BENDAMUSTINE ACCORD 25 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BENDAMUSTINE 25 MG/ML
Krónikus lymphocytás leukaemia (Binet szerinti B vagy Cstádium) elsővonalbeli kezelésére olyan betegek esetében, akiknél fludarabint tartalmazó kombinációval végzett kemoterápia nem alkalmazható.
Indolens non‑Hodgkin lymphomák monoterápiájaként olyan betegeknél, akiknél progresszió lépett fel a rituximabbal vagy rituximabot tartalmazó kombinációval végzett kezelés alatt, vagy az azt követő 6hónapon belül.
Myeloma multiplex (Durie Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval vagy III‑as stádium) elsővonalbeli kezelésére prednizonnal kombinációban olyan, 65évesnél idősebb betegek esetében, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia állt fent, ami eleve kizárta a talidomidot vagy bortezomibot tartalmazó kezeléseket.
Adagolás
Krónikus lymphocytás leukaemia monoterápiája
100mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidroklorid az 1. és 2.napon, 4hetente ismételve, legfeljebb 6‑szor.
Rituximab refrakter, indolens non‑Hodgkin lymphoma monoterápiája
120mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidroklorid az 1. és 2.napon, 3hetente ismételve legalább 6‑szor.
Myeloma multiplex
120‑150mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidroklorid az 1. és 2.napon, és 60mg/testfelület-m2 prednizon iv. vagy peros az 1‑4napokon, 4hetente ismételve, legalább 3-szor.
Májkárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin <1,2mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin 1,2‑3,0mg/dl) 30%‑os dóziscsökkentés javasolt.
Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin >3,0mg/dl) szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.3pont).
Vesekárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin‑clearance‑érték meghaladja a 10ml/percet. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre.
Gyermekek és serdülők
A bendamusztin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében még nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolási ajánláshoz.
Idősek
Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy idős betegeknél dózismódosításra lenne szükség (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja
30‑60perces intravénás infúzió formájában alkalmazandó (lásd 6.6pont).
Az infúzió csak kemoterápiás szerek alkalmazásában képzett és jártas szakorvos felügyelete alatt adható be.
Az elégtelen csontvelőfunkció a kemoterápia által kiváltott, fokozott hematológiai toxicitás következménye. A kezelés nem indítható el, ha a leukocytaszám értékei 3000/mikroliter és/vagy a thrombocytaszám értékei 75000/mikroliter alá süllyednek (lásd 4.3pont).
A kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani, ha a leukocytaszám 3000/mikroliter alá, és/vagy a thrombocytaszám 75000/mikroliter érték alá süllyed. A kezelés folytatható, amint a leukocytaszám 4000/mikroliter, a thrombocytaszám pedig 100000/mikroliter érték fölé emelkedik.
A leukocyta- és thrombocytaszám 14–20 nap után éri el a mélypontját (nadir), és 3–5 hét után regenerálódik. A terápiamentes szünetek alatt a vérkép szigorú ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4pont).
Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésről az előző ciklusban tapasztalt, legrosszabb fokozatú általános toxicitási kritériumok (CTC/common toxicity criteria) alapján kell dönteni. 50%-os dóziscsökkentés ajánlott, ha a CTC szerinti toxicitás 3-as fokozatú. CTC szerinti 4-es fokozatú toxicitás mellett a kezelés megszakítása ajánlott.
Amennyiben a betegnél dózismódosításra van szükség, az egyénenként kiszámított, csökkentett dózist az adott kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Szoptatás.
-
Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin >3,0mg/dl).
-
Icterus.
-
Súlyos csontvelő‑szuppresszió és súlyos vérképeltérések (a leukocytaszám 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám 75000/mikroliter alá történő csökkenése).
-
Nagy műtéti beavatkozás kevesebb mint 30nappal a kezelés elindítása előtt.
-
Fertőzések (főként, ha leukopeniával társulnak).
-
Sárgaláz elleni vakcináció.
Myelosuppressio
A bendamusztin‑hidrokloriddal kezelt betegeknél myelosuppressio léphet fel. Kezeléssel összefüggő myelosuppressio esetén a fehérvérsejtszámot, a neutrophil granulocyta‑, a thrombocyta‑ és a hemoglobinértékeket legalább hetente ellenőrizni kell. A következő terápiás ciklus megkezdése előtt az alábbi paraméterek fennállása ajánlott: 4000/mikroliter feletti fehérvérsejtszám és/vagy 100000/mikroliter feletti thrombocytaszám.
Fertőzések
Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük olyan bakteriális (sepsis, tüdőgyulladás) és opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is.
A bendamusztin-hidroklorid-kezelés, a kezelés befejezése után legalább 7–9hónapig tartó, elhúzódó lymphocytopeniát (<600/mikroliter) és alacsony CD4-pozitív T-sejt (segítő T-sejt) számot (<200/mikroliter) okozhat. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T-sejtek számának csökkenése kifejezettebb bendamusztin és rituximab együttes alkalmazásakor. Bendamusztin-hidroklorid kezelést követően lymphocytopeniával és alacsony CD4-pozitív T-sejt-számmal rendelkező betegek fogékonyabbak az (opportunista) fertőzésekre. Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (<200/mikroliter) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP) profilaxis alkalmazását.
Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jelei, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Meg kell fontolni a bendamusztin-hidroklorid-kezelés abbahagyását, ha (opportunista) fertőzés jelei jelentkeznek.
A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.
Hepatitis B-reaktiváció
A hepatitis B reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitisB kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont).
Bőrreakciók
Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen esetek között szerepelt bőrkiütés, súlyos bőrreakciók és bullosus exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel együtt fellépő gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről számoltak be – amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket e reakciók jeleiről és tüneteiről, és közölni kell velük, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin‑hidrokloridot más antineopláziás szerekkel együtt adták, ezért a pontos ok‑okozati összefüggés bizonytalan. Ha bőrreakciók alakulnak ki, azok progrediálhatnak, és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelés során. Amennyiben a bőrreakciók progrediálnak, a bendamusztin‑kezelést el kell halasztani, vagy le kell állítani. Azokban az esetekben, amikor a súlyos bőrreakciók és a bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés között összefüggés feltételezhető, abba kell hagyni a kezelést.
Szívbetegségek
A bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés alatt a szívbetegségben szenvedő betegek vérének káliumkoncentrációját szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és káliumpótlást kell alkalmazni, ha a K+‑szint 3,5mEq/l alatt van, és EKG vizsgálatot is végezni kell.
Bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel kapcsolatban halálos kimenetelű myocardialis infarctust és szívelégtelenséget észleltek. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg vagy korábban szívbetegségben szenvedtek, szoros ellenőrzés alatt kell tartani.
Hányinger, hányás
A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható.
Tumorlízis‑szindróma
Klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a bendamusztin‑kezeléssel összefüggő tumorlízis‑szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A tumorlízis‑szindróma rendszerint a bendamusztin első dózisát követő 48órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidratáltság fenntartása, a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és húgysavszint szoros ellenőrzése, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megindítása előtt.
Néhány esetben Stevens–Johnson‑szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.
Anaphylaxia
Klinikai vizsgálatokban gyakran fordult elő bendamusztin‑hidroklorid által kiváltott infúziós reakció. A tünetek általában enyhék, és szerepel közöttük a láz, hidegrázás, pruritus, valamint bőrkiütés. Ritka esetekben súlyos anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók léptek fel. Az első terápiás ciklust követően a betegeket ki kell kérdezni az esetleges infúziós reakcióra utaló tünetekről. A további ciklusok során meg kell fontolni a súlyos reakciókat megelőző intézkedéseket, köztük antihisztaminok, antipiretikumok és kortikoszteroidok alkalmazását azoknál a betegeknél, akik előzőleg infúziós reakciókat tapasztaltak.
Azoknál a betegeknél, akiknél 3‑as fokozatú vagy súlyosabb allergiás típusú reakció jelentkezett, a kezelést általában nem folytatták.
Fogamzásgátlás
A bendamusztin‑hidroklorid teratogén és mutagén.
A nők nem eshetnek teherbe a kezelés alatt. A férfibetegek az irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés előtt kérjenek tájékoztatást a spermakonzerválás lehetőségeiről.
Extravasatio
Az éren kívüli szövetekbe folyó infúziót azonnal le kell állítani. A tűt rövid visszaszívás után el kell távolítani. Ezt követően az érintett területet hűteni kell, és a kart fel kell emelni. További kezelések, pl. kortikoszteroidok alkalmazása nem egyértelműen előnyös.
Nem melanóma típusú bőrrák
Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.
Hígítás
A Bendamustine Accord-ot az alkalmazás előtt megfelelően hígítani kell. A bendamusztin koncentrációja a Bendamustine Accord-ban különbözik a többi bendamusztin-tartalmú készítménytől (a hígítással kapcsolatos további utasításokat lásd a 6.6pontban).
Invivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Bendamusztin és mieloszuppresszív szerek együttes alkalmazásakor a bendamusztin és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer csontvelőre gyakorolt hatása felerősödhet. Bármilyen, a beteg performance-státuszát csökkentő, vagy a csontvelő‑működését károsító kezelés fokozhatja a bendamusztin toxicitását.
A bendamusztin és ciklosporin vagy takrolimusz kombinált alkalmazása nagyfokú immunszuppressziót idézhet elő, lymphoproliferatio kockázatával.
Élő vírussal végzett vakcinációt követően a citosztatikumok csökkenthetik az antitest‑termelődést és növelhetik a fertőzések kockázatát, amelyek fatális kimenetelhez is vezethetnek. Fokozott a kockázat az alapbetegségük miatt már immunszupprimált állapotú betegeknél.
A bendamusztin metabolizmusában részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim (lásd 5.2pont). Ezért fennáll az interakció lehetősége az olyan CYP1A2‑inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir vagy cimetidin.
Gyermekek és serdülők
Kölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőttek esetében végeztek.
Terhesség
A bendamusztin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin‑hidroklorid embryo‑/foetolethalisnak, teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 5.3pont). Terhesség alatt a bendamusztin kizárólag akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló kockázatról. Ha a bendamusztin‑kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a kezelés alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermekre nézve fennálló kockázatokról, és az anyát szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét is.
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy neessenek teherbe a kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 6hónapig. A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak javasolni kell, hogy használjanak hatékony fogamzásgátlási módszert a bendamusztin‑kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 3hónapig.
Termékenység
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a bendamusztin‑kezelés előtt és alatt.
A bendamusztinnal kezelt férfibetegeknek a bendamusztin‑terápia okozta irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a kezelés előtt tanácsot kell adni a spermakonzerválás lehetőségeiről (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Az nem ismert, hogy a bendamusztin bejut‑e az anyatejbe, ezért a bendamusztin alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont). A szoptatást abba kell hagyni a bendamusztin‑kezelés alatt.
A Bendamustine Accord nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Bendamustine Accord-dal végzett kezelés alatt ataxiáról, perifériás neuropathiáról és somnolentiáról számoltak be (lásd 4.8pont).
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék a potenciálisan veszélyes feladatokat, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha ezeket a tüneteket tapasztalják.
A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányás).
Az alábbi táblázat a bendamusztin‑hidrokloriddal kapott adatokat tartalmazza.
| MedDRA szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori ≥1/10 | Gyakori ≥1/100–<1/10 | Nem gyakori ≥1/1000–<1/100 | Ritka ≥1/10000–<1/1000 | Nagyon ritka <1/10000 | Nem ismert (a gyakoriság a rendelke-zésre álló adatokból nem állapítható meg) |
| Fertőző betegségek és parazita-fertőzések | Fertőzés MNM * Beleértve az opportunista fertőzést (pl. a herpes zostert, citomegalo-vírust, hepatitis B-t) | Pneumocystis jirovecii pneumonia | Sepsis | Primer atípusos pneumonia | ||
| Jó‑, rosszindulatú, és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Tumorlízis-szindróma | Myelo-dysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia | ||||
| Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek | Leukopenia MNM *, Thrombocyto-penia, Lymphopenia | Haemorrhagia, anaemia, neutropenia | Pancytopenia | Csontvelő-elégtelenség | Haemolysis | |
| Immun-rendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékeny-ség MNM * | Anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció | Anaphylaxiás sokk | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Insomnia Szédülés | Somnolentia, aphonia | Dysgeusia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenes-ségek, ataxia, encephalitis | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Cardialis dysfunctio, pl. palpitatio, angina pectoris, arrhythmia | Pericardialis folyadék-gyülem, myocardialis infarctus, szívelégtelen-ség | Tachycardia | Pitvar-fibrilláció | ||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia, hypertonia | Akut keringési elégtelenség | Phlebitis | |||
| Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Pulmonalis dysfunctio | Tüdőfibrózis | Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés | |||
| Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek | Émelygés, hányás | Hasmenés, székrekedés, stomatitis | Haemorrha-giás oesophagitis, gastrointes-tinalis haemorrhagia | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia, bőrbetegségek MNM *, Csalánkiütés | Erythema, dermatitis, pruritus, maculo-papulosus bőrkiütés, hyperhidrosis | Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), az eosino-phyliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)* | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Amenorrhoea | Meddőség | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Veseelégte-lenség, nephrogen diabetes insipidus | |||||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Májelégte-lenség | |||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nyálkahártya-gyulladás, kimerültség, láz | Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, étvágytalanság | Többszervi elégtelenség | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | A hemoglobin-szint csökkenése, kreatininszint emelkedése, karbamid-nitrogén emelkedése | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintek, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia |
MNM = másként nem meghatározott
* = kombinációs terápia rituximabbal
Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása
Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, illetve tumorlízis‑szindrómáról, valamint anaphylaxiáról.
Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A bendamusztin 3hetente alkalmazott, 30perces infúziójának beadását követően a maximális tolerált dózis (MTD) 280mg/m2 volt. CTC szerinti 2‑es fokozatú, ischaemiás EKG‑eltéréseknek megfelelő cardialis események fordultak elő, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tekintettek.
Egy másik vizsgálatban, melynek során a bendamusztin 30perces infúzióját az 1. és 2.napon alkalmazták 3hetente ismételve, az MTD 180mg/m2‑nek bizonyult. A dózislimitáló tényező a 4‑es fokozatú thrombocytopenia volt. Ebben a kezelési sémában a cardialis toxicitás nem volt dózislimitáló tényező.
Ellenintézkedések
Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő‑átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta, vörösvértest‑koncentrátum) adható, illetve haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazhatók.
A bendamusztin‑hidroklorid és metabolitjai kismértékben dializálhatók.
Farmakológiai tulajdonságok - BENDAMUSTINE 25 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, alkilálószerek
ATC kód: L01AA09
A bendamusztin‑hidroklorid egyedi hatásmechanizmussal rendelkező daganatellenes alkilálószer. A bendamusztin‑hidroklorid antineopláziás és citotoxikus hatása alapvetően az egyes és kettős DNS‑szálak közötti alkiláció révén létrehozott keresztkötéseken alapul. Ennek következtében károsodnak a DNS mátrixfunkciók, a DNS‑szintézis, valamint a hibajavítás. A bendamusztin‑hidroklorid tumor elleni hatását számos különböző humán tumorsejtvonallal (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőkarcinóma, ováriumkarcinóma és különböző leukaemiák) végzett invitro, valamint egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és kissejtes tüdőkarcinóma) folytatott invivo vizsgálatban igazolták.
A bendamusztin‑hidroklorid a humán tumorsejtvonalakban az egyéb alkilálószerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumorsejtvonalakban nem mutatott, vagy nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia mechanizmusok révén, ami ‑ legalábbis részben ‑ a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető. Továbbá, klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkilálószerek, vagy rituximab között. A vizsgált betegek száma azonban kicsi.
Krónikus lymphocytás leukaemia
A krónikus lymphocytás leukaemia javallatban történő alkalmazást egy nyílt elrendezésű vizsgálat támasztja alá, amelyben a bendamusztint hasolították össze klórambucillal. A prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatba 319, előzőleg nem kezelt, terápiát igénylő, Binet szerinti B vagy Cstádiumú krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteget vontak be. Az 1. és 2.napon alkalmazott 100mg/m2 iv. bendamusztin‑hidroklorid dózisokkal végzett elsővonalbeli terápiát (BEN) hasonlították össze az 1. és 15.napon adott 0,8mg/ttkg klórambucil- (CLB) kezeléssel, 6cikluson keresztül, mindkét karon. A tumorlízis‑szindróma megelőzése érdekében a betegek allopurinolt kaptak.
A BEN‑kezelésben részesült betegek progressziómentes túlélésének mediánja szignifikánsan hosszabb volt, mint a CLB‑vel kezelt betegeké (21,5 versus 8,3hónap, p<0,0001 a legutóbbi utánkövetés szerint). Az összesített túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián értéket nem érték el). A remisszió időtartamának mediánja 19hónap volt a BEN‑ és 6hónap a CLB‑kezelés mellett (p<0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%‑ánál csökkentették. A BEN‑kezelést allergiás reakciók miatt a betegek 3,9%‑ánál kellett leállítani.
Indolens non‑Hodgkin lymphomák
Az indolens non‑Hodgkin lymphomákat tekintve a javallat két, nem kontrollos, II.fázisú vizsgálaton alapul. A kulcsfontoságú (pivotális), prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban 100, rituximab mono‑ vagy kombinációs terápiára nem reagáló, indolens B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedő beteget kezeltek BEN‑monoterápiával. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2volt. A betegeknél a rituximab‑terápiát követően 6hónapon belül nem jelentkezett terápiás válasz vagy progresszió. A BEN dózisa iv. 120mg/m2 volt az 1. és 2.napon, amit legalább 6cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartama a klinikai választól függött (6ciklust terveztek). Az összesített terápiás válaszarány 75% volt, amibe beletartozott 17% komplett remisszió (CR és CRu), valamint az 58% részleges terápiás választ adó beteg, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió időtartamának mediánja 40hét volt. A BEN‑t ebben a dózisban és kezelési rendben alkalmazva általában jól tolerálták.
A javallatot egy másik prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, 77beteg bevonásával végzett vizsgálat is alátámasztja. A betegpopuláció itt nagyobb heterogenitást mutatott, a betegek között voltak: rituximab mono‑, vagy kombinációs terápiára nem reagáló indolens, vagy transzformációt mutató, B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedők. A betegeknél a rituximab‑terápiát követően 6hónapon belül nem jelentkezett terápiás válasz vagy progresszió, vagy a korábbi rituximab‑kezelés mellékhatást idézett elő. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2volt. Az összesített terápiás válaszarány 76%, míg a terápiás válaszadás időtartamának mediánja 5hónap volt (29hét [95%-os CI: 22,1‑43,1]).
Myeloma multiplex
Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatba 131, előrehaladott (Durie–Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval vagy III‑as stádium) myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A bendamusztin‑hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) tartalmazó kezelést hasonlították össze a melfalán és prednizon (MP) kombinációs terápiával. A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP‑karon. Az alkalmazott dózis vagy 150mg/m2 iv. bendamusztin‑hidroklorid volt az 1. és 2.napon vagy 15mg/m2 iv. melfalán az 1.napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A terápia időtartama a kezelésre adott terápiás választól függött, és átlagosan 6,8ciklus volt a BP‑, illetve 8,7ciklus az MP‑csoportban.
A BP‑kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés mediánja, mint az MP‑vel kezelt betegeknél (15 [95%-os Cl: 12‑21] versus 12 [95%-os Cl: 10‑14]hónap) (p=0,0566). A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő mediánja 14hónap volt a BP és 9hónap az MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18hónap volt a BP-, míg 12hónap az MP-kezelés esetében. Az összesített túlélés terén nem volt kimutatható szignifikáns különbség (BP: 35hónap vs. MP: 33hónap). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP‑karon.
Eloszlás
A t1/2béta eliminációs felezési idő a 30perc alatt beadott 120mg/testfelület-m2 iv. infúzió 12betegnél mért értéke alapján 28,2perc volt.
30perc alatt beadott iv. infúziót követően a centrális eloszlási térfogat 19,3l volt. Az iv. bólus injekcióban történő alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 15,8‑20,5l volt.
A hatóanyag több mint 95%‑a plazmafehérjékhez (elsődlegesen albuminhoz) kötött.
Biotranszformáció
A bendamusztin clearance‑ének elsődleges útvonala a monohidroxi‑ és dihidroxi‑bendamusztinná történő hidrolízis. A májmetabolizmus során az N‑dezmetil‑bendamusztin és gamma‑hidroxi‑bendamusztin képződésében részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim. A bendamusztin‑metabolizmus másik fő útvonala a glutationnal létrejövő konjugáció.
Invitro a bendamusztin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 és CYP 3A4 izoenzimeket.
Elimináció
Az átlagos teljes clearance a 30perc alatt beadott 120mg/testfelület-m2 iv. infúzió 12betegnél mért értéke alapján 639,4ml/perc volt. A beadott dózis mintegy 20%‑a volt visszanyerhető a vizeletből 24órán belül. A vizelettel kiválasztott mennyiségek sorrendje arányukat tekintve a következő: monohidroxi‑bendamusztin>bendamusztin>dihidroxi‑bendamusztin>oxidált metabolit>N‑dezmetil‑bendamusztin. Az epével elsődlegesen a poláris metabolitok eliminálódnak.
Májkárosodás
A máj 30‑70%‑os tumorérintettsége esetén és enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin <1,2mg/dl) szenvedő betegeknél nem változott a farmakokinetikai aktivitás. A Cmax, tmax, AUC, t1/2béta, eloszlási térfogat, valamint a clearance vonatkozásában nem volt szignifikáns különbség a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. A bendamusztin AUC‑értéke és teljestest clearance‑e a szérum bilirubinértékkel fordítottan arányos.
Vesekárosodás
A 10ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegeknél – beleértve ebbe a dialízist igénylő betegeket is – a Cmax, tmax, AUC, t1/2béta, eloszlási térfogat és clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns eltérést a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest.
Idősek
A farmakokinetikai vizsgálatokba 84éves korig vontak be vizsgálati alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.
Gyógyszerészeti jellemzők - BENDAMUSTINE 25 MG/ML
2év.
Az injekciós üveg felbontását követően
A készítmény kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitását igazoltan 28napig őrzi meg 2°C–8°C között. Felbontás után a készítmény legfeljebb 28napig tárolható 2°C–8°C-on.
Oldatos infúzió
A hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 3,5óráig őrzi meg 25ºC‑on és 2napig 2–8ºC között, polietilén zsákban tárolva.
Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó a felelőssége.
Az egyes adagok felszívásakor a többadagos injekciós üvegek esetében a szennyeződés kockázatának minimalizálása a felhasználó felelőssége. Az első adag felszívásának dátumát és időpontját rögzíteni kell az injekciós üveg címkéjén. A felhasználások között a készítményt nem lehet hígítani injekcióhoz való vízzel vagy egyéb oldószerrel, és utána vissza kell tenni a többadagos injekciós üveget a javasolt 2°C–8°C-os tárolási hőmérsékletre.
Hűtve (2°C–8°C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!
A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3pontban.
1 ml (2 ml töltőtérfogatú) injekciós üvegben: klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható, piros színű, sima tetejű műanyag védőlappal lezárt, borostyánszínű injekciós üveg. Az injekciós üvegek védőhüvelyben vannak.
4 ml (6 ml töltőtérfogatú) injekciós üvegben: klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható, fehér színű, sima tetejű műanyag védőlappal lezárt, borostyánszínű injekciós üveg. Az injekciós üvegek védőhüvelyben vannak.
Minden csomagolás 1vagy 5db injekciós üveget tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Bendamustine Accord kezelése során kerülendő a készítmény belégzése, bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezése (védőkesztyűt és védőruházatot kell viselni!). A szennyezett testrészeket vízzel és szappannal alaposan le kell mosni, a szemet pedig fiziológiás sóoldattal kell átmosni. Amennyiben lehetséges, speciális, biztonsági (lamináris áramlású), folyadékkal szemben impermeábilis, abszorbens eldobható fóliával fedett munkaasztalon kell dolgozni. A személyzet terhes tagjai nem dolgozhatnak citotoxikus szerekkel.
Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 9mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni.
1. Hígítás
Aszeptikus körülmények között szívja fel a megfelelő adaghoz szükséges mennyiséget a Bendamustine Accord 25mg/ml-es injekciós üvegéből. Hígítsa a Bendamustine Accord 25mg/ml-es teljes ajánlott adagját 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal úgy, hogy körülbelül 500ml-es végső térfogatot kapjon.
A készítmény hígítása során vegye figyelembe, hogy a bendamusztin koncentrációja a Bendamustine Accord 25mg/ml készítményben magasabb, mint a bendamusztin port tartalmazó készítmények feloldásából származó szokásos bendamusztin-koncentrátumokban.
A Bendamustine Accord 25mg/ml készítményt 0,9%‑os NaCl oldattal kell hígítani, egyéb injektálható oldatot tilos használni.
Az ajánlott hígítás eredménye egy tiszta, színtelen vagy sárgás színű, látható részecskéktől mentes oldat.
A készítményt használat előtt ellenőrizni kell. Ellenőrzéskor az oldatban lévő látható részecskék vagy az oldat elszíneződése annak jele, hogy az oldat megromlott. Romlott készítményt tilos felhasználni.
2. Beadás:
Az oldatot 30‑60perces intravénás infúzióban kell beadni.
Az injekciós üvegek többször használatosak.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).