BENDAMUSTINE KABI 2,5 MG/ML POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BENDAMUSTINE 2,5 MG/ML
Krónikus lymphocytás leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) elsővonalbeli kezelésére olyan betegek esetében, akiknél a fludarabint tartalmazó kombinációval végzett kemoterápia nem alkalmazható.
Indolens non‑Hodgkin lymphomák monoterápiájaként olyan betegeknél, akiknél progresszió lépett fel a rituximabbal vagy rituximabot tartalmazó kombinációval végzett kezelés alatt, vagy az azt követő 6hónapon belül.
Myeloma multiplex (Durie‑Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval, vagy III‑as stádium) elsővonalbeli kezelésére prednizonnal kombinációban olyan 65évesnél idősebb betegek esetében, akik nem alkalmasak autológ őssejt‑transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia állt fent, ami eleve kizárta a talidomidot vagy bortezomibot tartalmazó kezeléseket.
Adagolás
Krónikus lymphocytás leukaemia monoterápiája
100mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2.napon, 4hetente ismételve, legfeljebb 6alkalommal.
Rituximabra refrakter, indolens non‑Hodgkin lymphoma monoterápiája
120mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2.napon, 3hetente ismételve, legalább 6alkalommal.
Myeloma multiplex
120‑150mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidrokorid az 1. és 2.napon, és 60mg/testfelület‑m2 prednizon iv. vagy per os az 1‑4napokon, 4hetente ismételve, legalább 3 alkalommal.
Májkárosodás
A farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum-bilirubinszint: <1,2mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban (szérum-bilirubinszint: 1,2‑3,0mg/dl) 30%‑os dóziscsökkentés javasolt.
Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (szérum-bilirubinszint: >3,0mg/dl) szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.3pont).
Vesekárosodás
A farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke >10ml/perc. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó tapasztalatok korlátozott mértékben állnak rendelkezésre.
Gyermekek és serdülők
A bendamusztin‑hidrokorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél eddig nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elégségesek adagolási ajánlás kidolgozására.
Idősek
Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az idős betegeknél dózismódosításra lenne szükség (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja
30‑60perc alatt beadott intravénás infúzióként alkalmazandó (lásd 6.6pont).
Az infúzió csak kemoterápiás szerek alkalmazásában képzett és jártas szakorvos felügyelete alatt adható be.
Az elégtelen csontvelőfunkció a kemoterápia által kiváltott, fokozott hematológiai toxicitás következménye. A kezelés nem indítható el, ha a leukocytaszám 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám 75000/mikroliter alá csökken (lásd 4.3pont).
A kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani, ha a leukocytaszám 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám75000/mikroliter alá csökken. A kezelés folytatható, amint a leukocytazám 4000/mikroliter, a thrombocytaszám pedig 100000/mikroliter érték fölé emelkedik.
A leukocyta- és/vagy thrombocytaszám a mélypontját (nadir) 14‑20nap után éri el, 3‑5hetes regenerációs időszakkal. A terápiamentes szünetekben a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4pont).
Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésről a megelőző ciklusban tapasztalt, legrosszabb fokozatú általános toxicitási kritériumok (CTC/Common toxicity criteria) alapján kell dönteni. 50%‑os dóziscsökkentés ajánlott, ha a CTC szerinti toxicitás 3‑as fokozatú. CTC szerinti 4‑es fokozatú toxicitás mellett a kezelés megszakítása ajánlott.
Amennyiben a betegnél dózismódosításra van szükség, az egyénenként kiszámított, csökkentett dózisokat az adott kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására, hígítására, illetve alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás.
Súlyos májkárosodás (szérum-bilirubinszint: >3,0mg/dl).
Sárgaság.
Súlyos myelosuppressio és súlyos vérképeltérések (leukocytaszám csökkenése 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám csökkenése 75000/mikroliter érték alá).
Nagy műtéti beavatkozás kevesebb mint 30nappal a kezelés elindítása előtt.
Fertőzések, főként, ha leukopeniával társulnak.
Sárgaláz-vakcináció.
Myelosuppressio
A bendamusztin‑hidrokloriddal kezelt betegeknél myelosuppressio léphet fel. Kezeléssel összefüggő myelosuppressio esetén a leukocyta-, a neutrofil granulocyta-, a thrombocyta- és a hemoglobin-értékeket legalább hetente ellenőrizni kell. A következő terápiás ciklus elkezdése előtt az alábbi paraméterek megléte ajánlott: sorrendben >4000/mikroliter vagy >100000/mikroliter leukocyta- és/vagy thrombocytaszám.
Fertőzések
Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük bakteriális (sepsis, pneumonia) és olyan opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) esteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is. A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés elhúzódó lymphocytopeniát (<600/mikroliter) és alacsony CD4‑pozitív T-sejt- (T-helper sejt) számot (<200/ mikroliter) okozhat a kezelés befejezése után még legalább 7‑9 hónapig. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T‑sejt-szám-csökkenés kifejezettebb, amikor a bendamusztint rituximabbal kombinálják. A bendamusztin‑hidroklorid‑kezelést követően a lymphopeniás és alacsony CD4-pozitív T-sejtszámmal rendelkező betegek a legfogékonyabbak a fertőzésekre. Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (<200/mikroliter) esetén meg kell fontolni a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxist. Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jelei, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Fertőzések (opportunista fertőzések) jelei esetén mérlegelni kell a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés felfüggesztését.
A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.
Nem melanóma típusú bőrrák
Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.
Hepatitis B-reaktiváció
A hepatitis B reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitis B kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont).
Bőrreakciók
Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen események között szerepelt bőrkiütés és bullosus exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens‑Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) esetekről számoltak be, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert rendelő orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket ezeknek a reakcióknak a jeleiről és tüneteiről, valamint el kell mondania nekik, hogy azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek náluk. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin‑hidrokloridot más daganatellenes szerekkel együtt adták, ezért a pontos ok‑okozati összefüggés bizonytalan. A kialakult bőrreakciók progrediálhatnak és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelések során. Amennyiben a bőrreakciók fokozódnak, a Bendamustine Kabi-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. Amikor a súlyos bőrreakciók és a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés közötti összefüggés gyanítható, a terápiát abba kell hagyni.
Szívbetegségben szenvedő betegek
A bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés alatt szívbetegségben szenvedő betegek esetén a vér káliumkoncentrációját szoros monitorozás alatt kell tartani, és káliumpótlást kell alkalmazni, ha a K+<3,5mEq/l, valamint EKG-vizsgálatot kell végezni.
Beszámoltak bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus és szívelégtelenség eseteiről. Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő szívbetegség esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Hányinger, hányás
A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható.
Tumorlízis-szindróma
A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél fellépő, a bendamusztin‑hidroklorid-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A TLS rendszerint a bendamusztin‑hidroklorid első dózisát követő 48órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidráltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium‑ és a húgysavszint szoros monitorozása, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megindítása előtt. Néhány esetben Stevens–Johnson-szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.
Anaphylaxia
Klinikai vizsgálatokban gyakran fordult elő bendamusztin‑hidroklorid által kiváltott infúziós reakció. A tünetek általában enyhék, és szerepel közöttük a láz, a hidegrázás, a viszketés, valamint a bőrkiütés. Ritka esetekben súlyos anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók léptek fel. Az első terápiás ciklust követően a betegeket ki kell kérdezni az esetleges infúziós reakcióra utaló tünetekről. A további ciklusok során a súlyos reakciókat megelőző intézkedéseket kell tenni – többek között antihisztaminok, antipiretikumok és kortikoszteroidok alkalmazása – azoknál a betegeknél, akiknél az előző kezelési ciklusban infúziós reakciókat tapasztaltak.
Azoknál a betegeknél, akiknél 3‑as fokozatú vagy súlyosabb allergiás típusú reakció jelentkezett, a kezelést általában nem folytatták.
Fogamzásgátlás
A bendamusztin‑hidroklorid teratogén és mutagén.
A nők nem eshetnek teherbe a kezelés alatt. A genotoxicitás lehetősége miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis bendamusztin beadása után még 6hónapig.
A genotoxicitás lehetősége miatt azon férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes nő partnerük van, hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis bendamusztin beadása után még 3hónapig. Az irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés előtt tájékoztatást kell kérniük a spermakonzerválás lehetőségeiről.
Extravasatio
Az éren kívüli szövetekbe folyó infúziót azonnal le kell állítani. A tűt rövid visszaszívás után el kell távolítani. Ezt követően az érintett terület szöveteit hűteni kell, a kart fel kell emelni. További kezelés, pl. kortikoszteroidok alkalmazása nem biztosít egyértelmű előnyöket.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Amikor bendamusztin‑hidrokloridot és mieloszuppresszív szereket alkalmaznak együtt, a bendamusztin‑hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer csontvelőre gyakorolt hatása felerősödhet. Bármilyen, a beteg performance-státuszát csökkentő, vagy a csontvelő funkcióját károsító kezelés fokozhatja a bendamusztin toxicitását.
A bendamusztin és ciklosporin vagy takrolimusz kombinált alkalmazása nagyfokú immunszuppressziót idézhet elő, lymphoproliferatio kockázatával.
Élő vírussal végzett vakcinációt követően a citosztatikumok csökkenthetik az antitest-termelődést és növelhetik a fertőzések kockázatát, amelyek fatális kimenetelhez is vezethetnek. Fokozott a kockázat az alapbetegségük miatt már immunszupprimált állapotú betegeknél.
A bendamusztin metabolizmusában részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim is (lásd 5.2pont). Ezért fennáll az interakció lehetősége az olyan CYP1A2‑inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek.
Termékenység
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis bendamusztin beadása után még 6hónapig.
A Bendamustine Kabi-val kezelt férfibetegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a gyermeknemzést a kezelés alatt és a terápia befejezését követően még legalább 3hónapig. Az irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a Bendamustine Kabi-kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválás lehetőségeiről.
Terhesség
A bendamusztin‑hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin‑hidroklorid az embryo/foetus elhalását okozta, teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 5.3pont). Terhesség alatt a Bendamustine Kabi kizárólag akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Ha a bendamusztin‑hidroklorid-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a kezelés során következik be terhesség, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermekkel kapcsolatos kockázatokról, és az anyát szoros monitorozás alatt kell tartani. Meg kell fontolni a genetikai konzultáció lehetőségét is.
Szoptatás
Az nem ismert, hogy a bendamusztin bejut‑e az anyatejbe, ezért a Bendamustine Kabi alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont). A szoptatást a Bendamustine Kabi-kezelés alatt le kell állítani.
A Bendamustine Kabi nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés alatt beszámoltak ataxiáról, perifériás neuropathiáról és somnolenciáról (lásd 4.8pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék a potenciálisan veszélyes feladatokat, pl. a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha ezeket a tüneteket tapasztalják.
A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányás).
| MedDRA szervrendszer osztály | Nagyon gyakori ≥1/10 | Gyakori ≥1/100–<1/10 | Nem gyakori ≥1/1000–<1/100 | Ritka ≥1/10000–<1/1000 | Nagyon ritka <1/10000 | Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
| Fertőző betegségek és parazita-fertőzések | Fertőzés MNM Ezen belül: Opportunista fertőzés (pl. herpes zoster, citomegalo-vírus és hepatitis B) | Pneumocystis jirovecii pneumonia | Sepsis | Primer atípusos pneumonia | ||
| Jó‑, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Tumorlízis‑ szindróma | Myelo-dysplasiás szindróma, Akut myeloid leukaemia | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Leukopenia MNM, Thrombo-cytopenia, Lymphopenia | Haemorrhagia, Anaemia, Neutropenia | Pancytopenia | Csontvelő-elégtelenség | Haemolysis | |
| Immun-rendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység MNM | Anaphylaxiás reakció, Anahylactoid reakció | Anaphylaxiás sokk | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Insomnia Szédülés | Somnolentia, Aphonia | Dysgeusia, Paraesthesia, Perifériás szenzoros neuropathia, Antikolinerg szindróma, Neurológiai rendellenes-ségek, Ataxia, Encephalitis | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Cardialis dysfunctio, pl. palpitatio, angina pectoris, arrhythmia | Pericardialis folyadék-gyülem, Myocardialis infarctus, Szívelégtelen-ség | Tachycardia, Myocardialis infarctus, Szívelégtelen-ség | Pitvarfibrilláció | ||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia, hypertonia | Akut keringési elégtelenség | Phlebitis | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Pulmonalis dysfunctio | Tüdőfibrózis | Pneumonitis, Pulmonalis alveolaris haemorrhagia | |||
| Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek | Hányinger, Hányás | Hasmenés, Székrekedés, Stomatitis | Haemorrhagiás oesophagitis, Gastro-intestinalis haemorrhagia | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia, Bőrbetegségek MNM, Urticaria | Erythema, Dermatitis, Pruritus, Maculo-papulosus bőrkiütés, Hyperhidrosis | Stevens–Johnson-szindróma, Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)* | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Veseelégtelen-ség, Nephrogen diabetes insipidus | |||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Amenorrhoea | Meddőség | ||||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Májelégtelenség | |||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nyálkahártya-gyulladás, Kimerültség, Láz | Fájdalom, Hidegrázás, Dehidráció, Étvágytalanság | Többszervi elégtelenség | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Hemoglobin-szint-csökkenés, Kreatininszint-emelkedés, Karbamid-nitrogén-emelkedés | Emelkedett GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) szintek, Emelkedett alkalikus foszfatázszint, Emelkedett bilirubinszint, Hypokalaemia |
MNM = Másként nem meghatározott
(* = rituximabbal komibnációs terápiában)
Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása
A CD4/CD8 arány csökkenhet. Lymphocytaszám-csökkenés előfordult. Az immunszupprimált betegeknél növekedhet a fertőzések (pl. herpes zoster, CMV, PJP) kockázata.
Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, ill. tumorlízis-szindrómáról, valamint anaphylaxiáról.
Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A bendamusztin‑hidroklorid 3hetente alkalmazott, 30perces infúziójának beadását követően a maximális tolerált dózis (MTD) 280mg/m2 volt. CTC szerinti 2‑es fokozatú, az EKG‑n ischaemiás elváltozást mutató cardialis események fordultak elő, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tartottak.
Egy másik vizsgálatban, amelyben a bendamusztin‑hidroklorid 30perces infúzióját az 1. és 2. napon alkalmazták 3hetente ismételve, a maximális tolerált dózis (MTD) 180mg/m2‑nek bizonyult. A dózislimitáló tényező a 4‑es fokozatú thrombocytopenia volt. Ebben a kezelési sémában a cardialis toxicitás nem volt dózislimitáló faktor.
Ellenintézkedések
Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő‑átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta-, erythrocyta‑koncentrátum) adható, illetve haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazhatók.
A bendamusztin‑hidroklorid és metabolitjai kismértékben dializálhatók.
Farmakológiai tulajdonságok - BENDAMUSTINE 2,5 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, alkilálószerek, ATC kód: L01AA09
A bendamusztin‑hidroklorid egyedi hatásmechanizmussal rendelkező, tumorellenes alkilálószer. A bendamusztin‑hidroklorid antineopláziás és citotoxikus hatása alapvetően az egyes és kettős DNS‑szálak közötti, alkiláció révén létrehozott keresztkötéseken alapul. Ennek következtében károsodnak a DNS-mátrixfunkciók, a DNS-szintézis, valamint a hibajavítás. A bendamusztin‑hidroklorid tumorellenes hatását számos, különböző humán tumorsejtvonallal (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőkarcinóma, ováriumkarcinóma és különböző leukaemiák) végzett invitro, valamint különböző – egér, patkány és humán eredetű – kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és kissejtes tüdőkarcinóma) lefolytatott in vivo vizsgálatban igazolták.
A bendamusztin‑hidroklorid a humán tumorsejtvonalakban az egyéb alkiláló szerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumorsejtvonalakban nem vagy nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztenciamechanizmusok révén, ami – legalábbis részben– a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető. Továbbá, klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy rituximab között. A vizsgált betegek száma azonban kicsi.
Krónikus lymphocytás leukaemia
A krónikus lymphocytás leukaemia indikációban történő alkalmazását egy nyílt elrendezésű vizsgálat támasztja alá, amelyben a bendamusztint klorambucillal hasonlították össze. A prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatba 319, előzőleg nem kezelt, terápiát igénylő, Binet szerinti B vagy C stádiumú, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteget vontak be. Az 1. és 2. napon alkalmazott 100mg/m2 iv. bendamusztin‑hidroklorid dózisokkal végzett elsővonalbeli terápiát (BEN) hasonlították össze az 1. és 15. napon adott 0,8mg/ttkg klorambucil- (CLB) kezeléssel, 6 cikluson keresztül, mindkét karon. A tumorlízis-szindróma megelőzése érdekében a betegek allopurinolt kaptak.
A BEN‑kezelésben részesült betegek progressziómentes túlélésének középértéke szignifikánsan hosszabb volt, mint a CLB‑vel kezelt betegeké (21,5 versus 8,3hónap, p<0,0001 a legutóbbi nyomonkövetés szerint). Az össztúlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (középértéket nem értek el). A remisszió időtartamának középértéke 19hónap volt a BEN‑ és 6hónap a CLB‑kezelésben (p<0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%‑ánál csökkentették. A BEN‑kezelést allergiás reakciók miatt a betegek 3,9%‑ánál kellett leállítani.
Indolens non‑Hodgkin lymphomák
Az indolens non‑Hodgkin lymphomákat tekintve az indikáció két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálaton alapul.
A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban 100, rituximab mono‑, vagy kombinált terápiára nem reagáló, indolens B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedő beteget kezeltek BEN-monoterápiával. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. A betegek a terápia 6hónapján belül vagy nem reagáltak a rituximab-kezelésre, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk. A BEN dózisa iv. 120mg/m2 volt az 1. és 2. napon, amit legalább 6cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartama a klinikai választól függött (6ciklust terveztek). Az összesített válaszarány 75% volt, amibe beletartozott a 17% komplett remisszió (CR és meg nem erősített CRu), valamint az 58% részleges választ adó beteg, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió időtartamának középértéke 40hét volt. A BEN‑t ebben a dózisban és kezelési sémában általában jól tolerálták.
Ezt az indikációt egy másik, prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, 77beteg bevonásával végzett vizsgálat is támogatja. A betegpopuláció itt nagyobb heterogenitást mutatott, a betegek között voltak: rituximab mono‑, vagy kombinált terápiára nem reagáló indolens vagy transzformációt mutató, B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedők. A betegek a terápia 6hónapján belül vagy nem reagáltak a rituximab‑kezelésre, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk, illetve a kezelés kedvezőtlen hatású volt. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. Az összesített válaszarány 76%, míg a válaszadás időtartamának középértéke 5hónap volt (29hét [95% CI: 22,1‑43,1]).
Myeloma multiplex
Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatba 131, előrehaladott (Durie‑Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval, vagy III‑as stádiumú) myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A bendamusztin‑hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) tartalmazó kezelést hasonlították össze a melfalán és prednizon (MP) kombinált terápiával. A tolerálhatóság mindkét kezelési karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon. Az alkalmazott dózis vagy 150mg/m2 iv. bendamusztin‑hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15mg/m2 iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A terápia időtartama a kezelésre adott választól függött és átlagosan 6,8 ciklus volt a BP-, illetve 8,7ciklus az MP-csoportban.
A BP‑kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés középértéke, mint az MP‑vel kezelt betegeknél (15hónap [95%-os CI: 12‑21 versus 12hónap [95%-os CI: 10‑14]) (p=0,0566). A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő középértéke 14hónap volt a BP‑kezelésben és 9hónap az MP‑kezelésben. A remisszió időtartama 18hónapnak bizonyult a BP‑, míg 12hónapnak az MP‑kezelés esetében. Az össztúlélés terén nem volt kimutatható szignifikáns különbség (BP: 35hónap versus MP: 33hónap). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon.
Eloszlás
Az eliminációs felezési idő, t1/2β, a 30perc alatt beadott 120mg/testfelület-m2 iv. infúzió 12betegnél mért értéke alapján 28,2perc volt.
30perc alatt beadott iv. infúziót követően a centrális eloszlási térfogat 19,3l volt. Az iv. bólus injekcióban történő alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási volumen 15,8‑20,5l‑nek bizonyult.
A hatóanyag több mint 95%‑a plazmafehérjékhez (elsődlegesen albuminhoz) kötött.
Biotranszformáció
A bendamusztin clearance‑ének elsődleges útvonala a monohidroxi‑ és a dihidroxi‑bendamusztinná történő hidrolízis. A májmetabolizmus során az N‑dezmetil‑bendamusztin és a gamma‑hidroxi‑bendamusztin képződésében részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim. A bendamusztin-metabolizmus másik fő útvonala a glutationnal létrejövő konjugáció.
Invitro a bendamusztin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.
Elimináció
Az átlagos teljes clearance a 30perc alatt beadott 120mg/testfelület-m2 iv. infúzió 12betegnél mért értéke alapján 639,4ml/perc volt. A beadott dózis mintegy 20%‑a volt visszanyerhető a vizeletből 24órán belül. A vizelettel kiválasztott mennyiségek sorrendje arányukat tekintve a következő: monohidroxi‑bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi‑bendamusztin > oxidált metabolit > N‑dezmetil-bendamusztin. Az epével elsődlegesen a poláris metabolitok eliminálódnak.
Májkárosodás
A máj 30‑70%‑os tumorérintettségében és enyhe májkárosodásban (szérum-bilirubinszint<1,2mg/dl) szenvedő betegeknél nem változott a farmakokinetikai aktivitás. A Cmax, tmax, AUC, t1/2β, eloszlási térfogat, valamint a clearance vonatkozásában nem volt szignifikáns különbség a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. A bendamusztin AUC-je és teljestest clearance‑e a szérum-bilirubinszinttel fordítottan arányos.
Vesekárosodás
A 10ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegeknél – beleértve ebbe a dialízist igénylő betegeket is – a Cmax, tmax, AUC, t1/2β, eloszlási térfogat és clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns eltérést a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest.
Idősek
A farmakokinetikai vizsgálatokba 84éves korig vontak be alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.
Gyógyszerészeti jellemzők - BENDAMUSTINE 2,5 MG/ML
Felbontás előtt: 3 év
A port az injekciós üveg felbontását követően azonnal fel kell oldani.
A feloldott koncentrátumot azonnal 9mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid-oldattal kell hígítani.
Oldatos infúzió
A feloldást és a hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 3,5óráig őrzi meg 25C-on/60% relatív páratartalom mellett, vagy 2napig 2 ºC–8 ºC közötti hőmérsékleten polietilén tasakban tárolva.
Mikrobiológiai okok miatt az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazásig eltelt időtartamért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, de normál esetben a tárolás 2 °C–8°ºC között nem tarthat tovább 24óránál, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
I-es típusú, borostyán színű, 20ml-es vagy 50ml‑es injekciós üveg klorobutil gumidugóval és zöld vagy kék, lepattintható, alumíniumkupakkal lezárva.
A 20 ml-es injekciós üvegek 25mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaznak és 1, 5, 10, valamint 20injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.
Az 50 ml-es injekciós üvegek 100mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaznak és 1, valamint 5injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Bendamustine Kabi-kezelés során kerülendő a készítmény belégzése, bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezése (védőkesztyűt és védőruházatot kell viselni). A szennyezett testrészeket vízzel és szappannal alaposan le kell mosni, a szemet pedig fiziológiás sóoldattal kell átmosni. Amennyiben lehetséges, speciális, biztonsági (lamináris légáramlású), folyadékkal szemben impermeábilis, abszorbens eldobható fóliával fedett munkaasztalon kell dolgozni.
A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citosztatikumokat.
A por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 9mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni.
1. Feloldás
A 25mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó Bendamustine Kabi egy injekciós üvegének tartalmát 10ml injekcióhoz való vízben kell rázással feloldani.
A 100mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmazó Bendamustine Kabi egy injekciós üvegének tartalmát 40ml injekcióhoz való vízben kell rázással feloldani.
A feloldott koncentrátum 2,5mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat formájában.
2. Hígítás
Amint az oldat letisztul (rendszerint 5‑10perc elteltével), a Bendamustine Kabi teljes ajánlott dózisát azonnal 9mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú NaCl oldattal kell felhígítani a végső, körülbelül 500ml‑es térfogatra.
A Bendamustine Kabi-t 9mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú NaCl oldattal kell felhígítani, egyéb injektálható oldatot tilos használni.
3. Beadás
Az oldatot 30‑60perces intravénás infúzióban kell beadni.
Az injekciós üvegek kizárólag egyszer használatosak.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).