BAVENCIO 20 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

avelumab
NORM0

PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitorok MONOCLONALIS ANTITESTEK ÉS ANTITEST GYÓGYSZER KONJUGÁTUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

BAVENCIO 20 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

koncentrátum oldatos infúzióhoz

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Merck Europe B.V.

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 05. 21.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - BAVENCIO 20 MG/ML

Javallatok

A Bavencio metasztatikus Merkel-sejtes carcinoma (Merkel cell carcinoma, MCC) kezelésére javallott

felnőtt betegeknél, monoterápia formájában.

A Bavencio lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinoma (UC) elsővonalbeli fenntartó kezelésére javallott monoterápiában olyan felnőtteknél, akik progressziómentesek a platinaalapú kemoterápia után.

A Bavencio előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) elsővonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél, axitinibbel kombinációban (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás

Monoterápiában alkalmazva a Bavencio ajánlott adagja 800 mg intravénásan, 60 perc alatt, 2 hetente beadva.

A Bavencio alkalmazását az ajánlott kezelési rend szerint kell folytatni a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.

Axitinibbel kombinációan alkalmazva a Bavencio ajánlott adagja 800 mg kéthetente, intravénásan,

60 perc alatt beadva, az axitinibé pedig 5 mg naponta kétszer (12 órás különbséggel) szájon át bevéve, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

Az axitinib adagolására vonatkozó információkért kérjük, tanulmányozza az axitinib kísérőiratát.

Premedikáció

A Bavencio első 4 infúziója előtt a beteget antihisztamin- és paracetamol-premedikációban kell részesíteni. Amennyiben a negyedik infúzió is infúziós reakció nélkül zajlott le, a további adagoknál premedikáció az orvos belátása szerint alkalmazandó.

A kezelés módosítása

Dózisemelés vagy dóziscsökkentés nem javasolt. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól

függően az adag elhalasztása vagy az alkalmazás leállítása válhat szükségessé, lásd 1. táblázat.

Az immunmediált mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes irányelvek leírása a 4.4 pontban található.

táblázat A Bavencio szüneteltetésére, illetve leállítására vonatkozó irányelvek

A kezeléssel összefüggőmellékhatás	Súlyosság*	A kezelés módosítása
Infúziós reakciók	1. fokú infúziós reakció	Az aktuális infúziós sebesség csökkentése 50%-kal
	2. fokú infúziós reakció	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek, majd újrakezdése 50%-kal csökkentett infúzióssebességgel
	3. fokú vagy 4. fokú infúziós reakció	Végleges leállítás
Pneumonitis	2. fokú pneumonitis	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek
Pneumonitis	3. fokú vagy 4. fokú pneumonitis vagyvisszatérő 2. fokú pneumonitis	Végleges leállítás
HepatitisAxitinibbel kombináltan alkalmazott Bavencio esetén, lásd lentebb	A glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) vagy az glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintje meghaladja a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) 3-szorosát, de legfeljebb az5-szörösét éri el, vagy az összbilirubinszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét, delegfeljebb a 3-szorosát éri el	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek
	Az GOT vagy az GPT szintje meghaladja az ULN 5-szörösét vagy az összbilirubinszint meghaladja az ULN3-szorosát	Végleges leállítás
Colitis	2. fokú vagy 3. fokú colitis vagy hasmenés	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek
Colitis	4. fokú colitis vagy hasmenés vagyvisszatérő 3. fokú colitis	Végleges leállítás
Pancreatitis	Pancreatitis gyanúja	Szüneteltetés
Pancreatitis	Igazolt pancreatitis	Végleges leállítás

A kezeléssel összefüggőmellékhatás	Súlyosság*	A kezelés módosítása
Myocarditis	Myocarditis gyanúja	Szüneteltetés
Myocarditis	Igazolt myocarditis	Végleges leállítás
Endocrinopathiák (hypothyreosis, hyperthyreosis, mellékvese-elégtelenség,hyperglykaemia)	3. fokú vagy 4. fokú endocrinopathiák	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek
Nephritis és veseműködésizavar	A szérum kreatininszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét, de nem éri el annak 6-szorosát	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek
Nephritis és veseműködésizavar	A szérum kreatininszint meghaladja az ULN 6-szorosát	Végleges leállítás
Bőrreakciók	3. fokú bőrkiütés	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek
Bőrreakciók	4. fokú vagy visszatérő 3. fokú bőrkiütés vagy megerősített Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy toxikus epidermalisnecrolysis (TEN)	Végleges leállítás
Egyéb immunmediált mellékhatások (beleértve az„Egyéb immunmediált mellékhatások” pont alatt felsorolt, egyéb klinikailag jelentős immunmediált mellékhatásokat (lásd4.4 pont))	A következők bármelyike esetén:2. fokú vagy 3. fokú panaszok és tünetek	A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások0-1. fokúra nem enyhülnek
	A következők bármelyike esetén:3. fokú immunmediált mellékhatás	Végleges leállítás
Myocarditis-myositis-myasthenia gravis overlap szindróma^a	2. fokú myositis, 2. fokú myasthenia gravis, myocarditis gyanúja	A kezelés szüneteltetése
Myocarditis-myositis-myasthenia gravis overlap szindróma^a	3. fokú myositis, 3. fokú myasthenia gravis, igazolt myocarditis	Végleges leállítás

A fentiekben nem említett immunmediált mellékhatás okozta

Életveszélyes vagy 4. fokú mellékhatás (kivéve a hormonpótló kezeléssel beállított endocrinopathiákat)
Visszatérő 3. fokú immunmediált mellékhatás
Naponta 10 mg vagy magasabb dózisú prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid iránti igény több mint 12 héten át
Tartósan fennálló, 12 héten át vagy hosszabb ideig tartó 2. fokú vagy

* A toxicitás fokának besorolása a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános

terminológiai kritériumainak 4.0-ás változata (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0,

NCI-CTCAE v4.03) alapján történt

a Kettő vagy mindhárom betegség átfedéseként jelentkezik. A különálló események legsúlyosabb CTCAE-fokozatát kell figyelembe venni az avelumab-kezelés javasolt módosításához.

Kezelés-módosítások a Bavencio axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén

Amennyiben az GPT vagy GOT értéke az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb, de az ULN

5-szörösénél kisebb, vagy ha az összbilirubin értéke az ULN 1,5-szerese vagy annál nagyobb, de az ULN 3-szorosánál kisebb, akkor mind a Bavencio, mind az axitinib adagolását szüneteltetni kell addig, amíg a mellékhatások a 0-1. fokúra nem javulnak. Ha a szüneteltetés tartós (5 napnál tovább tart), akkor megfontolandó a prednizolonnal vagy vele ekvivalens gyógyszerrel kombináltan alkalmazott kortikoszteroid-terápia, amelyet dóziscsökkentő fázis követ. A mellékhatások megszűnését követően mérlegelni kell a Bavencio vagy axitinib adagolásának újraindítását vagy a Bavencio és axitinib egymást követő, együttes adagolásának újrakezdését. Az axitinib adagolásának újrakezdése esetén megfontolandó az axitinib kísérőiratának megfelelően történő dóziscsökkentés.

Amennyiben az GPT vagy GOT értéke az ULN 5-szöröse vagy annál nagyobb, vagy ha az ULN

3-szorosánál nagyobb azzal együttesen, hogy az összbilirubin értéke az ULN 2-szerese vagy annál nagyobb, vagy ha az összbilirubin értéke az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb, akkor a Bavencio és az axitinib adagolását is véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroid terápiát kell fontolóra venni.

Ajánlott dózismódosítás az axitinib Bavencioval kombinációban történő alkalmazása esetén

A Bavencio axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén az axitinibre vonatkozóan ajánlott dózismódosításokat illetően lásd az axitinib kísérőiratát.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél (≥ 65 éves kor) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen adni.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen adni.

Gyermekek és serdülők

A Bavencio biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Bavencio jelenleg rendelkezésre álló adatainak leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

A Bavencio kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. Intravénás lökés, vagy bolus formájában nem adagolható.

A Bavencio-t hígítani kell 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy

4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval. Intravénás infúzióban kell beadni 60 percen át, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő képességű, 0,2 mikrométeres, szerelékbe épített vagy a szerelékhez csatlakoztatható szűrő alkalmazásával.

A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény

nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

Infúziós reakciók

Avelumabbal kezelt betegeknél infúziós reakciókról számoltak be, amelyek súlyosak lehetnek (lásd

4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell az infúziós reakciókkal összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, köztük a láz, a hidegrázás, a kipirulás, a hypotensio, a dyspnoe, a sípoló légzés, a hátfájás, a hasi fájdalom és az urticaria előfordulását.

fokú vagy 4. fokú infúziós reakciók esetén az infúziót le kell állítani, és az avelumab alkalmazását

végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
1. fokú infúziós reakciók esetén az aktuális infúzió sebességét 50%-kal csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél 2. fokú infúziós reakciók jelentkeznek, az infúziót átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a reakció 1. fokúra nem mérséklődik vagy el nem múlik, majd 50%-kal alacsonyabb sebességgel kell újraindítani (lásd 4.2 pont).
1. fokú vagy 2. fokú infúziós reakció ismételt jelentkezése esetén az infúzió sebességének megfelelő módosítása, valamint paracetamol- és antihisztamin-premedikáció alkalmazása után a beteg szoros ellenőrzés mellett tovább kaphatja az avelumabot (lásd 4.2 pont).
  
  Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 24,6%-a (513/2082) tapasztalt infúzióval összefüggő reakciókat. Közülük 97,7%-nál (501/513) az első 4 infúzió során lépett fel az első infúziós reakció, melyeknek 2,7%-a (14/513) volt 3. fokú vagy annál súlyosabb. A betegek fennmaradó 2,3%-ánál (12/513) az első 4 infúzió után jelentkeztek az infúziós reakciók, melyek 91,7%-a (11/12) volt 1. vagy
2. fokú.
Immunmediált mellékhatások

Az avelumabbal kezelt betegeknél súlyos vagy akár halálos kimenetelű olyan immunmediált mellékhatások jelentkezhetnek, amelyek egy vagy több szervrendszert vagy szövetet érintenek egyszerre. Azonnal orvosi kezelést kell kezdeni, beleértve a szükség szerinti szakorvosi konzultációt (lásd 4.2 pont) a kapcsolódó morbiditás és a mortalitási kockázat kezelése érdekében.

Bár az immunmediált mellékhatások általában a kezelés közben jelentkeznek, azonban a tünetek a kezelés abbahagyása után is felléphetnek.

Az immunmediált mellékhatások korai felfedezése és kezelése kulcsfontosságú az avelumab biztonságos alkalmazásához. Monitorozza a betegeknél az immunmediált mellékhatások jeleit és tüneteit.

Az avelumab alkalmazása kapcsán tapasztalt legtöbb immunmediált mellékhatás reverzibilis, és az avelumab átmeneti vagy végleges felfüggesztésével, kortikoszteroidok adásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt.

Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén megfelelő kivizsgálás szükséges az etiológia tisztázására, illetve az egyéb okok kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Amennyiben kortikoszteroidokat alkalmaznak egy mellékhatás kezelésére, a mellékhatás javulásakor legalább 1 hónap alatt, fokozatosan kell elhagyni azokat.

Azoknál a betegeknél, akiknél az immunmediált mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem sikerül kontrollálni, megfontolandó egyéb szisztémás immunszuppresszív szerek alkalmazása.

A már fennálló autoimmun betegségben (autoimmune disease, AID) szenvedő betegek esetében a megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy az immunmediált mellékhatások kockázata az immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett terápiát követően megnövekedhet az olyan betegeknél mért kockázathoz képest, akiknél nem áll fenn AID. Emellett gyakoriak voltak a fennálló AID fellángolásai, de az esetek többsége enyhe és kezelhető volt.

Immunmediált pneumonitis

Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pneumonitis jelentkezett. Az avelumabbal kezelt betegeknél egy esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell az immunmediált pneumonitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, és az immunmediált pneumonitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni. A feltételezett pneumonitist radiológiai képalkotó vizsgálattal kell igazolni.

2. fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/testtömegkilogramm (ttkg) prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva).

Az avelumab alkalmazását 2. fokú immunmediált pneumonitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 3. fokú és 4. fokú, illetve visszatérő 2. fokú immunmediált pneumonitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).

Immunmediált hepatitis

Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált hepatitis jelentkezett. Az avelumabbal kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell a májfunkciós értékekben bekövetkező változásokra és az immunmediált hepatitis tüneteire vonatkozóan, és az immunmediált hepatitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni.

2. fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi

1-2 mg/ttkg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva).

Az avelumab alkalmazását 2. fokú immunmediált hepatitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni

kell, 3. fokú és 4. fokú immunmediált hepatitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).

Immunmediált colitis

Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált colitisről számoltak be (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell az immunmediált colitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, és az immunmediált colitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni. 2. fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/ttkg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva).

Az avelumab alkalmazását 2. vagy 3. fokú immunmediált colitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 4. fokú, illetve visszatérő 3. fokú immunmediált colitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).

Immunmediált pancreatitis

Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pancreatitisről számoltak be. Az avelumabbal axitinibbel kombináltan kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell az immunmediált pancreatitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. Tünetek jelentkezése esetén gasztroenterológiai konzultáció és laboratóriumi vizsgálatok (képalkotást is beleértve) szükségesek annak érdekében, hogy korai fázisban megkezdhessék a megfelelő kezelést. Az immunmediált pancreatitis kezelésére kortikoszteroidokat kell adni (a kezdő adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva).

Az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell immunmediált pancreatitis gyanúja esetén. Amennyiben igazolódik az immunmediált pancreatitis, akkor véglegesen le kell állítani az avelumab adagolását (lásd 4.2 pont).

Immunmediált myocarditis

Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált myocarditisről számoltak be. Az avelumabbal axitinibbel kombináltan kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell az immunmediált myocarditisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. Tünetek jelentkezése esetén kardiológiai konzultáció és laboratóriumi vizsgálatok szükségesek annak érdekében, hogy korai fázisban megkezdhessék a megfelelő kezelést. Az immunmediált myocarditis kezelésére kortikoszteroidokat kell adni (a kezdő adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Amennyiben a kortikoszteroid-kezelés esetén 24 órán belül nem tapasztalható javulás, akkor meg kell fontolni további immunszuppresszánsok (pl. mikofenolát, infliximab, antithymocyta-globulin) alkalmazását.

Az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell immunmediált myocarditis gyanúja esetén. Amennyiben igazolódik az immunmediált myocarditis, akkor véglegesen le kell állítani az avelumab adagolását (lásd 4.2 pont).

Immunmediált endocrinopathiák

Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pajzsmirigybetegség, immunmediált

mellékvese-elégtelenség és 1-es típusú diabetes mellitus előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az endocrinopathiák okozta jelek és klinikai tünetek előfordulására vonatkozóan. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú endocrinopathiák esetén azok rendeződéséig szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont).

Pajzsmirigybetegségek (hypothyreosis/hyperthyreosis)

A kezelés alatt pajzsmirigybetegségek bármikor előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell a pajzsmirigyműködésben bekövetkező változásokra (a kezelés megkezdésekor, a kezelés alatt rendszeres időközönként, valamint a klinikai kivizsgálás alapján szükség esetén), valamint a pajzsmirigybetegségek okozta jelekre és klinikai tünetekre vonatkozóan. A hypothyreosist szubsztitúciós terápiával, a hyperthyreosist pedig antithyroid gyógyszerekkel kell kezelni, szükség szerint.

Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú pajzsmirigybetegségek esetén szüneteltetni kell (lásd

4.2 pont).

Mellékvese-elégtelenség

A betegeket monitorozni kell a kezelés alatt és után a mellékvese-elégtelenséggel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. 3. fokú és annál súlyosabb mellékvese-elégtelenség esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/ttkg prednizolon intravénásan vagy ezzel ekvivalens orális adag), amelyet a kortikoszteroid-adag fokozatos csökkentése követ napi 10 mg-os vagy ennél alacsonyabb adag eléréséig.

Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú, tünetekkel járó mellékvese-elégtelenség esetén szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont).

1-es típusú diabetes mellitus

Az avelumab 1-es típusú diabetes mellitust okozhat, a diabeteses ketoacidosist is beleértve (lásd

4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell a hyperglykaemiával és a diabetesszel összefüggő egyéb jelekre és tünetekre vonatkozóan. 1-es típusú diabetes mellitus esetén inzulinkezelést kell kezdeni. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy annál súlyosabb hyperglykaemia esetén szüneteltetni kell, és a betegnél vércukorszint-csökkentő gyógyszereket kell alkalmazni. Az avelumab-kezelést akkor kell újrakezdeni, ha inzulinpótló kezeléssel sikerült az anyagcsere-állapotot beállítani.

Immunmediált nephritis és veseműködési zavar

Az avelumab immunmediált nephritist okozhat (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni kell a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként az emelkedett szérum kreatininszintre vonatkozóan. 2. fokú vagy annál súlyosabb nephritis esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/ttkg prednizolon vagy ezzel ekvivalens

kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. fokú vagy 3. fokú nephritis esetén, amíg 0-1. fokúra nem enyhül, szüneteltetni kell, 4. fokú nephritis esetén pedig végleg le kell állítani.

Egyéb immunmediált mellékhatások

Egyéb klinikailag jelentős immunmediált mellékhatásokat jelentettek a klinikai vizsgálatokban és az avelumab forgalomba hozatalt követő alkalmazása során: myositis, hypopituitarismus, uveitis, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, myocarditis-myositis-myasthenia gravis overlap szindróma, nem fertőző cystitis, sarcoidosis, Guillain-Barré-szindróma, szklerotizáló cholangitis, arthritis, polymyalgia rheumatica, Sjögren-szindróma és gastritis (lásd 4.8 pont).

Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén az etiológia tisztázása, valamint az egyéb okok kizárása érdekében gondoskodni kell a megfelelő kivizsgálásról. A mellékhatás súlyosságától függően az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Az avelumab alkalmazása akkor kezdhető újra, ha az immunmediált mellékhatás a kortikoszteroid fokozatos elhagyása után 1. fokúra vagy enyhébbre enyhül. Ismételten jelentkező 3. fokú immunmediált mellékhatás vagy 4. fokú immunmediált mellékhatás esetén az avelumab alkalmazását végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).

A myocarditis-myositis-myasthenia gravis overlap szindróma eseteiről (kettő vagy mindhárom betegség átfedő megjelenése) számoltak be az avelumab esetében; az esetek közül néhány halálos kimenetelű volt. A korai felismerés és az agresszív kezelés kulcsfontosságú a kapcsolódó morbiditás és a mortalitás kockázatának kezeléséhez (lásd 4.2 pont).

Hepatotoxicitás (axitinibbel kombinált alkalmazás esetén)

Axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelés esetén előfordult hepatotoxicitás, ahol a kizárólag avelumabot kapó csoporthoz képest a vártnál gyakrabban fordult elő 3. és 4. fokú GPT- és GOT-emelkedés (lásd 4.8 pont).

A betegek májfunkcióját és tüneteit az avelumabot monoterápiában történő alkalmazásához képest gyakrabban kell ellenőrizni.

Az avelumab alkalmazását 2. fokú hepatotoxicitás esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell,

3. fokú és 4. fokú hepatotoxicitás esetén pedig végleg le kell állítani. Meg kell fontolni kortikoszteroidok adását 2. vagy nagyobb fokozat esetén (lásd 4.2 pont).

A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek

A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a következő állapotok fordultak elő: aktív központi idegrendszeri metasztázis, aktív vagy a kórelőzményben szereplő autoimmun betegség, egyéb malignus daganat előfordulása az elmúlt 5 éven belül, szervtranszplantáció, immunszuppresszív terápiát igénylő betegség vagy aktív HIV-, hepatitis B- vagy C-fertőzés.

Az avelumabot ezen populációkban a potenciális előny/kockázat profil egyéni alapon történő körültekintő mérlegelése után, elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 200 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Bavencio-t hígítani kell 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval. Ezt figyelembe kell venni az ellenőrzött nátriumdiétán lévő betegeknél (lásd 6.6 pont).

Poliszorbát-tartalom

Ez a gyógyszer 5 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Ezt figyelembe kell venni a Bavencio-val kezelt betegek esetében.

Betegkártya

A gyógyszert felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a Bavencio-kezelés kockázatait. A beteg megkapja a betegkártyát, amelyen szerepel, hogy a kártyát mindig magánál kell tartania.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Az avelumabbal interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Az avelumab elsősorban katabolikus anyagcsereutakon metabolizálódik, ezért az avelumab és más

gyógyszerek között farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók.

Terhesség

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás

Fel kell hívni a fogamzóképes korú nők figyelmét, hogy az avelumab-kezelés alatt el kell kerülniük a teherbeesést, és az avelumab-kezelés alatt, valamint az avelumab utolsó adagja után még legalább

1 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség

Az avelumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az avelumabbal állatkísérletes reproduktív vizsgálatokat nem végeztek. Vemhes rágcsálók alkotta modellekben ugyanakkor igazolták, hogy a PD-L1 jelátvitel gátlása megzavarja a magzat iránti immuntoleranciát, és a magzati veszteség fokozódásához vezet (lásd 5.3 pont). Ezek az eredmények a hatásmechanizmuson alapuló potenciális kockázatot jeleznek a tekintetben, hogy az avelumab terhesség alatti alkalmazása magzati károsodást okozhat, a vetélés, illetve a halvaszületés nagyobb gyakoriságát is beleértve.

A humán IgG1 immunglobulinokról ismert, hogy átjutnak a placentagáton. Ezért az avelumab képes átjutni az anya szervezetéből a fejlődő magzat szervezetébe. Az avelumab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az avelumabbal történő kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az avelumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel ismert, hogy az antitestek kiválasztódhatnak a humán anyatejbe, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Fel kell hívni a szoptató nők figyelmét, hogy a szoptatott csecsemőknél előforduló súlyos mellékhatások lehetősége miatt a kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább 1 hónapig ne szoptassanak.

Termékenység

Az avelumab férfi és női termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

Bár az avelumab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére vizsgálatokat nem végeztek, majmokkal végzett 1 hónapos és 3 hónapos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok alapján a nőstények ivarszerveire gyakorolt számottevő hatást nem észleltek (lásd 5.3 pont).

Vezetés

Az avelumab csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az avelumab alkalmazását követően fáradékonyságról számoltak be (lásd 4.8 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy gépjárművezetéskor, illetve gépek kezelésekor legyenek elővigyázatosak, amíg nem biztosak benne, hogy az avelumab esetükben nem okoz káros hatásokat.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az avelumab alkalmazása immunmediált mellékhatásokkal jár. Ezek többsége – a súlyos reakciókat is beleértve – megfelelő gyógyszeres kezelés megkezdését, illetve az avelumab alkalmazásának szüneteltetését követően rendeződött (lásd alább: „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”).

Az avelumab alkalmazása kapcsán leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak:

fáradékonyság (30%), hányinger (23,6%), hasmenés (18,5%), székrekedés (18,1%), étvágycsökkenés

(17,6%), infúziós reakciók (15,9%), hányás (15,6%) és testtömegcsökkenés (14,5%).

A leggyakoribb 3. és súlyosabb fokú reakciók az anaemia (5,6%), hypertensio (3,9%), hyponatraemia (3,6%), dyspnoe (3,5%) és a hasi fájdalom (2,6%) voltak. A súlyos mellékhatások közé az immunmediált mellékhatások és az infúziós reakciók tartoztak (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az avelumab biztonságosságát monoterápiában 2082 olyan, szolid tumorban (beleértve a metasztatikus MCC-t vagy a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-t) szenvedő betegen vizsgálták, akik a klinikai vizsgálatok során 2 hetente kaptak avelumabot 10 mg/kg-os adagban, illetve további mellékhatásokat jelentettek az avelumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során (lásd 2. táblázat).

A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok

meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori

(≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat A monoterápiában alkalmazott avelumabbal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások

Gyakoriság	Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Anaemia
Gyakori	Lymphopenia, thrombocytopenia
Nem gyakori	Eosinophilia^§
Nem ismert	Neutropenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Infúziós reakció^#
Nem gyakori	Túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység
Ritka	Anaphylaxiás reakció, I-es típusú túlérzékenység, sarcoidosis*
Endokrin betegségek és tünetek
Gyakori	Hypothyreosis, hyperthyreosis
Nem gyakori	Mellékvese-elégtelenség, autoimmun thyreoiditis, thyreoiditis, autoimmun hypothyreosis
Ritka	Akut mellékvesekéreg-elégtelenség, hypopituitarismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Étvágycsökkenés
Gyakori	Hyponatraemia
Nem gyakori	Hyperglykaemia*
Ritka	Diabetes mellitus, 1-es típusú diabetes mellitus
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia
Nem gyakori	Myasthenia gravis^,†,ϕ, myastheniás szindróma^,†,ϕ
Ritka	Guillain-Barré-szindróma, Miller-Fisher-szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka	Uveitis*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka	Myocarditis*^,ϕ
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Hypertensio
Nem gyakori	Hypotensio, kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Köhögés, dyspnoe
Gyakori	Pneumonitis*
Ritka	Interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, hasi fájdalom
Gyakori	Szájszárazság
Nem gyakori	Ileus, colitis*
Ritka	Pancreatitits, autoimmun colitis, enterocolitis, autoimmun pancreatitis, enteritis, proctitis
Nem ismert	Gastritis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori	Autoimmun hepatitis*
Ritka	Akut májelégtelenség, májelégtelenség, hepatitis, hepatotoxicitás
Nem ismert	Szklerotizáló cholangitis*

Gyakoriság	Mellékhatások
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	Pruritus, bőrkiütés, bőrszárazság, maculopapularis bőrkiütés*
Nem gyakori	Ekcéma, dermatitis, viszkető bőrkiütés, psoriasis, erythema, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés*
Ritka	Erythema multiforme, purpura, vitiligo, generalizált pruritus, exfoliatívdermatitis, pemphigoid, psoriasiform dermatitis, gyógyszerkiütés, lichen planus*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Hátfájás, arthralgia
Gyakori	Myalgia
Nem gyakori	Myositis^,ϕ, rheumatoid arthritis
Ritka	Arthritis, polyarthritis, oligoarthritis, Sjögren-szindróma
Nem ismert	Polymyalgia rheumatica*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori	Veseelégtelenség, nephritis
Ritka	Tubulointerstitialis nephritis, nem fertőző cystitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradékonyság, láz, perifériás oedema
Gyakori	Gyengeség, hidegrázás, influenzaszerű megbetegedés
Ritka	Szisztémás gyulladásos válasz szindróma*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Testtömegcsökkenés
Gyakori	Emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint avérben, emelkedett lipázszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett amilázszint
Nem gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szint, emelkedettkreatin-foszfokináz-szint a vérben*
Ritka	Emelkedett transzaminázszintek, csökkent szabad tiroxin, emelkedettthyreoideastimuláló hormon a vérben*

* Orvosi áttekintés alapján immunmediált mellékhatás

§ Csak az EMR100070-003 vizsgálatban („B” rész), az összevont elemzés adatbázisának lezárása után megfigyelt reakció, ezért a gyakoriság becsült

# Beleértve a nem gyakori előfordulású citokinvihar-szindrómát

† Az összevont elemzésen kívül, becslések szerint 4000, avelumab-monoterápiával kezelt betegnél léptek fel mellékhatások

ϕ Más mellékhatással egyidejűleg is előfordulhat (lásd 4.4 pont)

Vesesejtes carcinoma

A biztonságossági profil összefoglalása

Az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumab biztonságosságát 489, előrehaladott RCC-ben szenvedő beteg bevonásával értékelték, akik két klinikai vizsgálatban 10 mg/kg avelumabot kaptak kéthetente, valamint 5 mg axitinibet naponta kétszer.

Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (62,8%),

hypertensio (49,3%), fáradékonyság (42,9%), hányinger (33,5%), dysphonia (32,7%), csökkent étvágy

(26,0%), hypothyreosis (25,2%), köhögés (23,7%), fejfájás (21,3%), dyspnoe (20,9%) és arthralgia

(20,9%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

vizsgálatban kezelt 489 betegnél jelentett mellékhatásokat, illetve az avelumab forgalomba hozatalát

követő alkalmazás során jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja be.

A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok

meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori

táblázat: Az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumabbal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások

Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	Pustularis bőrkiütés*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Anaemia, thrombocytopenia
Nem gyakori	Lymphopenia, eosinophilia
Nem ismert	Neutropenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Infúziós reakció^#
Gyakori	Túlérzékenység
Nem ismert	Sarcoidosis*
Endokrin betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hypothyreosis*
Gyakori	Hyperthyreosis, mellékvese-elégtelenség, thyreoiditis*
Nem gyakori	Autoimmun thyreoiditis, hypophysitis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Étvágycsökkenés
Gyakori	Hyperglykaemia*
Nem gyakori	Diabetes mellitus, 1-es típusú diabetes mellitus
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
Gyakori	Perifériás neuropathia
Nem gyakori	Myasthenia gravis, myastheniás szindróma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Myocarditis*
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hypertensio
Gyakori	Hypotensio, kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Dysphonia, köhögés, dyspnoe
Gyakori	Pneumonitis*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hasmenés, hányinger, székrekedés, hányás, hasi fájdalom
Gyakori	Szájszárazság, colitis*
Nem gyakori	Autoimmun colitis, autoimmun pancreatitis, enterocolitis, ileus, nekrotizáló pancreatitis
Nem ismert	Gastritis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	Kóros májfunkció*
Nem gyakori	Hepatitis, hepatotoxicitás, immunmediált hepatitis, májbetegség
Nem ismert	Szklerotizáló cholangitis*

Gyakoriság	Mellékhatások
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Bőrkiütés, pruritus
Gyakori	Viszkető bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, generalizált viszketés,acneiform dermatitis, erythema, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, dermatitis, ekcéma, generalizált bőrkiütés*
Nem gyakori	Gyógyszerkiütés, erythema multiforme, psoriasis*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Arthralgia, hátfájás, myalgia
Nem gyakori	Arthritis*
Nem ismert	Polymyalgia rheumatica, Sjögren-szindróma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Akut vesekárosodás*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradékonyság, hidegrázás, asthenia, láz
Gyakori	Perifériás oedema, influenzaszerű megbetegedés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Testtömegcsökkenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szint
Gyakori	Emelkedett kreatininszint, emelkedett amilázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben, csökkent thyroidea-stimuláló hormon szint a vérben, emelkedetttranszaminázszintek*
Nem gyakori	Emelkedett májfunkciós értékek*

* Orvosi áttekintés alapján immunmediált mellékhatás

# Beleértve a nem ismert gyakorisággal előforduló citokinvihar-szindrómát

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Az immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok az avelumabot monoterápiában kapó 2082 beteg adatain alapulnak, köztük a szolid tumorok indikációjában végzett I. fázisú EMR100070-001 vizsgálatban részt vett 1650 beteg, az EMR100070-003 számú vizsgálatban részt vett, MCC-ben szenvedő 88 beteg, a B9991001-vizsgálatban részt vett 344 UC-ben szenvedő beteg, valamint a B9991002 és B9991003 vizsgálatokban részt vett, avelumabot axitinibbel kombináltan kapott,

RCC-ben szenvedő 489 beteg (lásd 5.1 pont) adatain.

E mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelvek ismertetése a 4.4 pontban található.

Immunmediált pneumonitis

Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,3%-ánál (28/2082) alakult ki immunmediált pneumonitis. Közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) végzetes kimenetelű, 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) 4. fokú, 6 betegnél (0,3%) pedig 3. fokú volt az immunmediált pneumonitis.

Az immunmediált pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,5 hónap volt (tartomány:

3 nap - 13,8 hónap). Medián időtartama 8,1 hét volt (tartomány: 4 nap - több mint 4,9 hónap).

Az avelumab alkalmazását a betegek 0,4%-ánál (9/2082) állították le immunmediált pneumonitis miatt. Mind a 28 immunmediált pneumonitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 28 beteg közül 21-et (75%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal, 9 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 2,3 hónap). Az immunmediált pneumonitis a 28 beteg közül 18-nál (64,3%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált pneumonitis. Közülük senkinél nem jelentkezett 3. vagy nagyobb fokú immunmediált pneumonitis.

Az immunmediált pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,7 hónap volt (tartomány:

2,7 hónap - 8,6 hónap). Medián időtartama 2,6 hónap volt (tartomány: 3,3 hét - több mint 7,9 hónap).

Az immunmediált pneumonitis miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Mind a 3 immunmediált pneumonitises beteget nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelték 3,3 hónap medián időtartamig (tartomány: 3 hét - 22,3 hónap). Az immunmediált pneumonitis a 3 beteg közül 2-nél (66,7%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Immunmediált hepatitis

Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,0%-ánál (21/2082) alakult ki immunmediált hepatitis. Közülük 2 betegnél (0,1%) végzetes kimenetelű, 16 betegnél (0,8%) pedig 3. fokú volt az immunmediált hepatitis.

Az immunmediált hepatitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány:

9 nap - 14,8 hónap). Medián időtartama 2,5 hónap volt (tartomány: 1 nap - több mint 7,4 hónap).

Az avelumab alkalmazását a betegek 0,6%-ánál (13/2082) állították le immunmediált hepatitis miatt. Mind a 21 immunmediált hepatitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 21 beteg közül 20 (95,2%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 17 napos medián időtartamig (tartomány:

1 nap - 4,1 hónap). Az immunmediált hepatitis a 21 beteg közül 12-nél (57,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 6,3%-ánál (31/489)

alakult ki immunmediált hepatitis. Közülük 18 betegnél (3,7%) 3. fokú, 3 betegnél (0,6%) pedig

fokú volt az immunmediált hepatitis.

Az immunmediált hepatitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,3 hónap volt (tartomány:

2,1 hét - 14,5 hónap). Medián időtartama 2,1 hét volt (tartomány: 2 nap - 8,9 hónap).

Az immunmediált hepatitis miatt a betegek 4,7%-ánál (23/489) állították le az avelumab adagolását. Mind a 31 immunmediált hepatitises betegnél kezelték a hepatitist, közülük 30 beteg (96,8%) kortikoszteroidokat, 1 beteg pedig nem-szteroid immunszuppresszánsokat kapott. A 31 beteg közül 28 (90,3%) nagy dózisú kortikoszteroidokat kapott 2,4 hét medián időtartamig (tartomány:

1 nap - 10,2 hónap). Az immunmediált hepatitis a 31 beteg közül 27-nél (87,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Immunmediált colitis

Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,5%-ánál (31/2082) alakult ki immunmediált colitis. Közülük 10 betegnél (0,5%) 3. fokú volt az immunmediált colitis.

Az immunmediált colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,0 hónap volt (tartomány:

2 nap - 11,5 hónap). Medián időtartama 5,9 hét volt (tartomány: 1 nap - több mint 14 hónap).

Az avelumab alkalmazását a betegek 0,5%-ánál (11/2082) állították le immunmediált colitis miatt. Mind a 31 immunmediált colitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 31 beteg közül 19-et (61,3%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal 19 napos medián időtartamig (tartomány:

1 nap - 2,3 hónap). Az immunmediált colitis a 31 beteg közül 22-nél (71%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 2,7%-ánál (13/489)

alakult ki immunmediált colitis. Közülük 9 betegnél (1,8%) 3. fokú volt az immunmediált colitis.

Az immunmediált colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,1 hónap volt (tartomány:

2,3 hét - 14 hónap). Medián időtartama 1,6 hét volt (tartomány: 1 nap - több mint 9 hónap).

Az immunmediált colitis miatt a betegek 0,4%-ánál (2/489) állították le az avelumab adagolását. Mind a 13 immunmediált colitises beteget kezelték kortikoszteroidokkal, a 13 beteg közül 12 beteg (92,3%) nagy dózisú kortikoszteroidokat kapott 2,3 hét medián időtartamig (tartomány: 5 nap - 4,6 hónap). Az immunmediált colitis a 13 beteg közül 10-nél (76,9%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Immunmediált pancreatitis

A klinikai vizsgálatokban a különböző típusú daganatok esetén az avelumab-monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál (1/4000), az avelumabot axitinibbel kombináltan adagolva pedig a betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált pancreatitis, amely esetek közül 2 (0,4%) volt végzetes kimenetelű.

Immunmediált myocarditis

A klinikai vizsgálatokban a különböző típusú daganatok esetén az avelumab-monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál (5/4000), az avelumabot axitinibbel kombináltan adagolva pedig a betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált myocarditis, amely esetek közül 2 (0,4%) volt végzetes kimenetelű.

Immunmediált endocrinopathiák Pajzsmirigybetegségek

Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 6,7%-ánál (140/2082) alakult ki immunmediált pajzsmirigybetegség, közülük 127 betegnél (6,1%) hypothyreosis, 23 betegnél (1,1%) hyperthyreosis,

7 betegnél (0,3%) pedig thyreoiditis. Közülük 4 betegnél (0,2%) 3. fokú volt az immunmediált pajzsmirigybetegség.

A pajzsmirigybetegségek kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt (tartomány:

2 hét - 12,8 hónap). Medián időtartamuk nem volt meghatározható (tartomány: 3 nap - több mint 27,6 hónap).

Az avelumab alkalmazását a betegek 0,2%-ánál (4/2082) állították le immunmediált pajzsmirigybetegség miatt. A pajzsmirigybetegségek a 140 beteg közül 14-nél (10%) rendeződtek az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 24,7%-ánál (121/489)

alakult ki immunmediált pajzsmirigybetegség, közülük 111 betegnél (22,7%) hypothyreosis,

17 betegnél (3,5%) hyperthyreosis, 7 betegnél (1,4%) pedig thyreoiditis. Közülük 2 betegnél (0,4%)

3. fokú volt az immunmediált pajzsmirigybetegség.

A pajzsmirigybetegség kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt (tartomány:

3,6 hét - 19,3 hónap). A medián időtartamuk nem volt meghatározható (tartomány: 8 nap - több mint 23,9 hónap).

Az immunmediált pajzsmirigybetegség miatt a betegek 0,2%-ánál (1/489) állították le az avelumab adagolását. Az immunmediált pajzsmirigybetegség a 121 beteg közül 15-nél (12,4%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Mellékvese-elégtelenség

Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 0,5%-ánál (11/2082) alakult ki immunmediált mellékvese-elégtelenség, közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) volt 3. fokú.

Az immunmediált mellékvese-elégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány: 1 nap - 7,6 hónap). Medián időtartama nem volt meghatározható (tartomány: 2 nap - több mint 10,4 hónap).

Az avelumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál (2/2082) állították le immunmediált

mellékvese-elégtelenség miatt. Mind a 11 beteget, akiknél immunmediált mellékvese-elégtelenség alakult ki, kortikoszteroidokkal kezelték, és a 11 közül 5 beteg (45,5%) kapott nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokat (≥ 40 mg prednizolon vagy ezzel ekvivalens adag) 2 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 24 nap). A mellékvese-elégtelenség 3 betegnél (27,3%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 1,8%-ánál (9/489) alakult ki immunmediált mellékvese-elégtelenség. Közülük 2 betegnél (0,4%) 3. fokú volt az immunmediált mellékvese-elégtelenség.

Az immunmediált mellékvese-elégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,5 hónap volt (tartomány: 3,6 hét - 8,7 hónap). Medián időtartama 2,8 hónap volt (tartomány: 3 nap - több mint 15,5 hónap).

Az immunmediált mellékvese-elégtelenség miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Az immunmediált mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek közül 8 beteget (88,9%) kezeltek kortikoszteroidokkal, és közülük 2 beteg (25%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat

(≥ 40 mg prednizolon vagy ezzel ekvivalens) 8 nap medián időtartamig (tartomány: 5 nap - 11 nap). Az immunmediált mellékvese-elégtelenség a 9 beteg közül 4-nél (44,4%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

1-es típusú diabetes mellitus

Az avelumab-monoterápiával kezelt betegeknél a más okkal nem magyarázható 1-es típusú diabetes mellitus a betegek 0,2%-ánál (5/2082) jelentkezett. Mind az 5 beteg 3. fokú, 1-es típusú diabetes mellitust tapasztalt.

Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány:

1 nap - 18,7 hónap). Medián időtartama nem volt meghatározható (tartomány: 14 nap - több mint

4,8 hónap).

Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt a betegek 0,1%-ánál (2/2082) állították le az avelumab adagolását. Az 1-es típusú diabetes mellitus 2 betegnél (40%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 1,0%-ánál (5/489) alakult ki más okkal nem magyarázható 1-es típusú diabetes mellitus. Közülük 1 betegnél (0,2%)

3. fokú volt az 1-es típusú diabetes mellitus.

Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt (tartomány:

1,1 hónap - 7,3 hónap).

Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt a betegek 0,2%-ánál (1/489) állították le az avelumab adagolását. Az 1-es típusú diabetes mellitusos beteg közül mind az 5 beteget inzulinnal kezelték. Az 1-es típusú diabetes mellitus egyetlen betegnél sem rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Immunmediált nephritis és veseműködési zavar

Az avelumab-monoterápia esetén a betegek 0,3%-ánál (7/2082) jelentkezett immunmediált nephritis. Közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) 3. fokú volt az immunmediált nephritis.

Az immunmediált nephritis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,4 hónap volt (tartomány:

7,1 hét - 21,9 hónap). Medián időtartama 6,1 hónap volt (tartomány: 9 nap - 6,1 hónap).

Az immunmediált nephritis miatt a betegek 0,2%-ánál (4/2082) állították le az avelumab adagolását. Mind a 7 beteget, akiknél immunmediált nephritis alakult ki, kortikoszteroidokkal kezelték, és a 7 közül 6 beteg (85,7%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 2,5 hetes medián időtartamig (tartomány: 6 nap - 2,8 hónap). Az immunmediált nephritis 4 betegnél (57,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 0,4%-ánál (2/489)

alakult ki immunmediált nephritis. Közülük 2 betegnél (0,4%) 3. fokú volt az immunmediált nephritis.

Az immunmediált nephritis kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,2 hónap volt (tartomány:

2,9 hét - 1,8 hónap). Medián időtartama 1,3 hét volt (tartomány: több mint 4 nap - 1,3 hét).

Az immunmediált nephritis miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Mind a 2 immunmediált nephritisben szenvedő beteget nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelték 1,1 hét medián időtartamig (tartomány: 3 nap - 1,9 hét). Az immunmediált nephritis a 2 beteg közül 1-nél (50%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig.

Hepatotoxiciás (axitinibbel kombinált alkalmazás esetén)

Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 9%-ánál 3. fokú, 7%-ánál 4. fokú GPT- és GOT-emelkedésről számoltak be.

Azon betegek esetén, akiknél az GPT értéke az ULN 3-szorosát vagy annál magasabb értéket ért el (2-4. fokú, n = 82), az esetek 92%-ában az GPT szintje 0-1. fokúra rendeződött.

Az avelumab- (59%) vagy axitinib- (85%) monoterápiát vagy a két szer együttes (55%) alkalmazását újrakezdő 73 beteg 66%-ánál az GPT értéke nem emelkedett újra az ULN 3-szorosára vagy magasabbra.

Az immunellenőrzőpont-gátlók csoportjára jellemző hatások

Más immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelések során a következő mellékhatásokról számoltak be, amelyek az avelumab-kezelés során is előfordulhatnak: exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Három betegnél számoltak be az avelumab ajánlott adagját 5-10%-kal meghaladó adaggal történt túladagolásról. A betegeknél nem jelentkeztek tünetek, a túladagolás miatt nem igényeltek kezelést, és folytatták az avelumab-terápiát.

Túladagolás esetén szorosan ellenőrizni kell a betegeknél a mellékhatások okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés tüneti jellegű.

Farmakológiai tulajdonságok - BAVENCIO 20 MG/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitorok, ATC kód: L01FF04.

Hatásmechanizmus

Az avelumab a programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) ellen irányuló humán immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest. Az avelumab a PD-L1-hez kötődik, és gátolja a PD-L1 és a programozott sejthalál 1- (PD-1), valamint a B7.1-receptorok közötti interakciót. Ezáltal megszűnik a PD-L1 citotoxikus CD8⁺ T-sejtekre gyakorolt gátló hatása, a daganatellenes T-sejt-válaszok helyreállítását eredményezve. Az avelumab emellett ellenanyagfüggő sejtközvetített citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) útján serkenti a tumorsejtek természetes ölő (NK)-sejt-mediált közvetlen lízisét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Merkel-sejtes carcinoma (EMR100070-003 számú vizsgálat)

Az avelumab hatásosságát és biztonságosságát a két részből álló, egykaros, többcentrumos EMR100070-003 számú vizsgálatban értékelték. Az A részben olyan, szövettanilag igazolt, metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél a távoli áttétek kezelésére alkalmazott kemoterápia alatt vagy azt követően a betegség progrediált, és várható élettartamuk a 3 hónapot meghaladta. A B részbe olyan, szövettani vizsgálattal igazolt, metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik az áttétek kezelésére szisztémás terápiában még nem részesültek.

A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél előfordult aktív vagy a kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri metasztázis, aktív vagy a kórelőzményben szereplő autoimmun betegség, egyéb malignus daganat az elmúlt 5 éven belül, szervtranszplantáció, immunszuppresszív terápiát igénylő betegség vagy aktív HIV-, hepatitis B- vagy C-fertőzés.

A betegek 2 hetente 10 mg/kg-os adagban kaptak avelumabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. Azoknál a betegeknél, ahol a képalkotó vizsgálat betegség progressziót mutat, de az nem jár együtt a klinikai állapot jelentős romlásával – vagyis nem jelentkeztek új tünetek és a meglévők nem rosszabbodtak, több mint két hete változatlan volt a teljesítménystátusz (performance status), és nem volt szükség mentő (salvage) terápiára – folytathatták a kezelést.

A tumorválasz értékelését 6 hetente végezte egy Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee, IERC) a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1-es változata alapján.

003-as vizsgálat, A rész – korábban kezelt betegek

A fő hatásossági kimeneteli mutató az igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR) volt, a másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók közé pedig a válasz időtartama (duration of response, DOR), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS) tartozott.

Hatásossági elemzést végeztek mind a 88 betegnél, 24 hónapos minimális követési idő elteltével. A betegeknek beadott avelumab-adagok számának mediánja 7 (tartomány: 1-72 adag), a kezelés medián időtartama pedig 17 hét (tartomány: 2-158 hét) volt.

A 88 beteg közül 65 (74%) volt férfi, a medián életkor 73 év volt (tartomány: 33-88 év). 81 beteg (92%) volt fehér bőrű, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti teljesítménystátusz 49 betegnél (56%) volt 0 pont és 39 betegnél (44%) 1 pont.

Összesen 52 betegnél (59%) számoltak be az MCC-re alkalmazott 1 korábbi daganatellenes terápiáról, 26 betegnél (30%) 2 korábbi terápiáról és 10 betegnél (11%) 3 vagy több korábbi terápiáról.

Negyvenhét betegnek (53%) voltak visceralis metasztázisai.

A 4. táblázat az ajánlott adagban avelumabbal kezelt betegeknél értékelt hatásossági végpontokat foglalja össze az EMR100070-003 vizsgálat A részére vonatkozóan, a 36 hónapos minimális követési idővel. A teljes túlélést egy 44 hónapos minimális követési idejű elemzés során értékelték. A medián OS 12,6 hónap (95%-os CI: 7,5; 17,1).

táblázat A 2 hetente alkalmazott 10 mg/kg avelumabra adott válasz metasztatikus MCC-ben

szenvedő betegeknél az EMR100070-003-as vizsgálatban (A rész)*

Hatásossági végpontok (A rész)(IERC általi értékelés a RECIST kritériumok 1.1-es változata alapján)	Eredmények(N = 88)
Objektív válaszarány (objective response rate, ORR)Válaszarány, CR+PR** n (%)(95%-os CI)	29 (33,0%)(23,3; 43,8)
Igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR)Teljes válasz (complete response, CR) n (%) Részleges válasz (partial response, PR) n (%)	10 (11,4%)19 (21,6%)
A válasz időtartama (duration of response, DOR)aMedián, hónap (95%-os CI)Minimum, maximum (hónap)≥ 6 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI)≥ 12 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI)≥ 24 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI)≥ 36 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI)	40,5(18, nem becsülhető)2,8; 41,5+93% (75; 98)71% (51; 85)67% (47; 82)52% (26; 73)
Progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS)Medián PFS, hónap (95%-os CI)6 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) 12 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) 24 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI)36 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI)	2,7(1,4; 6,9)40% (29; 50)29% (19; 39)26% (17; 36)21% (12; 32)

CI: konfidenciaintervallum; RECIST: szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee); K-M: Kaplan-Meier; a + jel cenzorált értéket jelez

Hatásossági adatok 36 hónapos minimális követési idővel (adatbázis lezárásának időpontja:

2018. szeptember 14.)

** CR-t vagy PR-t igazoltak a következő tumorértékeléskor

a Az igazolt választ (CR vagy PR) mutató betegek száma alapján

A válasz kialakulásáig eltelt medián idő az avelumab első adagjától számítva 6 hét (tartomány:

6 hét - 36 hét) volt. A választ mutató 29 beteg (76%) közül 22 betegnél az avelumab első adagja után

7 héten belül alakult ki a válasz.

A 88, metasztatikus MCC-ben szenvedő beteg PFS-értékeinek Kaplan-Meier-becslését (A rész) az
1. ábra szemlélteti.
1. ábra A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-módszerrel történő becslése a RECIST
  
  kritériumok 1.1-es változata (IERC) alapján (A rész, 36 hónapos minimális követési idő)
  
  Product-Limit Survival Estimate (N=88)
  
  |
  
  | | ||
  
  ||
  
  |
  
  | |
  
  || |
  
  |
  
  |
  
  |
  
  | ^|
  
  Szorzatbecsléses (product-limit) túléléselemzés (N = 88)
  
  1.0
  
  0.9
  
  0.8
  
  Kaplan-Meier Estimate
  
  Kaplan–Meier-becslés
  
  0.7
  
  0.6
  
  0.5
  
  0.4
  
  0.3
  
  0.2
  
  0.1
  
  0.0
  
  Progression Free Survival by IERC (months)
  
  Progressziómentes túlélés az IERC meghatározásában (hónap)
  
  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
  
  # At Risk
  
  Kockázatnak kitett
  
  88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0
  
  A tumormintákban kiértékelték a tumorsejtek PD-L1-expresszióját és vizsgálati immunhisztokémiai (immunohistochemistry, IHC) teszttel a Merkel-sejt polyomavírus (MCV) jelenlétét. Az 5. táblázat az EMR100070-003 vizsgálatban (A rész) a metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél észlelt
  
  PD-L1-expresszió és MCV-státusz alapján foglalja össze az objektív válaszarányt.

táblázat: Objektív válaszarányok a PD-L1-expresszió és az MCV-tumorstátusz szerint metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003 vizsgálatban (A rész)

	AvelumabORR (95%-os CI)*
PD-L1 expresszió ≥ 1%-os határérték alkalmazásával	N = 74^a
Pozitív (n = 58)	36,2% (24,0; 49,9)
Negatív (n = 16)	18,8% (4,0; 45,6)
IHC-MCV tumorstátusz	N = 77^b
Pozitív (n = 46)	28,3% (16,0; 43,5)
Negatív (n = 31)	35,5% (19,2; 54,6)

IHC: immunhisztokémia; MCV: Merkel-sejt polyomavírus; ORR: objektív válaszarány

ORR (adatbázis lezárásának időpontja: 2018. szeptember 14.)

a Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél a PD-L1 értékelhető

b Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél az MCV értékelhető immunhisztokémiával (IHC)

003-as vizsgálat, B rész – olyan betegek, akik az áttétek kezelésére szisztémás terápiában még nem részesültek

A legfőbb hatásossági kimeneteli mutató a tartós válasz volt, melynek meghatározása a legalább

6 hónap időtartamú objektív válasz (teljes válasz [CR] vagy részleges válasz [PR]) volt. A másodlagos

kimeneteli mutatók közé tartozott a BOR, a DOR, a PFS és az OS.

A B részre vonatkozó elsődleges elemzésbe 116 olyan beteget vontak be, akik legalább egy avelumab-adagot megkaptak, és akiknél a követés időtartama az adatbázis lezárásának időpontjában (lezárási időpont: 2019. május 2.) legalább 15 hónap volt.

A 116 beteg közül 81 (70%) beteg volt férfi, a medián életkor 74 év volt (tartomány: 41-93 év); 75

(65%) beteg volt fehérbőrű, és az ECOG teljesítménystátusz 72 (62%) betegnél volt 0 és 44 (38%)

betegnél 1.

A 6. táblázat az EMR100070-003 vizsgálat B részére vonatkozó ajánlott adagban avelumabbal kezelt betegeknél értékelt hatásossági végpontok, köztük a Kaplan-Meier-módszerrel becsült 24 hónapos DOR- és PFS-értékek elsődleges elemzését foglalja össze.

táblázat: A 2 hetente alkalmazott 10 mg/kg avelumabra adott válasz elsődleges elemzése metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003-as vizsgálatban (B rész)*

Hatásossági végpontok (B rész)(IERC általi értékelés a RECIST kritériumok 1.1-es változata alapján)	Eredmények(N = 116)
Tartós válasz≥ 6 hónap (95%-os CI)	30,2%(22,0; 39,4)
Objektív válaszarány (objective response rate, ORR)Válaszarány, CR+PR** n (%)(95%-os CI)	46 (39,7%)(30,7; 49,2)
Igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR)Teljes válasz (complete response, CR) n (%) Részleges válasz (partial response, PR) n (%)	19 (16,4%)27 (23,3%)
A válasz időtartama (duration of response, DOR)aMedián, hónap (95%-os CI)Minimum, maximum (hónap)≥ 3 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI)≥ 6 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI)≥ 12 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI)≥ 18 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI)≥ 24 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI)	18,2(11,3; nem becsülhető)1,2; 28,389% (75; 95)78% (63; 87)66% (50; 78)52% (34; 67)45% (25; 63)
Progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS)Medián PFS, hónap (95%-os CI)3 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) 6 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) 12 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI)24 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI)	4,1(1,4; 6,1)51% (42; 60)41% (32; 50)31% (23; 40)20% (12; 30)

Hatásossági adatok minimálisan 15 hónapos követési idővel (adatbázis lezárásának időpontja:

2019. május 2.)

** CR-t vagy PR-t igazoltak a következő tumorértékeléskor

a Az igazolt választ (CR vagy PR) mutató betegek száma alapján

A 2. ábra az elsődleges elemzés során kapott PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier-becslést mutatja be, amelyet a B részbe bevont 116 betegen végeztek, akiknél a minimális követési idő 15 hónap volt.
1. ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-módszerrel történő becslése a RECIST kritériumok 1.1-es változata (IERC) alapján (B rész, N = 116)
  
  Product-Limit Survival Estimate (N=116)
  
  |
  
  | |
  
  |
  
  | | |
  
  |
  
  | | | ^|
  
  |^|
  
  |
  
  | | ||^|
  
  |
  
  |
  
  |
  
  |
  
  Szorzatbecsléses (product-limit) túléléselemzés (N = 116)
  
  1.0
  
  0.9
  
  0.8
  
  Kaplan-Meier Estimate
  
  Kaplan–Meier-becslés
  
  0.7
  
  0.6
  
  0.5
  
  0.4
  
  0.3
  
  0.2
  
  0.1
  
  0.0
  
  Progression Free Survival by IERC (months)
  
  Progressziómentes túlélés az IERC meghatározásában (hónap)
  
  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
  
  # At Risk
  
  Kockázatnak kitett
  
  116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
  
  A tumormintákban kiértékelték a tumorsejtek PD-L1-expresszióját és vizsgálati IHC teszttel a MCV jelenlétét. A 7. táblázat az EMR100070-003 vizsgálatban (B rész) a metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél észlelt PD-L1-expresszió és MCV-státusz alapján foglalja össze az objektív válaszarányt.

táblázat: Objektív válaszarányok a PD-L1-expresszió és az MCV-tumorstátusz szerint metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003 vizsgálatban (B rész)

	AvelumabORR (95%-os CI)*
PD-L1 expresszió ≥ 1%-os határérték alkalmazásával	N = 108^a
Pozitív (n = 21)	61,9% (38,4, 81,9)
Negatív (n = 87)	33,3% (23,6, 44,3)
IHC-MCV tumorstátusz	N = 107^b
Pozitív (n = 70)	34,3% (23,3, 46,6)
Negatív (n = 37)	48,6% (31,9, 65,6)

IHC: immunhisztokémia; MCV: Merkel-sejtes polyomavírus; ORR: objektív válaszarány

ORR (adatbázis lezárásának időpontja: 2019. május 2.)

a Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél a PD-L1 értékelhető

b Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél az MCV értékelhető IHC

Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinoma (B9991001-vizsgálat)

Az avelumab hatásosságát és biztonságosságát a B9991001 számú randomizált, többcentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban igazolták, amelyben 700, nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik betegsége nem progrediált 4-6 ciklus elsővonalbeli, platinaalapú indukciós kemoterápia után. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedő, vagy immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeket.

A randomizáció során rétegzést alkalmaztak a kemoterápiára való legjobb válaszadás (CR/PR vs. stabil betegség [SD]) és az áttét helye alapján (visceralis vs. nem visceralis) az elsővonalbeli indukciós kemoterápia megkezdése idején. A betegeket úgy randomizálták (1:1), hogy azok vagy 10 mg/kg avelumabot kapjanak intravénás infúzióban 2 hetente BSC-vel (best supportive therapy) vagy csak BSC-t.

Az avelumab-kezelés a betegség a maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review, BICR) által a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1-es változata alapján meghatározott progresszióján túl is megengedett volt, amennyiben a beteg klinikailag stabil volt és a vizsgáló a kezelést klinikailag hasznosnak ítélte. A tumorstátusz értékelésére a kiinduláskor, 8 héttel a randomizációt követően, majd minden 8. héten, legfeljebb a randomizációt követő 12. hónapon keresztül került sor, ezt követően pedig minden 12. héten egészen a betegség BICR által a RECIST 1.1-es változata alapján megerősített, dokumentált progressziójáig.

A demográfiai és a kiindulási jellemzők általánosságban megfelelő egyensúlyban voltak az avelumab plusz BSC, valamint a BSC karon. A kiindulási jellemzők a következők: a medián életkor 69 év (tartomány: 32-90) volt, a betegek 66%-a volt 65 éves vagy idősebb, 77%-uk volt férfi, 67%-uk volt fehér bőrű, és az ECOG teljesítménystátusz 0 (61%) vagy 1 (39%) volt mindkét karon.

Az elsővonalbeli indukciós kemoterápia során a betegek 56%-a kapott ciszplatint és gemcitabint, 38%-a kapott karboplatint és gemcitabint, és 6%-a kapott ciszplatint és gemcitabint, illetve

karboplatint és gemcitabint (ezek a betegek egy vagy több cikluson át kapták mindegyik kombinációt). Az elsővonalbeli indukciós kemoterápiára való legjobb válaszadás CR vagy PR (72%) vagy SD (28%) volt. Az áttétek helye a kemoterápia előtt visceralis (55%) vagy nem visceralis (45%) volt. A betegek 51%-ának PD-L1-pozitív tumora volt. Az avelumab plusz BSC karon a betegek 6%-a, a BSC karon pedig 44%-a kapott PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-inhibitort a kezelés befejezése után.

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt minden randomizált beteg és a PD-L1-pozitív betegek esetén. A progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), amelyet a BICR határozott meg a RECIST 1.1-es változata alapján, egy kiegészítő hatásossági végpont volt. A hatásossági végpontok mérésére a randomizációt követően került sor a platinaalapú indukciós kemoterápia 4-6 ciklusa után.

A tumor PD-L1-státuszát a Ventana PD-L1 (SP263) vizsgálati módszer alapján értékelték. A

PD-L1-pozitivitást a következőképp definiálták: a tumorsejtek legalább 25%-os PD-L1-festődése; vagy az immunsejtek legalább 25%-os PD-L1-festődése, ha a tumor területének > 1%-a immunsejteket tartalmazott; vagy az immunsejtek 100%-os PD-L1-festődése, ha a tumor területének = 1%-a tartalmazott immunsejteket.

Az előre meghatározott időközi elemzés idején (az adatbázis lezárása: 2019. október 21.) a

B9991001-vizsgálat mindkét elsődleges populációban elérte az elsődleges végpontját (teljes túlélés): a teljes túlélés mediánja az összes randomizált betegnél 21,4 hónap (95%-os CI: 18,9; 26,1; HR [relatív hazárd]: 0,69, 95%-os CI: 0,556; 0,863) volt az avelumab + BSC karon, illetve 14,3 hónap (95%-os CI: 12,9; 17,8) volt a csak BSC karon. A PD-L1-pozitív tumorral élő betegek nem érték el a medián teljes túlélést (95%-os CI: 20,3, nem érte el; HR: 0,56, 95%-os CI: 0,404; 0,787) az avelumab + BSC karon, a csak BSC karon pedig 17,1 hónap volt a medián teljes túlélés (95%-os CI: 13,5; 23,7). A frissített, teljes túlélésre (az adatbázis lezárása: 2020. január 19.) és PFS-re (az adatbázis lezárása: 2019. október 21.) vonatkozó adatok a 8. táblázatban, valamint a 3. és 4. ábrán láthatóak.

táblázat: A B9991001-vizsgálatból származó hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió szerint

Hatásossági végpontok	Avelumab plusz BSC	BSC	Avelumab plusz BSC	BSC	Avelumab plusz BSC	BSC
	(N = 350)	(N = 350)	(N = 189)	(N = 169)	(N = 139)	(N = 131)
	Minden randomizált beteg		PD-L1-pozitív tumorok		PD-L1-negatív tumorokc
Teljes túlélés (OS)a
Esemény (%)	156 (44,6)	190 (54,3)	68 (36,0)	85 (50,3)	80 (57,6)	80 (61,1)
Medián (hónap)	22,1	14,6	NE	17,5	18,9	13,4
(95%-os CI)	(19,0; 26,1)	(12,8; 17,8)	(20,6; NE)	(13,5; 31,6)	(13,3; 22,1)	(10,4; 17,3)
Relatív hazárd	0,70		0,60		0,83
(95%-os CI)	(0,564; 0,862)		(0,439; 0,833)		(0,603; 1,131)
kétoldali p-érték^d	0,0008		0,0019		-
Progressziómentes túlélés (PFS)b, e, f
Esemény (%)	225 (64,3)	260 (74,3)	109 (57,7)	130 (76,9)	103 (74,1)	99 (75,6)
Medián (hónap)	3,7	2,0	5,7	2,1	3,0	1,9
(95%-os CI)	(3,5; 5,5)	(1,9; 2,7)	(3,7; 7,4)	(1,9; 3,5)	(2,0; 3,7)	(1,9; 2,1)
Relatív hazárd	0,62		0,56		0,63
(95%-os CI)	(0,519; 0,751)		(0,431; 0,728)		(0,474; 0,847)
kétoldali p-érték^d	< 0,0001		< 0,0001		-

CI: konfidenciaintervallum; K-M: Kaplan-Meier, NE: nem határozható meg

Megjegyzés: 72 beteg (22 beteg az avelumab plusz BSC karon és 50 beteg a BSC karon) ismeretlen PD-L1-státuszú tumorral rendelkezett

a Az OS-re vonatkozó adatgyűjtés lezárása 2020. január 19.

b A PFS-re vonatkozó adatgyűjtés lezárása 2019. október 21.

c A PD-L1-negatív populációanalízisek feltáróak voltak és nem végeztek formális vizsgálatot

d A p-érték meghatározása rétegzett lograng-próba alapján történt

e A BICR RECIST 1.1-es változata alapján

f A PFS-cenzúrázás okai sorrendben követik az alábbi rangsort: nincs megfelelő kiindulóponti értékelés, új daganatellenes terápia kezdete, 2 vagy több hiányzó értékelés utáni esemény, hozzájárulás visszavonása, vizsgálatból kieső, nincs megfelelő kiindulás utáni tumorértékelés, esemény nélkül folyamatban

ábra: Teljes túlélésre (OS) vonatkozó Kaplan-Meier-becslés a PD-L1-expresszió szerint

Teljes túlélés ideje (hónap)

Veszélyeztetett betegek száma

OS valószínűsége

(adatgyűjtés lezárása 2020. január 19) – Teljes elemzési csoport

Teljes túlélés ideje (hónap)

Veszélyeztetett betegek száma

Avelumab+BSC (PD-L1-negatív) BSC (PD-L1-negatív)

Avelumab+BSC (PD-L1-pozitív) BSC (PD-L1-pozitív)

(PD-L1-pozitív):

(PD-L1-negatív):

(PD-L1-pozitív):

(PD-L1-negatív):

OS valószínűsége

: Minden randomizált beteg
: Betegek PD-L1-expresszióval

ábra: A PD-L1-expresszió szerinti progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó

Progressziómentes túlélés ideje (hónap)

Veszélyeztetett betegek száma

PFS valószínűsége

Kaplan-Meier-becslés a BICR-értékelés alapján (RECIST 1.1-es változat) (adatgyűjtés lezárása: 2019. október 21) – Teljes elemzési csoport

Progressziómentes túlélés ideje (hónap)

(PD-L1-pozitív):

(PD-L1-negatív):

(PD-L1-pozitív):

(PD-L1-negatív):

Veszélyeztetett betegek száma

Avelumab+BSC (PD-L1-negatív) BSC (PD-L1-negatív)

Avelumab+BSC (PD-L1-pozitív) BSC (PD-L1-pozitív)

PFS valószínűsége

: Minden randomizált beteg

: Betegek PD-L1-expresszióval

Vesesejtes carcinoma (B9991003-vizsgálat)

Az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumab hatásosságát és biztonságosságát a B9991003 jelű randomizált, többcentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban igazolták, amelyben 886 kezeletlen, előrehaladott vagy metasztatikus világos sejtes RCC-ben szenvedő betegeknél, axitinibbel kombinációban alkalmazták az avelumabot.

A betegeket a prognosztikus rizikócsoporttól vagy a tumor PD-L1-expressziójától függetlenül vonták be, valamint feltétel volt a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1-es változata alapján meghatározott legalább egy olyan mérhető lézió jelenléte, amelyet előzetesen nem sugároztak be. Nem tekintették bevonásra alkalmasnak azokat a betegeket, akik az előrehaladott vagy metasztatikus RCC kezelésére irányuló szisztémás terápiát kaptak korábban, vagyis akiket korábban már kezeltek IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-CTLA-4 antitesttel végzett szisztémás immunterápiával, akiknél aktív agyi metasztázisok álltak fenn, akiknél olyan aktív autoimmun betegség állt fenn, amely immunstimulánsok hatására rosszabbodhat, akiknél az elmúlt 5 évben előfordult egyéb rosszindulatú elváltozás, illetve akik szervátültetésen estek át.

A randomizáció során rétegzést alkalmaztak az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti teljesítmény státusz (performance status, PS) (0 vs. 1), valamint régió (Egyesült Államok vs.

Kanada/Nyugat-Európa vs. a világ többi része) szerint. A betegeket az alábbi kezelési karokba randomizálták (1:1):

Naponta kétszer, szájon át bevett, 5 mg axitinibbel kombinációban, kéthetente adott 10 mg/kg avelumab intravénás infúzióval végzett kezelés (n = 442). Azok a betegek, akik a naponta kétszer szedett 5 mg axitinibet anélkül tolerálták 2 egymást követő héten keresztül, hogy 2. fokú vagy súlyosabb, axitinib okozta nemkívánatos hatást tapasztaltak volna, az adagot először naponta kétszer 7 mg-ra, majd naponta kétszer 10 mg-ra emelhetik. A toxicitás kezeléséhez az axitinib adagolása megszakítható, vagy a dózis naponta kétszer 3 mg-ra, majd naponta kétszer

2 mg-ra csökkenthető.

Naponta egyszer, szájon át bevett 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, amelyet 2 hét szünet követ (n = 444) radiográfiai vagy klinikai progresszió jelentkezéséig vagy pedig elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig.

Az avelumab- és axitinib-kezelés a betegség a maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review, BICR) által a RECIST 1.1-es változata alapján meghatározott progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig folytatódott. Az avelumab és axitinib alkalmazása a vizsgáló a beteg előny-kockázat értékelése és klinikai állapota (ideértve a teljesítménystátuszt, klinikai tüneteket, mellékhatásokat és laboratóriumi adatokat) alapján hozott döntése szerint a betegség RECIST által meghatározott progresszióján túl is engedélyezett volt. A betegség progresszióját mutató betegek legtöbbje (n = 160, 71,4%) mindkét gyógyszerrel folytatta a kezelést a progressziót követően is. A tumorstátusz értékelésére a kiinduláskor, 6 héttel a randomizációt követően került sor, majd minden 6. héten legfeljebb 18 hónapon keresztül, ezt követően pedig minden 12. héten egészen a betegség BICR által megerősített, dokumentált progressziójáig.

Az elsődleges hatásossági végpontok: progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), amelyet a BICR határozott meg a RECIST 1.1-es változata alapján, valamint azoknak az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknek az elsővonalbeli kezelése során észlelt teljes túlélés (overall survival, OS), akiknél PD-L1-pozitív volt a tumor (≥ 1% PD-L1 expressziós szint). A főbb másodlagos végpontok a BICR által a RECIST kritériumok 1.1 változata alapján meghatározott PFS, valamint a PD-L1-expresszió figyelembe vétele nélkül megállapított OS voltak. A PD-L1 státuszt immunhisztokémiai módszerrel határozták meg. A további másodlagos végpontok közé a következők tartoztak: objektív válasz (objective response, OR), a válasz jelentkezéséig eltelt idő (time to response, TTR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR).

A vizsgálati populáció jellemzői: medián életkor 61 év (tartomány: 27,0-88,0), a betegek 38%-a volt 65 éves vagy idősebb, 75%-uk volt férfi, 75%-uk volt fehér bőrű, és az ECOG teljesítménystátusz 0 (63%) vagy 1 (37%) volt.

A Nemzetközi Metasztatikus Vesesejtes Carcinoma Adatbázis Konzorcium (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) szerinti kockázati besorolás alapján a betegek megoszlása a következő volt: 21% a kedvező, 62% a közepes és 16% a nagy kockázati csoportba tartozott. A Memorial Sloan-Kettering Onkológiai Központ (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC) szerinti kockázati besorolás alapján a betegek megoszlása a következő volt: 22% a kedvező, 65% a közepes és 11% a nagy kockázati csoportba tartozott.

A hatásossági eredményeket a 9. táblázat és az 5. ábra mutatja be a 2019. január 28-án lezárt adatbázis alapján. Az OS utánkövetés mediánja 19 hónap volt, az OS adatok 27%-os halálozással nem voltak kiforrottak. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelés esetén a szunitinibbel összehasonlítva az OS-ra vonatkozó megfigyelt relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,80 volt (95%-os CI: 0,616; 1,027).

táblázat: A B9991003 vizsgálatból származó hatásossági eredmények a PD-L1 expressziótól függetlenül

Hatásossági végpontok(BICR értékelés alapján)	Avelumab axitinibbel kombinációban(N = 442)	Szunitinib(N = 444)
Progressziómentes túlélés (PFS)
Események (%)	229 (52)	258 (58)
Medián hónapokban (95%-os CI)	13,3 (11,1; 15,3)	8,0 (6,7; 9,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,69 (0,574; 0,825)
p-érték*	< 0,0001
12 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI)**	52,4% (47,4; 57,2)	39,2% (34,1; 44,2)
18 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel,(95%-os CI)**	43,9% (38,8; 49,0)	29,3% (24,2; 34,6)
Igazolt objektív válaszarány (ORR)
Objektív válaszarány (ORR) n (%)	232 (52,5)	121 (27,3)
(95%-os CI)	47,7; 57,2	23,2; 31,6
Teljes válasz (CR) n (%)	17 (3,8)	9 (2,0)
Részleges válasz (PR) n (%)	215 (48,6)	112 (25,2)
A válasz kialakulásáig eltelt idő (TTR)	2,7 (1,2; 20,7)	4,0 (1,2; 18,0)
Medián, hónap (tartomány)	2,7 (1,2; 20,7)	4,0 (1,2; 18,0)
A válasz időtartama (DOR)	18,5 (17,8; NE)	NE (16,4; NE)
Medián, hónap (95%-os CI)	18,5 (17,8; NE)	NE (16,4; NE)

BICR: maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review); CI: konfidencia-intervallum; K-M: Kaplan-Meier; NE: nem határozható meg (not estimable).

Az 1 oldali p-érték a rétegzett lograng-próbán alapul.

** A konfidencia-intervallumot log-log transzformációval, nem transzformált skálára visszatranszformálva határozták meg.

0,2

0,1

0,0

Kockázatnak kitett betegek száma

Avelumab + axitinib:

Szunitinib:

Avelumab + axitinib: (N = 442, események száma = 229, medián = 13,3 hónap, 95%-os CI (11,1; 15,3))

Szunitinib: (N = 444, események száma = 258, medián =8,0 hónap, 95%-os CI (6,7; 9,8))

Progressziómentes túlélés (hónapokban)

A PFS valószínűsége

ábra: A BICR értékelés alapján meghatározott, progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a PD-L1 expressziótól függetlenül

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

A PFS javulását figyelték meg az előre meghatározott alcsoportokban.

Események száma/Alanyok számas

Relatív hazárd (95%-os konfidencia intervallum)

Alcsoport

Avelumab + Axitinib Szunitinib

Minden alany

0,69 (0,57; 0,83)

ECOG teljesítmény pontszám:

0,71 (0,57; 0,89)

0,67 (0,50; 0,90)

Földrajzi terület: Egyesült Államok Kanada/Nyugat-Európa Egyéb területek

0,81 (0,57; 1,15)

0,55 (0,40; 0,76)

0,76 (0,58; 1,00)

Életkor:

< 65 év

≥ 65 év

0,63 (0,50; 0,79)

0,85 (0,63; 1,15)

Nem: Férfi Nő

0,65 (0,52; 0,80)

0,86 (0,60; 1,23)

Rassz: Fehér Ázsiai Egyéb

0,72 (0,58; 0,89)

0,61 (0,38; 0,98)

0,69 (0,35; 1,36)

Nephrectomia: Igen

Nem

0,70 (0,57; 0,85)

0,72 (0,48; 1,07)

MSKCC prognosztikus Kedvező

Közepes

Nagy kockázatú

0,73 (0,47; 1,13)

0,71 (0,57; 0,89)

0,47 (0,28; 0,76)

IMDC prognosztikus Kedvező

Közepes

Nagy kockázatú

0,63 (0,40; 0,99)

0,76 (0,60; 0,95)

0,51 (0,34; 0,77)

0.0

0.5 1.0

Avelumab + Axitinib előnyben részesítése

1.5

Szunitinib előnyben részesítése

2.0
ábra: A BICR értékelés alapján meghatározott, progressziómentes túlélésre vonatkozó fasor ábra a PD-L1 expressziótól függetlenül

Immunogenitás

A kezelés során kialakuló gyógyszerellenes antitesteket (anti- drug antibodies, ADA) mutattak ki az MCC-s betegek 8,5%-ánál (EMR107000-003 számú vizsgálat, 8,9% az A részre vonatkozóan, és 8,2% a B részre vonatkozóan), az UC-s betegek 19%-ánál (B9991001 számú vizsgálat) és az RCC-s betegek 16%-ánál (B9991003 számú vizsgálat). Az ADA többsége neutralizáló tulajdonságú volt. Az ADA, illetve a neutralizáló antitestek (neutralising antibodies, nAb) farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására vonatkozó bizonyítékot nem találtak.

Gyermekek és serdülők

Az MS100070-0306 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, I/II. fázisú vizsgálat volt az avelumab dózisának, biztonságosságának és tolerálhatóságának, daganatellenes hatásának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére 0-<18 éves korú gyermekgyógyászati betegek körében, akik refrakter vagy kiújuló szolid tumorokkal rendelkeznek, beleértve a központi idegrendszeri tumorokat és a limfómát is, amelyek kezelésére nem áll rendelkezésre standard terápia, vagy amelyeknél a beteg nem volt alkalmas a meglévő kezelés alkalmazására.

A vizsgálatba 21, 3-17 éves korú (11 beteg ≤ 12 éves és 10 beteg > 12 éves) gyermekgyógyászati beteget vontak be, akik vagy 10 mg/kg (N = 6) vagy pedig 20 mg/kg (N = 15) avelumabot kaptak intravénásan 2 hetente, amíg a betegség progressziója nem igazolódott, elhalálozás vagy elfogadhatatlan toxicitás nem következett be.

Az elsődleges tumorkategória a lágyszövet-/csont-sarcoma (N = 12), központi idegrendszeri malignitások (N = 8) és a gastrointestinalis (GI) carcinoma (N = 1) volt.

A vizsgálatban nem volt teljes válasz (complete response, CR) vagy részleges válasz (partial response, PR) a RECIST 1.1-es változata szerinti értékelés alapján.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Bavencio vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Merkel-sejtes carcinoma, urothelialis carcinoma, és vesesejtes carcinoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az avelumab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai módszerrel értékelték az avelumab

monoterápiában, illetve axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén.

A monoterápiában, illetve az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumab tekintetében végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem észleltek klinikailag számottevő különbséget az avelumab-expozícióban, amikor kéthetente 800 mg-os vagy 10 mg/kg-os adagolásban alkalmazták a készítményt.

Eloszlás

Az avelumab várhatóan eloszlik a szisztémás keringésben, és kisebb mértékben az extracelluláris térben. Az eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 4,72 l.

Az avelumab eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban a korlátozott extravascularis eloszlással összhangban alacsony. Ahogyan egy antitest esetében várható, az avelumab nem kötődik specifikusan a plazmafehérjékhez.

Elimináció

Egy 1 629 beteg adatain végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a teljes szisztémás clearance (CL) 0,59 l/nap. A kiegészítő elemzésben azt tapasztalták, hogy az avelumab CL-je idővel csökken: a kiindulási értékhez viszonyított legnagyobb átlagos maximális csökkenés (%-os variációs koefficiens [CV%]) a különböző tumortípusoknál körülbelül 32,1% volt (CV 36,2%).

Az avelumab a 10 mg/kg-os adagok 2 hetente történő ismételt alkalmazásának megkezdése után körülbelül 4-6 héttel (2-3 ciklus) érte el dinamikus egyensúlyi koncentrációját. A szisztémás akkumuláció körülbelül 1,25-szoros volt.

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ajánlott adagban történő alkalmazás esetén az eliminációs felezési idő (t½) 6,1 nap.

Linearitás/nonlinearitás

Az avelumab-expozíció a 2 hetente alkalmazott 10-20 mg/kg-os dózistartományban dózisarányosan növekedett.

Amikor a 10 mg/kg avelumabot 5 mg axitinibbel együtt alkalmazták, a vonatkozó avelumab- és

axitinib-expozíció nem változott a hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásához képest. Előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknél az avelumab-clearance klinikailag jelentős változására utaló jeleket nem észleltek.

Különleges betegcsoportok

Egy populációs farmakokinetikai elemzés adatai alapján az avelumab teljes szisztémás clearance-ében életkorhoz, nemhez, rasszhoz, PD-L1-státuszhoz, tumortömeghez, vesekárosodáshoz, illetve enyhe vagy közepes fokú májkárosodáshoz kötött különbséget nem észleltek.

A teljes szisztémás clearance a testtömeggel nő. A testtömegre normalizált adagolás esetén dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció széles testtömegtartományban (30-204 kg) közel egyenletes volt.

Vesekárosodás

Az avelumab clearance-ében az enyhe (glomerularis filtrációs ráta [GFR] 60-89 ml/perc, kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault-képlet alapján [CrCL]; n = 623) és a közepes fokú

vesekárosodásban szenvedő (GFR 30-59 ml/perc, n = 320), illetve a normális veseműködésű betegek (GFR ≥ 90 ml/perc, n = 671) között klinikailag jelentős különbséget nem észleltek.

Az avelumabot súlyos vesekárosodásban (GFR 15-29 ml/perc) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Májkárosodás

Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az enyhe májkárosodásban szenvedő (bilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy a bilirubin az ULN 1-1,5-szerese, n = 217) és a normális májműködésű (bilirubin és GOT ≤ ULN, n = 1388) betegek között az avelumab clearance-ében klinikailag jelentős különbséget nem észleltek. A májkárosodást az NCI (National Cancer Institute) májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján határozták meg.

Az avelumabot közepes fokú májkárosodásban (bilirubin az ULN 1,5-3-szorosa) vagy súlyos májkárosodásban (bilirubin az ULN > 3-szorosa) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Az avelumab farmakokinetikáját 21, 3-17 éves gyermek és serdülő körében értékelték az

MS100070-0306 vizsgálatban, akik vagy 10 mg/kg (N = 6) vagy pedig 20 mg/kg (N = 15) avelumabot kaptak intravénásan 2 hetente, amíg a betegség progressziója nem igazolódott, elhalálozás vagy elfogadhatatlan toxicitás nem következett be.

A gyermekgyógyászati farmakokinetikai paramétereket és a hozzájuk tartozó farmakokinetikai profilokat minden betegnél dózis alapján értékelték, és testtömeg szerint rétegezték.

A 20 mg/kg avelumabot kapó gyermekgyógyászati betegek expozíciója hasonló vagy magasabb volt, mint a 10 mg/kg vagy 800 mg avelumabot kapó felnőtteknél. A 10 mg/kg avelumabot kapó gyermekgyógyászati betegek expozíciója kisebb volt a felnőttekénél.

Gyógyszerészeti jellemzők - BAVENCIO 20 MG/ML

Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) tömény ecetsav poliszorbát 20 (E432) nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Felbontás után

Mikrobiológiai szempontok miatt felbontás után a készítményt azonnal hígítani kell, és infúzióban be kell adni.

Az infúzió elkészítése után

Elkészítés után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitását az alábbiak szerint igazolták:

Infúziós készítmény	2 °C - 8 °C között, fénytőlvédve tárolva	20 °C - 25 °C között, beltéri fényviszonyok mellett tárolva
9 mg/ml (0,9%) koncentrációjúnátrium-klorid oldatos infúzió	96 óra	72 óra
4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjúnátrium-klorid oldatos infúzió	24 óra	24 óra

Mikrobiológiai szempontok miatt a hígított oldatot azonnal be kell adni, kivéve, ha a hígítás módja kizárja a mikrobiális kontamináció kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátum halobutil gumidugóval és levehető műanyag kupakkal ellátott alumínium

zárólemezzel lezárt injekciós üvegben (I-es típusú üveg). 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Bavencio kompatibilis a polietilén, polipropilén és etilén-vinil-acetát infúziós zsákokkal, üvegből készült palackokkal, polivinil-klorid infúziós szerelékekkel és poliéterszulfon membránnal ellátott, 0,2 mikrométeres pórusméretű, szerelékbe épített szűrőkkel.

Kezelési utasítások

Az oldatos infúzió elkészítéséhez aszeptikus technikát kell alkalmazni.

Az injekciós üveget ránézéssel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e benne szilárd részecskék vagy elszíneződés. A Bavencio tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy szilárd részecskéket tartalmaz, az injekciós üveget ki kell dobni.
Megfelelő űrtartalmú (lehetőleg 250 ml-es), 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákot kell használni. A Bavencio szükséges térfogatát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, és át kell tölteni az infúziós zsákba. A részben felhasznált, illetve kiürült injekciós üvegeket ki kell dobni.
A hígított oldatot össze kell keverni, néhányszor óvatosan megforgatva az injekciós zsákot, ügyelve a habképződés és az oldatban keletkező túlzott nyíróerők elkerülésére.
Ellenőrizni kell az oldatot, és meg kell győződni róla, hogy tiszta, színtelen és nem tartalmaz

látható részecskéket. Elkészítése után a hígított oldatot azonnal fel kell használni.
Nem adható be más gyógyszerekkel együtt, azonos infúziós szereléken át. Az oldatos infúziót steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő képességű, 0,2 mikrométeres, szerelékbe épített vagy a szerelékhez csatlakoztatható szűrő alkalmazásával kell beadni, a 4.2 pontban leírtak szerint.

A Bavencio beadása után a szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval.

Ne fagyassza le, illetve ne rázza fel a hígított oldatot! Hűtőszekrényben történő tárolás esetén felhasználás előtt várja meg, amíg az infúziós zsákban található hígított oldat szobahőmérsékletűre (20 °C - 25 °C) melegszik.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.