tartalmazó kezelést kell alkalmazni ébrenlét alatt legalább kétóránként. A súlyos, kezeléssel összefüggő szemszárazságot szemésznek kell megvizsgálnia.
Végeztessen havonta szemészeti vizsgálatot, köztük Amsler-tesztet a kezelés első 4 hónapjában, majd azt követően 3 havonta, és ezen kívül bármikor végezhet vizsgálatot sürgősséggel, ha látást érintő tünetek jelentkeznek (lásd 4.2 pont). Bármilyen rendellenesség észlelésekor a 3. táblázatban szereplő kezelési irányelveket kell követni. A szemészeti vizsgálatnak ki kell terjednie a látásélesség vizsgálatára, a réslámpás vizsgálatra, a szemfenék vizsgálatára és az optikai koherencia tomográfiára. A klinikai szemészeti vizsgálatot is beleértve, szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél egy ocularis nemkívánatos eseményt követően újra elkezdték a Balversa-kezelést.
Ha CSR jelentkezik, a Balversa alkalmazását fel kell függeszteni, és azt végleg abba kell hagyni, ha nem szűnik meg 4 héten belül, vagy ha a súlyossága 4. fokozatú. Ocularis mellékhatások esetén a dózismódosítási irányelveket kell követni (lásd 4.2 pont, Teendők szembetegségek és szemészeti tünetek esetén).
Hyperphosphataemia
A Balversa hyperphosphataemiát okozhat. A tartós hyperphosphataemia lágyrész-mineralizációhoz, cutan calcinosishoz, nem uraemiás calciphylaxishoz, hypocalcaemiához, anaemiához, másodlagos hyperparathyreosishoz, izomgörcsökhöz, görcsroham-aktivitáshoz, a QT-távolság megnyúlásához és arrhythmiákhoz vezethet. A Balversa-kezelésnek már a korai szakaszában beszámoltak hyperphosphataemia eseteiről; a legtöbb rendszerint az első 3–4 hónapon belül fordult elő, a
-
fokozatú események pedig az első hónapban.
A beteget a kezelés teljes ideje alatt monitorozni kell a hyperphosphataemia tekintetében. A táplálékkal történő foszfátbevitelt korlátozni kell (600–800 mg naponta), és ≥5,5 mg/dl-es szérumfoszfátszint esetén kerülni kell a szérumfoszfátszintet emelő gyógyszerek egyidejű alkalmazását (lásd 4.2 pont). Az erdafitinibet kapó betegeknél a D-vitamin-pótlás nem javasolt, mert potenciálisan hozzájárulhat a szérum-foszfát- és -kalciumszint növekedéséhez.
Ha a szérumfoszfátszint nagyobb mint 7,0 mg/dl, mérlegelni kell egy oralis foszfátkötő alkalmazását, amíg a szérumfoszfátszint 7,0 mg/dl alá nem csökken. A hyperphosphataemia időtartama és súlyossága alapján mérlegelendő a Balversa alkalmazásának felfüggesztése, a dózisának a csökkentése vagy az alkalmazásának a végleges abbahagyása, a 2. táblázatban foglaltak szerint (lásd 4.2 pont).
Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó készítményekkel
Elővigyázatosság javasolt, amikor a Balversa-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek potenciálisan torsades de
pointes-ot indukálnak, mint például az I/a osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerek, a makrolid antibiotikumok, az SSRI-k (pl. citaloprám, eszcitaloprám), a metadon, a moxifloxacin és az antipszichotikumok (pl. haloperidol és tioridazin).
Hypophosphataemia
A Balversa-kezelés alatt hypophosphataemia fordulhat elő. A szérumfoszfátszintet az erdafitinib-kezelés alatt és az erdafitinib-kezelés szüneteiben monitorozni kell. Ha a
szérumfoszfátszint a normális alá esik, a foszfátszintcsökkentő kezelést és a foszfátbevitel étrendi korlátozását (ha alkalmaznak ilyet), abba kell hagyni. A súlyos hypophosphataemia zavartsággal, görcsrohamokkal, fokális neurológiai eltérésekkel, szívelégtelenséggel, légzési elégtelenséggel, izomgyengeséggel, rhabdomyolysissel és haemolyticus anaemiával jelentkezhet. A dózis módosítását lásd a 4.2 pontban. A hypophosphataemiával járó reakciók a betegek 1,0%-ánál voltak
3-4. fokozatúak.
Körömbetegségek
A Balversa-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakran körömbetegségek, köztük onycholysis, a köröm elszíneződése és paronychia fordulhatnak elő.
A betegeket monitorozni kell a körömtoxicitásra utaló jelek és tünetek tekintetében. A betegeket tájékoztatni kell a megelőző kezelésről, mint például a helyes higiéniás gyakorlatról, szükség szerint az orvosi rendelvény nélkül kapható körömerősítőkről; és monitorozásuk szükséges a fertőzés jelei tekintetében. A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4. táblázatban leírtak szerint.
A bőr betegségei
A Balversa-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakran bőrbetegségek, köztük bőrszárazság, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES), alopecia és pruritus fordulhatnak elő (lásd
-
8 pont). A betegeket monitorozni kell, és azt kell nekik tanácsolni, hogy szükségtelenül ne tegyék ki a bőrüket a napsugárzásnak, valamint túlzott mértékben ne használjanak szappant és ne fürödjenek kádban. A betegeknek rendszeresen kell hidratáló készítményeket alkalmazniuk, és kerülniük kell az illatosított termékeket. A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4. táblázatban leírtak szerint.
Fotoszenzitivitási reakciók
A Balversa-kezeléssel összefüggő fototoxicitási reakciók lehetséges kockázata miatt elővigyázatosság szükséges a napsugárzásnak való kitettséggel szemben, ezért megfelelő védelmet biztosító ruházatot kell viselni és/vagy fényvédő krémet használni.
Nyálkahártya-betegségek
A Balversa-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakran stomatitis és szájszárazság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha a tünetek súlyosbodnak. A betegeket monitorozni kell, és tanácsadásban kell részesíteni, felhívva a figyelmet a helyes szájhigiéniára, a szükség szerint naponta 3-szori vagy 4-szeri, szódabikarbónával végzett szájöblögetésre, és a fűszeres és/vagy savas ételek kerülésére. A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4. táblázatban leírtak szerint.
Laboratóriumi vizsgálatok
A Balversa-t kapó betegeknél a kreatininszint emelkedéséről, hyponatraemiáról, a transzaminázszintek emelkedéséről és anaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a monitorozása érdekében a Balversa-kezelés alatt a teljes vérkép vizsgálatát és a szérum klinikai kémiai vizsgálatait rendszeresen kell végezni.
Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás
Hatásmechanizmusa és a reprodukciós állatkísérletek eredményei alapján az erdafitinib embryotoxicus és teratogén (lásd 5.3 pont). A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális
kockázatokról. A fogamzóképes nőbetegeket tájékoztatni kell, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés előtt és alatt, és 1 hónapig az utolsó dózis bevétele után (lásd 4.6 pont). A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást (pl. óvszert), és ne adjanak vagy tároltassanak el spermát a kezelés alatt és 1 hónapig a Balversa utolsó dózisának bevétele után (lásd 4.6 pont).
Nagy érzékenységű vizsgálati módszeren alapuló terhességi teszt elvégzése javasolt a fogamzóképes nőknél a Balversa alkalmazásának elkezdése előtt.
Egyidejű alkalmazás erős vagy közepesen erős CYP2C9- vagy CYP3A4-inhibitorokkal A Balversa közepesen erős CYP2C9- vagy erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásakor dózismódosítás szükséges (lásd 4.5 pont).
Egyidejű alkalmazás erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal
A Balversa egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal nem javasolt. A Balversa közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazásakor dózismódosítás szükséges (lásd
pont).
Egyidejű alkalmazás hormonális fogamzásgátlókkal
A Balversa egyidejű alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés alatt olyan másik, megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzanak, amelyeket nem befolyásolnak az enziminduktorok (pl. nem hormonális intrauterin eszközt) vagy használjanak egy kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátló módszert (pl. óvszert) a kezelés alatt és még 1 hónapig a Balversa utolsó dózisának bevétele után is (lásd 4.5 és 4.6 pont).
Ismert hatású segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Más gyógyszerek Balversa-ra gyakorolt hatása
Közepesen erős CYP2C9- vagy erős CYP3A4-inhibitorok
Az erdafitinib egyidejű alkalmazása egy közepesen erős CYP2C9- vagy egy erős CYP3A4-inhibitorral emelte az erdafitinib-expozíciót, és gyógyszerrel összefüggő, fokozott toxicitáshoz vezethet. Az erdafitinib átlagos (90%-os CI) Cmax-aránya 121% (99,9; 147), AUC∞-aránya pedig 148% (120, 182) volt, amikor flukonazollal, egy közepesen erős CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorral adták egyidejűleg, az erdafitinib egymagában történő alkalmazásához képest. Az erdafitinib Cmax-értéke 105% (90%-os CI: 86,7; 127), AUC∞-értéke pedig 134% (90%-os CI: 109; 164) volt, amikor az erős
CYP3A4-inhibitor és P-gp-inhibitor itrakonazollal adták egyidejűleg, az erdafitinib egymagában történő alkalmazásához képest. Enzimgátló potenciál nélküli vagy minimális enzimgátló potenciállal rendelkező más megfelelő gyógyszerek alkalmazása mérlegelendő. Ha a Balversa-t egy közepesen erős CYP2C9- vagy egy erős CYP3A4-inhibitorral (mint például az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, ceritinib, klaritromicin, telitromicin, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, szakvinavir, nefazodon, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodaron, piperin) adják egyidejűleg, a tolerálhatóság alapján csökkentse a Balversa dózisát a következő, kisebb dózisra (lásd 4.2 pont). Ha a közepesen erős CYP2C9- vagy az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását abbahagyták, a Balversa dózisa a tolerálhatóság alapján módosítható (lásd 4.4 pont).
Az erős CYP3A4-gátlás miatt a Balversa szedése alatt a grépfrút vagy a sevillai (keserű) narancs fogyasztását kerülni kell (lásd 4.2 pont).
Erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok
Az erdafitinib egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4- és gyenge CYP2C9-induktor karbamazepinnel csökkent erdafitinib-expozícióhoz vezet. Az erdafitinib átlagos Cmax-aránya 65,4% (90%-os CI: 60,8;
70,5), AUC∞-aránya pedig 37,7% volt (95%-os CI: 35,4; 40,2), amikor karbamazepinnel adták egyidejűleg, az önmagában alkalmazott erdafitinibhez képest. A Balversa erős CYP3A4-induktorokkal (mint például az apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, ivoszidenib, mitotán, rifapentin, rifampicin, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha a Balversa-t egy közepesen erős CYP3A4-induktorral (mint például dabrafenib, bozentán, cenobamát, elagolix, efavirenz, etravirin, lorlatinib, mitapivát, modafinil, pexidartinib, fenobarbitál, primidon, repotrektinib, rifabutin, szotoraszib, telotrisztát-etil) adják egyidejűleg, a dózist kellő körültekintéssel, 1–2 mg-mal kell emelni, és fokozatosan módosítani két-három hetente, a mellékhatások klinikai monitorozása alapján, de a 9 mg nem léphető túl. Ha a közepesen erős CYP3A4-induktor alkalmazását abbahagyták, a Balversa dózisa a tolerálhatóság alapján módosítható (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A Balversa más gyógyszerekre gyakorolt hatása
A fontosabb CYP-izoenzimek szubsztrátjai (beleértve a hormonális fogamzásgátlókat is)
A midazolám (ami egy szenzitív CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-aránya 86,3% (90%-os CI: 73,5; 101), AUC∞-aránya pedig 82,1% (90%-os CI: 70,8; 95,2) volt, amikor erdafitinibbel egyidejűleg alkalmazták, az önmagában alkalmazott midazolámhoz képest. Az erdafitinibnek nincs klinikailag jelentős hatása a midazolám farmakokinetikájára. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a Balversa önmagában történő alkalmazását követő CYP3A4-indukció, vagy más CYP3A4-induktorok Balversa-val történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés alatt olyan másik, megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzanak, amelyeket nem befolyásolnak az enziminduktorok (pl. nem hormonális intrauterin eszközt) vagy használjanak egy kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátló módszert (pl. óvszert) a kezelés alatt és még 1 hónapig a Balversa utolsó dózisának bevétele után is (lásd 4.4 pont).
P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrátok
Az erdafitinib egy P-gp-inhibitor. A Balversa P-gp szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti azok szisztémás expozícióját. A kölcsönhatások kialakulási esélyének minimálisra történő csökkentése érdekében az alacsony terápiás indexű, oralis P-gp-szubsztrátokat (mint például a kolchicint, digoxint, dabigatránt és apixabánt) legalább 6 órával az erdafitinib előtt vagy után kell bevenni.
Szerves kation-transzporter 2- (OCT2-) szubsztrátok
A metformin (ami egy szenzitív OCT2-szubsztrát) átlagos Cmax-aránya 109% (90%-os CI: 90,3; 131), AUC∞-aránya pedig 114% (90%-os CI: 93,2; 139) volt, amikor erdafitinibbel adták egyidejűleg, a metformin önmagában történő alkalmazásához képest. Az erdafitinibnek nincs klinikailag jelentős hatása a metformin farmakokinetikájára.
Gyógyszerek, amelyek megváltoztathatják a szérumfoszfátszintet
A Balversa-t kapó betegeknél kerülni kell azokat a gyógyszereket, amelyek megváltoztathatják a szérumfoszfátszintet, amíg a kezelés elkezdése utáni 14. és 21. nap között a szérumfoszfátszint mérése megtörténik, mivel annak potenciális hatása lehet a dózis feltitrálásával kapcsolatos döntésre.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Hatásmechanizmusa és a reprodukciós állatkísérletek eredményei alapján az erdafitinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A fogamzóképes nőbetegeket tájékoztatni kell, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés előtt és alatt, valamint a Balversa utolsó dózisának bevétele után 1 hónapig. A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást (pl. óvszert), és ne adjanak vagy tároltassanak el spermát a kezelés alatt és 1 hónapig a Balversa utolsó dózisának bevétele után.
A Balversa egyidejű alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés alatt olyan másik, megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzanak, amelyeket nem befolyásolnak az enziminduktorok
(pl. nem hormonális intrauterin eszközt) vagy használjanak egy kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátló módszert (pl. óvszert) a kezelés alatt és még 1 hónapig a Balversa utolsó dózisának bevétele után is (lásd 4.5 pont).
Terhességi vizsgálat
Nagy érzékenységű vizsgálati módszeren alapuló terhességi teszt elvégzése javasolt a fogamzóképes nőknél a Balversa alkalmazásának elkezdése előtt.
Terhesség
Az erdafitinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az erdafitinib hatásmechanizmusa és a reprodukciós állatkísérletek eredményei alapján a Balversa-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az erdafitinibbel történő kezelést.
Ha a Balversa-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a Balversa szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatokról, és tanácsot kell adni a betegnek a klinikai és terápiás lehetőségeivel kapcsolatban. A betegnek azt kell tanácsolni, hogy forduljon egészségügyi szakemberhez, ha a Balversa-kezelés közben vagy legfeljebb 1 hónapig azt követően teherbe esik vagy terhességet gyanít.
Szoptatás
Nincs az erdafitinib emberi anyatejbe való kiválasztódására, vagy az erdafitinib szoptatott csecsemőre vagy az anyatejképződésre gyakorolt hatásaira vonatkozó adat.
Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A kezelés alatt és a Balversa utolsó dózisának bevétele után 1 hónapig a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység
Az erdafitinib termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincsenek humán adatok. Az erdafitinibbel nem végeztek célzott termékenységi vizsgálatokat állatokon (lásd 5.3 pont). Az erdafitinib termékenységre gyakorolt hatásának általános állatkísérletek során történő előzetes értékelése (lásd 5.3 pont), valamint farmakológiai tulajdonságai alapján a férfi és női termékenység károsodása nem zárható ki.
A Balversa közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az FGFR-inhibitorokkal és a Balversa-val végzett kezeléssel összefüggésben szembetegségeket, például centrális serosus retinopathiát és keratitist jeleztek. Ha a betegek a látásukat érintő, kezeléssel összefüggő tüneteket észlelnek, javasolt, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg a hatás el nem múlik (lásd 4.4 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a hyperphosphataemia (78,5%), a diarrhoea (55,5%), a stomatitis (52,8%), a szájszárazság (39,9%), a csökkent étvágy (31,7%), az anaemia (28,2%), a bőrszárazság
(28,0%), a centrális serosus retinopathia (28,0%), a székrekedés (27,3%), a dysgeusia (26,3%), a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) (25,5%), az alopecia (23,2%), az asthenia (23,0%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (21,7%), az onycholysis (21,7%), a fáradtság (20,3%), a hányinger (18,6%), a testtömegcsökkenés (18,4%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (18,0%), a szemszárazság (16,7%), a köröm elszíneződése (15,9%), a hányás (13,8%), az emelkedett kreatininszint a vérben (13,8%), a hyponatraemia (13,4%), a paronychia (12,5%), a köröm dystrophiája (11,9%), az onychomadesis (11,5%), az epistaxis (10,6%), a körömbetegségek (10,2%) és a hasi fájdalom (10,0%) voltak.
A leggyakoribb, 3. vagy magasabb súlyossági fokozatú gyógyszermellékhatások a stomatitis (10,6%), a hyponatraemia (8,8%), a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (7,9%), az onycholysis (4,8%), a diarrhoea (4,0%), a hyperphosphataemia (2,9%), a csökkent étvágy (2,5%) és a köröm
dystrophiája (2,5%) voltak. 3. vagy 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekről (47,6% vs. 43,5%) és azokkal összefüggő, súlyos nemkívánatos eseményekről (14,6% vs. 10,5%) gyakrabban számoltak be a 65 éves és idősebb betegeknél, mint a 65 évnél fiatalabb betegeknél.
Dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások a betegek 59,7%-ánál fordultak elő. A stomatitis (15,4%), a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,6%), az onycholysis (7,3%) és a hyperphosphataemia (5,2%) voltak a dóziscsökkentéshez vezető, leggyakoribb nemkívánatos események.
A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a betegek 19,4%-ánál fordultak elő. A retinalis pigmenthám leválása (1,7%) és a stomatitis (1,5%) volt a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb nemkívánatos esemény.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A biztonságossági profil 479, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő, a klinikai vizsgálatokban Balversa-val kezelt beteg összesített adatain alapul. A betegeket Balversa-val kezelték, 8/9 mg-os kezdő dózissal, szájon át, naponta egyszer. A kezelés medián időtartama 4,8 hónap volt (tartomány: 0,1–43,4 hónap).
A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbi, 6. táblázatban, gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Endokrin betegségek és tünetek gyakori hyperparathyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori hyperphosphataemia, hyponatraemia, csökkent étvágy gyakori hypercalcaemia, hypophosphataemia Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek nagyon gyakori centrális serosus retinopathiaa, szemszárazság gyakori ulceratív keratitis, keratitis, conjunctivitis, xerophthalmia, cataracta, blepharitis,fokozott lacrimatio Érbetegségek és tünetek nem gyakori vascularis calcificatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek nagyon gyakori epistaxis gyakori nasalis szárazság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori diarrhoea, stomatitisb, szájszárazság,székrekedés, hányinger, hányás, hasi fájdalom gyakori dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori paronychia, onycholysis, onychomadesis, körömdystrophia, körömbetegség, körömelszíneződés, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, alopecia,bőrszárazság gyakori onychalgia, onychoclasia, körömbordázottság, cutan fissurák, pruritus,bőrexfoliatio, xeroderma, hyperkeratosis, bőrlaesio, eczema, bőrkiütés nem gyakori körömágyvérzés, a köröm kellemetlen érzése, bőratrophia, palmaris erythema, cutan toxicitás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori akut vesekárosodás, vesekárosodás, veseelégtelenség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori hepaticus cytolysis, kóros májfunkció, hyperbilirubinaemia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók nagyon gyakori asthenia, fáradtság nem gyakori nyálkahártya-szárazság Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori anaemia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nagyon gyakori testtömegcsökkenés, emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedettglutamát-oxálacetát-transzamináz-szint -
A centrális serosus retinopathia magában foglalja az alábbiakat: retinaleválás, üvegtesti leválás, retinaoedema, retinopathia, chorioretinopathia, retinalis pigmenthámleválás, macularis retinalis pigmenthámleválás, maculaleválás, serosus retinaleválás, subretinalis folyadék, retina megvastagodása, chorioretinitis, serosus retinopathia, maculopathia, choroidealis folyadékgyülem, homályos látás, látásromlás, csökkent látásélesség
-
A stomatitis magában foglalja az alábbiakat: a szájüreg kifekélyesedése.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Centrális serosus retinopathia (CSR)
CSR mellékhatásokról a betegek 31,5%-ánál számoltak be; egy bármilyen fokozatú esemény első megjelenéséig eltelt medián időtartam 51 nap volt (lásd 4.4 pont). A leggyakrabban jelentett események a homályos látás, a chorioretinopathia, a retinalis pigmenthámleválás, a látásélesség-csökkenés, a látásromlás, a retinaleválás, a retinopathia és a subretinalis folyadék voltak. 3. vagy 4. fokozatú CSR-ről a betegek 2,7%-ánál számoltak be. A centrális serosus retinopathiás események többsége a kezelés első 90 napja alatt fordult elő. Az adatok lezárásának időpontjában a CSR a betegek 43,0%-ánál szűnt meg. A CSR-ben szenvedő betegek 11,3%-ánál függesztették fel az adagolást, és 14,6%-uknál csökkentették a dózist. A Balversa alkalmazását a betegek 3,3%-ánál abba kellett hagyni a következők miatt: retinalis pigmenthámleválás (1,7%), chorioretinopathia (0,6%), látásélesség-csökkenés (0,6%), maculopathia (0,4%), homályos látás (0,2%), látásromlás (0,2%),
retinaleválás (0,2%) és subretinalis folyadék (0,2%).
Egyéb szembetegségek
A centrális serosus retinopathiától eltérő szembetegségekről a betegek 36,3%-ánál számoltak be. A leggyakrabban jelentett esemény a szemszárazság (16,7%), a conjunctivitis (9,8%) és a fokozott könnyezés (9,2%) volt. Azok közül a betegek közül, akiknél nemkívánatos esemény következett be, 4,8%-nál történt dóziscsökkentés és 6,7%-nál az adagolás felfüggesztése. Szembetegségek miatt 1,3%-nál kellett abbahagyni a erdafitinib-kezelést. A szembetegségek megjelenéséig eltelt medián időtartam 53 nap volt (lásd 4.4 pont).
Körömbetegségek
Körömbetegségekről a betegek 62,6%-ánál számoltak be. A leggyakrabban jelentett események közé tartozott az onycholysis (21,7%), a körömelszíneződés (15,9%), a paronychia (12,5%), a körömdystrophia (11,9%) és az onychomadesis (11,5%). A körömbetegségek incidenciája emelkedett az expozíció első hónapja után. A bármilyen fokozatú körömbetegség megjelenéséig eltelt medián időtartam 63 nap volt.
Bőrbetegségek
Bőrbetegségekről a betegek 54,5%-ánál számoltak be. A leggyakrabban jelentett események a bőrszárazság (28%) és a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (25,5%) voltak. A bármilyen fokozatú bőrbetegség megjelenéséig eltelt medián időtartam 47 nap volt.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségekről a betegek 83,9%-ánál számoltak be. A leggyakrabban jelentett események a diarrhoea (55,5%), a stomatitis (52,8%) és a szájszárazság (39,9%) voltak. A bármilyen fokozatú emésztőrendszeri betegség megjelenéséig eltelt medián időtartam 15 nap volt.
Hyperphosphataemia és lágyrész-mineralizáció
Az erdafitinib hyperphosphataemiát okozhat. A foszfátkoncentráció emelkedése egy várható és átmeneti jellegű farmakodinámiás hatás (lásd 5.1 pont). Hyperphosphataemiáról, mint nemkívánatos eseményről a Balversa-val kezelt betegek 78,5%-ánál számoltak be. Az erdafitinib-kezelésnek már a korai szakaszában beszámoltak hyperphosphataemiáról, aminek az 1–2. fokozatú eseményei rendszerint az első 3–4 hónapon belül, a 3. fokozatú események pedig az első hónapban fordultak elő. A bármilyen fokozatú hyperphosphataemiás esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 16 nap volt. Vascularis calcificatiót a Balversa-val kezelt betegek 0,2%-ánál figyeltek meg (lásd 4.2 pont).
Hypercalcaemiát a Balversa-val kezelt betegek 6,1%-ánál, hyperparathyreosist pedig 2,9%-uknál figyeltek meg (lásd 4.2 pont, 2. táblázat).
Hypophosphataemia
Az erdafitinib hypophosphataemiát okozhat. A betegek 5,6%-ánál fordult elő hypophosphataemia. A hypophosphataemiás reakciók a betegek 1,0%-ánál voltak 3–4. fokozatúak. A 3. fokozatú esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 140 nap volt. Egyik esemény sem volt súlyos, sem a kezelés abbahagyásához vagy a dózis csökkentéséhez vezető. Az adagolás felfüggesztésére a betegek 0,2%-ánál került sor.
Kóros laboratóriumi leletek
Kóros laboratóriumi leletek (a külön leírt hyperphosphataemián kívül) a betegek 53,4%-ánál fordultak elő. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések a következők voltak: anaemia (28,2%
[135 beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 44 nap volt; a betegek 38,5%-ánál [52/135] megszűnt), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (21,7% [104 beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 41 nap volt; a betegek 75%-ánál [78/104] megszűnt), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (18% [86 beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 37 nap volt; a betegek 73,3%-ánál [63/86] megszűnt), emelkedett kreatininszint a vérben (14,2% [68 beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 57 nap volt; a betegek 44,1%-ánál [30/68] megszűnt) és hyponatraemia (13,4% [64 beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 55 nap volt; a betegek 51,6%-ánál [33/64] megszűnt).
Gyermekek és serdülők
A klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően az engedélyezettől eltérő indikációban, illetve indikáción túli (off label) gyógyszerrendelés keretében erdafitinibet kapó 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél a növekedés gyorsulásáról és a combcsontfej epiphysiolysiséről számoltak be.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Farmakológiai tulajdonságok - BALVERSA 4 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok. ATC kód: L01EN01 Hatásmechanizmus
Az erdafitinib egy pan-fibroblast-növekedésifaktor-receptor- (FGFR) tirozinkináz-inhibitor. Farmakodinámiás hatások
Szérumfoszfátszint
Az erdafitinib növeli a szérum-foszfátkoncentrációt, ami az FGFR-gátlás szekunder hatása (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Klinikai hatásosság
A Balversa hatásosságát a BLC3001 vizsgálat 1. kohorszában, egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték, ami az erdafitinib, illetve a kemoterápia (docetaxel vagy vinflunin) melletti teljes túlélést (overall survival, OS) értékelte egyes kiválasztott FGFR-eltéréseket mutató, előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) urothelialis daganatban szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége az 1 vagy 2 korábbi kezelés – amelyek közül legalább 1 tartalmazott programozott sejthalál-receptor-1- (programmed death receptor-1, PD-1) vagy programozott sejthalál ligand-1- (programmed death ligand-1, PD-L1) inhibitort (anti-PD-[L]-1)
nem reszekálható vagy metasztatikus betegség kezelésére – után progrediált.
Azokat a betegeket, akik neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát vagy immunterápiát kaptak, és az utolsó dózist követő 12 hónapon belül a betegség progresszióját mutatták, úgy tekintették, hogy szisztémás kezelésben részesültek metasztatikus betegség kezelésére. A megelőző 3 hónapban
nem kontrollált cardiovascularis betegségben szenvedő vagy 2. vagy magasabb fokozatú (≥ 481 ms) QTc-megnyúlásban és sebgyógyulási zavarban szenvedő betegeket, valamint a centrális serosus retinopathiában vagy a bármilyen fokozatú retinalis pigmenthám-leválásban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból.
A fő hatásossági adatok 266, olyan beteg adatain alapulnak, akik korábbi anti-PD-(L)1-kezelést kaptak, és akiket erdafitinib-kezelésre (8 mg, egyedileg feltitrálva 9 mg-ra, ha a szérumfoszfátszint
<9,0 mg/dl, és nem volt gyógyszerrel összefüggő toxicitás) vagy kemoterápiára (docetaxel 75 mg/m2, 3 hetente egyszer vagy vinflunin 320 mg/m2, 3 hetente egyszer) randomizáltak.
A vizsgálatban való részvételhez a betegeknél jelen kellett lennie legalább 1-nek az alábbi FGFR-fúziók közül: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; vagy legalább 1-
nek az alábbi FGFR3-gén-mutációk közül: R248C, S249C, G370C, Y373C. A kritérium teljesülését molekuláris szinten centrális (74,6%) vagy lokális (25,4%) FGFR-eredmények felhasználásával határozták meg. A tumorminták FGFR genetikai eltéréseit Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit-tel vizsgálták a központi laboratóriumiban. A tumor- vagy vérminták helyi, historikus vizsgálata a helyi, új generációs szekvenálási teszteken alapult. A helyi tesztekkel bevont korlátozott számú beteg közül azoknál, akiknek a tumormintái rendelkezésre álltak egy megerősítő tesztre, 75,6%-os egyezést figyeltek meg, amikor a központi teszttel vizsgálták azokat.
A vizsgálati kohorszban a betegek 99,2%-ának volt FGFR genetikai eltérése (2 betegnek nem volt FGFR-eltérése: a betegek 80,8%-ánál volt jelen FGFR3-mutáció, 16,5%-nák FGFR3-fúzió, és
1,9%-nál FGFR3-mutáció és -fúzió is). Ebben a vizsgálati kohorszban egyetlen betegnél sem észleltek FGFR2-eltéréseket. Az FGFR3, daganat kialakulására hajlamosító genetikai változásait mutató daganat egy olyan tumor, amely az alábbi FGFR-fúziók közül legalább 1-et mutat: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; vagy a következő FGFR3-gén-mutációk közül 1-et: R248C, S249C, G370C, Y373C. A vizsgálati kohorszban az FGFR-eltérésekkel érintett összes betegnek volt legalább 1 FGFR3-eltérése. Az FGFR3-S249C volt a leggyakoribb eltérés (46,6%), amit az FGFR3-Y373C (16,9%) és az FGFR3-TACC3 fúzió követett (9,8%).
A demográfiai jellemzők hasonlóak voltak az erdafitinib- és a kemoterápiás kezelési csoportokban. A medián életkor a teljes vizsgálati szűréskor 67 év volt (tartomány: 32–86 év). A betegek többsége
65 éves vagy idősebb volt: 19,9% 65–69 éves; 19,9% 70–74 éves; 21,1% 75 éves vagy idősebb volt. A betegek többsége férfi volt (71,4%), fehér bőrű (54,1%) és európai (60,9%).
Az összes betegnek átmeneti sejtes carcinomája volt, a betegek kis százalékának (5,3%) volt variáns hisztológiai minor komponense (összességében <50%). Az elsődleges tumor helye a betegek
33,5%-ánál a felső traktus, 66,5%-uknál az alsó traktus volt. A betegek kiindulási ECOG pontszáma 0 (42,9%), 1 (47,7%), vagy 2 (9,4%) volt.
Minden beteg kapott legalább 1 vonal korábbi daganatellenes kezelést, aminek tartalmaznia kellett egy anti-PD-(L)-1-et. A leggyakrabban kapott anti-PD-(L)1 terápiák közé tartozott a pembrolizumab (35,3%), az avelumab (22,2%) és az atezolizumab (19,5%). Előzetesen nem volt szükség kemoterápiás kezelésre, ugyanakkor a betegek többsége (89,1%) kapott legalább 1 vonal előzetes kemoterápiát.
Majdnem minden beteg kapott platina-alapú kemoterápiát (89,7% az erdafitinib-csoportban, 85,4% a kemoterápiás csoportban): leggyakrabban ciszplatint (55,9% az erdafitinib-csoportban, 45,4% a kemoterápiás csoportban), amit a karboplatin követett (27,2% az erdafitinib-csoportban, 31,5% a kemoterápiás csoportban).
Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A radiológiai válasz értékelését a vizsgálók végezték, a RECIST (szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) alapján, a betegség progressziójáig, nem tolerálható toxicitásig, a beleegyezés visszavonásáig, vagy a vizsgálónak a kezelés abbahagyásáról szóló döntéséig vagy a vizsgálat végéig, amelyik elsőként bekövetkezett. A progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama tartozott a másodlagos hatásossági végpontok közé.
Az erdafitinib-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását mutatta az erdafitinibbel kezelt betegeknél, és az erdafitinib a kemoterápiás kezeléshez képest megnyújtotta a teljes túlélést (medián OS 12,1 vs. 7,8 hónap) (lásd 7. táblázat).
A hatásossági eredmények a 7. táblázatban kerülnek összefoglalásra.
7. táblázat: A BLC3001 vizsgálat 1. kohorsza hatásossági eredményeinek összefoglalása
| Erdafitinib (n=136) | Kemoterápia (n=130) | |
| Teljes túlélés (OS) | ||
| Események száma (%) | 77 (56,6%) | 78 (60,0%) |
| Medián, hónap (95%-os CI) | 12,06 (10,28; 16,36) | 7,79 (6,54; 11,07) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,64 (0,44; 0,93)a0,0050 | |
| p-érték | ||
| Progressziómentes túlélés (PFS) | ||
| Események száma (%) | 101 (74,3%) | 90 (69,2%) |
| Medián, hónap (95%-os CI) | 5,55 (4,40; 5,65) | 2,73 (1,81; 3,68) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,58 (0,41; 0,82)a0,0002 | |
| p-érték | ||
| Objektív terápiás válaszarány (ORR), igazolt | ||
| ORR (CR + PR) | 48 (35,3%) | 11 (8,5%) |
| Terápiás válasz időtartama (duration of response, DoR), vizsgáló általmegállapított, megerősített | ||
| Medián, hónap (95%-os CI) | 5,55 (4,17; 8,31) | 5,75 (4,86; 7,16) |
Az összes jelentett p-érték kétoldali.
a Az ismételt konfidenciaintervallumok kerülnek megadásra.
A két kezelési kar Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbéjét az 1. ábra mutatja.
1. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle pontdiagramja – nem stratifikált analízis (BLC3001 vizsgálat, 1. kohorsz)
OS valószínűség (%)
Lograng p-érték 0,0050 Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok Erdafitinib Kemoterápia A randomizáció óta eltelt hónapok Erdafitinib KemoterápiaIdősek
A Balversa-val végzett klinikai vizsgálatban a betegek 60,9%-a volt 65 éves és idősebb (39,8% volt 65–<75 éves, és a betegek 21,1%-a volt 75 éves és idősebb). Összességében nem figyeltek meg a hatásosságban mutatkozó különbséget az idős és a fiatalabb felnőtt betegek között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az erdafitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől urothelialis carcinomában (lásd 4.2 és 4.8 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Egyszeri és ismételt napi egyszeri adagolás után az erdafitinib-expozíció (maximális megfigyelt plazmakoncentráció [Cmax] és plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület [AUC]) a dózissal arányos módon növekedett a 0,5–12 mg-os dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi állapot napi egyszeri adagolás mellett 2 hét után alakult ki, és az átlagos akkumulációs arány 4-szeres volt a daganatos betegeknél. A javasolt kezdő dózis – naponta egyszer 8 mg – alkalmazása után az erdafitinib átlagos (variációs együttható [CV%]) dinamikus egyensúlyi állapotbeli Cmax-értéke 1399 ng/ml (50,8%), AUCτ-értéke 29 268 ng×h/ml (59,9%), a minimális megfigyelt plazmakoncentráció (Cmin) pedig
936 ng/ml (64,9%) volt a daganatos betegeknél. Az erdafitinib-plazmakoncentrációk napi ingadozása alacsony volt: a naponkénti adagolás melletti dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcskoncentráció és a minimális koncentráció aránya átlagosan (CV%) 1,47 (23%) volt.
Felszívódás
Egyetlen dózis szájon át történő bevétele után a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam (tmax) 2,5 óra volt (tartomány: 2–6 óra) az egészséges önkénteseknél, és az oralis abszorpció közel teljes.
Táplálék hatása
Az erdafitinib egészséges önkénteseknek éhgyomorra és magas zsírtartalmú étkezés közben történt alkalmazása nem eredményezte a Cmax és az AUC klinikailag jelentős változását. Az átlagos AUC∞ 6%-kal, a Cmax pedig 4%-kal csökkent, amikor az erdafitinibet magas zsírtartalmú étkezés közben adták. Az erdafitinibet étkezés közben adva a medián tmax megközelítőleg 1,5 órával nyúlt meg (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Az erdafitinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata a daganatos betegeknél 0,411 l/ttkg volt. Az erdafitinib 99,7%-a kötődött a humán plazmaproteinekhez, elsősorban az α1 savas glikoproteinhez.
Biotranszformáció
Az erdafitinib eliminációjának fő útvonala a metabolizmus. Az erdafitinib emberben elsősorban a CYP2C9 és CYP3A4 által metabolizálódik, melynek során az O-demetilált fő metabolit képződik. A becslések szerint a CYP2C9 39%-ban, a CYP3A4 pedig 20%-ban járul hozzá az erdafitinib teljes clearance-éhez. A változatlan erdafitinib volt a fő speciesz a plazmában, és nem voltak jelen metabolitok a keringésben.
Elimináció
Az erdafitinib átlagos teljes, látszólagos clearance-e (CL/F) 0,362 l/óra volt a daganatos betegeknél. Az erdafitinib átlagos effektív felezési ideje 58,9 óra volt.
Egészséges önkénteseknél az izotóppal jelölt [14C]-erdafitinib egyszeri, szájon át történő alkalmazást követően legfeljebb 16 nappal a dózis 69%-a volt visszanyerhető a székletből (14–21% változatlan erdafitinib formájában) és 19% a vizeletből (13% változatlan erdafitinib formájában).
Különleges betegcsoportok
Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket az életkor (21–92 év), a nem, a rassz (fehér bőrű, hispán vagy ázsiai), a testtömeg (36–166 kg), az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás és az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás alapján.
Gyermekek és serdülők
Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságait gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban klinikailag jelentős különbségeket az egészséges veseműködésű (abszolút
GFR-MDRD [abszolút glomerulusfiltrációs ráta, módosított étrend vesebetegségben] ≥90 ml/perc) és az enyhe (abszolút GFR‑MDRD 60–89 ml/perc) és a közepesen súlyos vesekárosodásban (abszolút GFR‑MDRD 30–59 ml/perc) szenvedő vizsgálati alanyok között. A súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (abszolút GFR‑MDRD kevesebb mint 30 ml/perc) vagy a dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal kapcsolatban a farmakokinetikai adatok hiánya miatt nem áll rendelkezésre információ (n = 7, 0,8%).
Májkárosodás
Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságait korábban már meglévő, enyhe (n = 8, Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (n = 8, Child–Pugh B stádium) májkárosodásban és normális májműködésű, egészséges kontroll résztvevőknél (n = 8) vizsgálták. A teljes AUC∞ 82% volt az enyhe és 61% a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. A teljes Cmax 83% volt az enyhe és 74% a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. A szabad hatóanyag AUC∞-értéke 95% volt az enyhe és 88% a közepesen súlyos májkárosodásban
szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. A szabad hatóanyag Cmax-értéke 96% volt az enyhe és 105% a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. Nem észleltek az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban klinikailag jelentős különbségeket az enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a normális májműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságai a súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a korlátozott mennyiségű adat következtében nem ismertek.
Gyógyszerkölcsönhatások
A P-gp-inhibitorok erdafitinibre gyakorolt hatása
Az erdafitinib egy P-gp-szubsztrát. A P-gp-inhibitorok várhatóan nem befolyásolják az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságait klinikailag jelentős mértékben.
A savcsökkentő szerek erdafitinibre gyakorolt hatása
Az erdafitinib oldékonysága az 1–7,4 pH tartományban megfelelő. A gyomor pH-ját növelő gyógyszerek (pl. antacidumok, H2-receptor-antagonisták vagy protonpumpagátlók) várhatóan nem befolyásolják az erdafitinib biohasznosulását.
A szevelamer erdafitinibre gyakorolt hatása
A szevelamert szedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban.
Gyógyszerészeti jellemzők - BALVERSA 4 MG
Balversa 3 mg filmtabletta Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572) mannit (E421)
meglumin
mikrokristályos cellulóz (E460)
Filmbevonat (Opadry amb II)
glicerin-monokaprilokaprinát (I. típus) poli(vinil-alkohol) – részlegesen hidrolizált nátrium-lauril-szulfát
talkum
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
Balversa 4 mg filmtabletta Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572) mannit (E421)
meglumin
mikrokristályos cellulóz (E460)
Filmbevonat (Opadry amb II)
glicerin-monokaprilokaprinát (I. típus) poli(vinil-alkohol) – részlegesen hidrolizált nátrium-lauril-szulfát
talkum
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
Balversa 5 mg filmtabletta Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572) mannit (E421)
meglumin
mikrokristályos cellulóz (E460)
Filmbevonat (Opadry amb II)
glicerin-monokaprilokaprinát (I. típus) poli(vinil-alkohol) – részlegesen hidrolizált nátrium-lauril-szulfát
talkum
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
Tartály
HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály, PP (polipropilén) gyermekbiztonsági zárással és indukciós forrasztással. Dobozonként egy tartályt tartalmaz, benne 28, 56 vagy 84 filmtablettával.
Balversa 3 mg filmtabletta
-
Az 56 filmtablettát tartalmazó doboz egy darab, 56 tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
-
A 84 filmtablettát tartalmazó doboz egy darab, 84 tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
Balversa 4 mg filmtabletta
-
A 28 filmtablettát tartalmazó doboz egy darab, 28 tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
-
Az 56 filmtablettát tartalmazó doboz egy darab, 56 tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
Balversa 5 mg filmtabletta
-
A 28 filmtablettát tartalmazó doboz egy darab, 28 tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.