BEVESPI AEROSPHERE 7,2 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM TÚLNYOMÁSOS INHALÁCIÓS SZUSZPENZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BEVESPI 7,2 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM
A Bevespi Aerosphere fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítésére javallott (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A javasolt adag naponta kétszer két inhaláció (két inhaláció reggel, és két inhaláció este).
A betegeket tájékoztatni kell, hogy ne alkalmazzanak naponta kétszer 2 inhalációnál többet.
Ha egy adag kimarad, azt amilyen hamar csak lehet, alkalmazni kell, és a következő dózist a szokásos időpontban kell alkalmazni. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni a kihagyott adag pótlására.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A Bevespi Aerosphere a javasolt dózisban alkalmazható az enyhe – közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos fokú vesekárosodásban vagy dialysist igénylő végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Bevespi Aerosphere az ajánlott adagban alkalmazható. Nincsenek a Bevespi Aerosphere súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozó, releváns adatok, és így a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Bevespi Aerosphere-nek COPD indikációban gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Inhalációs alkalmazásra.
Az alkalmazásra vonatkozó utasítások
A Bevespi Aerosphere működtetésekor a szuszpenzió egy bizonyos mennyisége nagy sebességgel távozik a túlnyomásos tartályból. Amikor a beteg az inhalátor működtetésével egyidőben inhalál a szájfeltéten keresztül, a hatóanyag követni fogja a belélegzett levegőt a légutakba.
Megjegyzés: A betegeket meg kell tanítani a helyes inhalációs technikára. Fontos utasítani a beteget arra,
-
hogy körültekintően olvassa el a betegtájékoztatóban lévő használati útmutatót, ami megtalálható minden egyes inhalátor csomagolásában,
-
hogy ne használja az inhalátort, ha a fóliatasak belsejében található nedvszívó anyag kiszóródott a csomagolásából,
-
hogy légtelenítse az inhalátort úgy, hogy megrázza, és a levegőbe fúj vele négyszer az első használat előtt, vagy kétszer, ha az inhalátort több mint 7 napig nem használta, ha az alacsony hőmérsékletnek volt kitéve, vagy leesett.
A hatóanyag megfelelő tüdődepozíciójának eléréséhez a működtetést össze kell hangolni az belégzéssel.
Azok a betegek, akiknek nehéz összehangolniuk a működtetést a belégzéssel, a Bevespi Aerosphere-t egy arcmaszkkal (spacer) használhatják, hogy biztosítsák a készítmény megfelelő alkalmazását. Az Aerochamber Plus Flow-Vu arcmaszkkal való kompatibilitást igazolták (lásd 5.2 pont).
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nem akut alkalmazásra való.
A Bevespi Aerosphere nem javallott a bronchospasmus akut epizódjainak kezelésére, azaz „mentő” kezelésként.
Asthma
A Bevespi Aerosphere nem alkalmazható az asthma kezelésére. Paradox bronchospasmus
Más inhalációs kezelésekhez hasonlóan, ennek a gyógyszernek a beadása paradox bronchospasmust okozhat, ami életveszélyes lehet. Amennyiben előfordul paradox bronchospasmus, a gyógyszerrel végzett kezelést le kell állítani, és más kezelést kell mérlegelni.
Cardiovascularis hatások
A muszkarin-receptor antagonisták és szimpatomimetikumok, köztük a glikopirrónium vagy formoterol alkalmazása után cardiovascularis hatások, mint a szívritmuszavarok, például pitvarfibrilláció és a tachycardia észlelhetők. A klinikailag jelentős, nem kontrollált cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A Bevespi Aerosphere-t a súlyos cardiovascularis kórképekben, például az ischaemiás szívbetegségben, tachyarrhythmiákban vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
A thyreotoxicosisban vagy a QTc-távolság ismert vagy feltételezett megnyúlásában szenvedő betegeknél szintén elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).
Hypokalaemia
A β2-adrenerg agonisták jelentős hypokalaemiát idézhetnek elő, ami növelheti a szívritmuszavarokra való hajlamot. A szérum káliumszint csökkenése rendszerint átmeneti, és nem igényel káliumpótlást. A súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél a hypoxia és az egyidejű kezelés hypokalaemiát válthat ki (lásd 4.5 pont).
Hyperglykaemia
A β2-adrenerg agonisták nagy adagjainak inhalációja növelheti a plazma glükózszintet. Antikolinerg aktivitás
Antikolinerg aktivitása miatt a Bevespi Aerosphere-t óvatosan kell alkalmazni a tüneteket okozó prostata hyperplasiában, vizeletretentióban vagy szűkzugú glaucomában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek
Mivel a glikopirrónium elsősorban a veséken keresztül választódik ki, súlyos veseelégtelenségben (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc), köztük a dialysist igénylő végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek is, csak akkor kezelhetők Bevespi Aerosphere-rel, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Bevespi Aerosphere csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a potenciális mellékhatásokat.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Bevespi Aerosphere-rel, ugyanakkor in vitro vizsgálatok alapján a metabolikus kölcsönhatások lehetőségét alacsonynak tartják (lásd 5.2 pont).
Mivel a glikopirrónium főként renalis útvonalon keresztül eliminálódik, kölcsönhatások potenciálisan olyan gyógyszerek mellett jelentkezhetnek, amelyek befolyásolják a renalis excretiós mechanizmusokat. In vitro a glikopirrónium az OCT2 és MATE1/2K renalis transzporterek
szubsztrátja. A szondavegyület OCT2- és MATE1-inhibitor cimetidin inhalált glikopirrónium eloszlásra gyakorolt hatása a cimetidin egyidejű alkalmazásakor a teljes szisztémás expozíció (AUC0-t) egy korlátozott mértékű, 22%-os növekedését, valamint a renalis clearance kismértékű, 23%-os csökkenését mutatta.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Egyéb antimuszkarinok és szimpatomimetikumok
A Bevespi Aerosphere más antikolinerg és/vagy hosszú hatású β2-adrenerg agonistát tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és az egyidejű alkalmazásuk nem javasolt, mivel fokozhatja az ismert inhalációs muszkarin antagonista vagy β2-adrenerg agonista mellékhatásokat (lásd 4.4 és 4.9 pont).
Noha formális in vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Bevespi Aerosphere-rel, a vizsgálatok nem mutatnak az interakcióra utaló klinikai bizonyítékot, amikor más, a COPD-ra ható gyógyszerekkel alkalmazták egyidejűleg, beleértve a β2-adrenerg bronchodilatátorokat, a metilxantinokat és a per os vagy inhalációs szteroidokat is.
Gyógyszer-indukált hypokalaemia
Egyidejű kezelés metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy káliumot nem megtakarító diureticumokkal potencírozhatja a β2-adrenerg agonisták esetleges kezdeti hypokalaemiát kiváltó hatását, ezért egyidejű alkalmazásukkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
β-adrenerg blokkolók
A β-adrenerg blokkolók (beleértve a szemcseppeket is) gyengíthetik vagy gátolhatják a β2-adrenerg agonisták, mint például a formoterol hatását. Mind a nem szelektív, mind a szelektív β-adrenerg blokkolók egyidejű alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha kényszerítő körülmény van azok alkalmazására. Ha β-adrenerg blokkolók alkalmazása szükséges (beleértve a szemcseppeket is), akkor cardioselectiv β-adrenerg blokkolókat kell preferálni, bár azokat is óvatosan kell alkalmazni.
Egyéb farmakodinámiás kölcsönhatások
A Bevespi Aerosphere-t óvatosan kell adni azoknak a betegeknek, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-távolságot (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a Bevespi Aerosphere tekintetében.
Humán egyadagos vizsgálatokban azt találták, hogy a glikopirrónium nagyon kis mennyisége átjut a placentáris barrieren. Állatkísérletekben a formoterol és a glikopirrónium külön-külön is mellékhatásokat okozott a reprodukciós vizsgálatokban, nagyon nagy dózisokban/szisztémás expozíciós szintek mellett (lásd 5.3 pont).
A Bevespi Aerosphere csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a glikopirrónium vagy a formoterol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányoknál a glikopirrónium és a formoterol anyatejbe történő bejutását igazoló bizonyítékokról számoltak be. A Bevespi Aerosphere szoptató nőknek történő adása csak akkor mérlegelhető, ha az anya esetén várható előny nagyobb, mint a gyermeket érintő bármilyen lehetséges kockázat (lásd 5.3 pont).
Termékenység
A patkányokkal végzett kísérletek a fertilitásra vonatkozó mellékhatásokat mutattak, de csak a formoterol maximális humán expozíciós szintjénél magasabb dózisszintek mellett (lásd 5.3 pont). Patkányoknál a glikopirrónium nem okozott semmilyen, a termékenységre gyakorolt mellékhatást. Nem valószínű, hogy a javasolt adagban alkalmazott Bevespi Aerosphere befolyásolni fogja a humán fertilitást.
A Bevespi Aerosphere nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a szédülés és a hányinger gyakori mellékhatások, amelyeket figyelembe kell venni gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági profilt olyan antikolinerg és β2-adrenerg gyógyszercsoport hatások jellemzik, amelyek a kombináció egyes összetevőivel vannak összefüggésben. A Bevespi Aerosphere-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (1,9%), a hányinger (1,4%), az izomspasmus (1,4%) és a szédülés volt (1,3%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások táblázatos felsorolása a klinikai vizsgálatokon és a Bevespi Aerosphere jóváhagyását követően szerzett tapasztalatokon, valamint az egyes összetevőkkel és az azokat tartalmazó készítményekkel szerzett tapasztalatokon alapul.
A mellékhatások gyakorisága az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat A mellékhatások gyakorisági és szervrendszeri kategóriák szerint
| Szervrendszeri kategóriák | Preferált kifejezés | Gyakoriság |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenységi reakciók beleértve a bőrkiütést és viszketést is | Nem gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hyperglykaemia1 | Nem gyakori |
| Pszichiátriai kórképek | szorongás | Gyakori |
| izgatottság nyugtalanság insomnia | Nem gyakori | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás1 szédülés | Gyakori |
| tremor1 | Nem gyakori | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia szívdobogásérzésszívritmuszavarok (pitvarfibrilláció,supraventricularis tachycardia és extrasystolék) | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | szájszárazság2, hányinger | Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | izomspasmusok1 | Gyakori |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | húgyúti fertőzés | Gyakori |
| vizeletretenció2 | Nem gyakori | |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók | mellkasi fájdalom | Gyakori |
1 A formoterollal összefüggő mellékhatások
2 A glikopirróniummal összefüggő mellékhatások Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Bevespi Aerosphere túladagolása túlzott antikolinerg és/vagy β2-adrenerg panaszokat és tüneteket okozhat, melyek közül a leggyakoribbak közé tartozik a szájszárazság, a hányinger, az izomspasmus, a tremor, a fejfájás, a palpitatio és a szisztolés hypertonia.
Túladagolás bekövetkezése esetén a betegnél szupportív kezelést kell végezni, szükség szerint megfelelő monitorozás mellett.
Farmakológiai tulajdonságok - BEVESPI 7,2 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható szerek, adrenerg szerek antikolinerg szerekkel kombinálva, ATC kód: R03AL07.
Hatásmechanizmus
A Bevespi Aerosphere két bronchodilatátort tartalmaz: glikopirróniumot, ami egy hosszú hatású muszkarin-antagonista (antikolinergként is szokták nevezni), és formoterolt, ami egy hosszú hatású β2-adrenerg agonista, melynek hatása gyorsan kialakul.
A glikopirróniumnak hasonló az affinitása az M1 - M5 muszkarin-receptorokhoz. A légutakban a simaizmokon lévő M3-receptor gátlásán keresztül fejti ki a farmakológiai hatását, ami bronchustágulathoz vezet. A formoterol a légutak simaizomzatának direkt relaxációját okozza, ami a ciklikus AMP adenilát-cikláz aktiváción keresztüli növekedésének a következménye. Ezeknek a különböző hatásmechanizmusú hatóanyagoknak a kombinációja egy additív hatásosságot eredményez, összehasonlítva a bármelyik komponens önmagában történő alkalmazásával.
A muszkarin-receptorok és a β2-adrenoceptorok a tüdő központi, illetve perifériás légutaiban való eltérő sűrűségének következtében a muszkarin-antagonisták hatékonyabban relaxálják a centrális
légutakat, és a β2-adrenerg agonisták hatékonyabban relaxálják a perifériás légutakat. A kombinált kezelés esetén mind a centrális, mind a perifériás légutak relaxációja hozzájárulhat a légzésfunkcióra gyakorolt jótékony hatásokhoz.
Farmakodinámiás hatások
Három III. fázisú, 24 hetes vizsgálatban (PINNACLE 1, PINNACLE 2 és PINNACLE 4) a Bevespi Aerosphere javította a légzésfunkciót a placebóhoz képest (a reggeli adagolás előtti, 1 másodperc alatti forszírozott exspirációs volumen [FEV1] minimális szintjével mérve), a hatásnak az 1. napon, az első dózis alkalmazását követő, 5. percben történő, igazolt megjelenésével (a placebóhoz viszonyított javulás sorrendben 187 ml, 186 ml és 179 ml a PINNACLE 1-, a PINNACLE 2- és a PINNACLE
4-vizsgálatban [p < 0,001]). A PINNACLE 1-vizsgálat 1. nap és a 12. hét közötti sorozatos FEV1 méréseiből származó átlagos bronchodilatátor hatást az 1. ábra mutatja. A PINNACLE 2-vizsgálat eredményei hasonlóak voltak a PINNACLE 1-vizsgálatban megfigyeltekhez.
-
ábra A FEV1 kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az idő múlásával, az 1. napon és a 12. héten
-
nap
12. hét
Cardialis elektrofiziológia
Egy placebo- és aktív-kontrollos (moxifloxacin), a QT-távolságot 69 egészséges vizsgálati alanynál részletesen értékelő vizsgálat, 10 ms-os küszöbértéket alkalmazva, nem igazolt a QT-távolságra gyakorolt, klinikailag jelentős hatást. A placebóhoz viszonyított legnagyobb átlagos (90%-os felső konfidencia határ) különbség a kiindulási és az individuálisan korrigált QT esetén 3,1 (4,7) ms volt a Bevespi Aerosphere (14,4/10 mikrogramm) és 7,6 (9,2) ms volt a glikopirrónium/formoterolra, ahol a glikopirrónium a javasolt adagjának nyolcszorosa, és a formoterol a javasolt adagjának négyszerese volt.
Klinikai hatásosság
A Bevespi Aerosphere klinikai fejlesztési programja három 24 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, pivótális III fázisú vizsgálatból állt, amelyben 5433
közepesen súlyos - nagyon súlyos COPD-ben szenvedő beteg vett részt (PINNACLE 1, PINNACLE 2 és PINNACLE 4).
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
A PINNACLE 1-, PINNACLE 2- és PINNACLE 4-vizsgálatokban a Bevespi Aerosphere 24 hét alatt a minimális FEV1 javulását mutatta a placebóhoz, valamint a glikopirróniumhoz és formoterolhoz képest (p < 0,0001) [lásd 2. táblázat]. A bronchodilatátor hatás nem csökkent az idő múlásával. A Bevespi Aerosphere a 24 hét alatt a maximális FEV1 placebóhoz, valamint a glikopirróniumnoz és a formoterolhoz viszonyított javulását is mutatta, 2 órával az adagolást követően (p < 0,0001) [lásd 2. táblázat].
A minimális FEV1-ben javulás mutatkozott, az életkorra, a nemre, a korlátozott légáramlás mértékére, a kiindulási tünetekre, a dohányzási státuszra vagy az inhalációs kortikoszteroid alkalmazásra való tekintet nélkül.
A tünetekre gyakorolt eredmények Légszomj
A PINNACLE 1- és a PINNACLE 2-vizsgálatban a Bevespi Aerosphere a placebóhoz és a glikopirróniumhoz képest 24 hét alatt a légszomj javulását mutatta a beteg saját maga által, számítógépen megadott átmeneti dyspnoe index (Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index – SAC TDI) fokális pontszám alapján értékelve (lásd 2. táblázat). A formoterolhoz viszonyított javulást a PINNACLE 2-vizsgálatban észleltek (lásd 2. táblázat). A PINNACLE
4-vizsgálatban a Bevespi Aerosphere 24 hét alatt a légszomj placebóhoz és glikopirróniumhoz viszonyított javulását biztosította, amint azt a TDI (Transition Dyspnoea Index – átmeneti dyspnoe index) fokális pontszám mutatta (lásd 2. táblázat).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
A PINNACLE 1-, PINNACLE 2- és PINNACLE 4-vizsgálatban a Bevespi Aerosphere javította a betegség-specifikus, egészségi állapottal összefüggő életminőséget, amint azt a St. George-féle légzési kérdőív (St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) összpontszámának 24 hét alatti csökkenése mutatta a placebóhoz képest , valamint a glikopirróniumhoz képest (lásd 2. táblázat). A formoterolhoz képest javulás mutatkozott a PINNACLE 1-, PINNACLE 2 vizsgálatban.
-
táblázat Légzésfunkció, tüneti és egészségi állapottal összefüggő életminőség eredmények a 24 hét alatt
| A kezelés összehasonlítása a Bevespi Aerosphere-rel | A kezelések közti különbségek (95%-os konfidencia intervallum, p-érték) | ||||
| Minimáli s FEV1(ml)a | Maximális FEV1 (ml) | SAC-TDI / TDIfokális pontszámb | SGRQösszpontszá m | Napi mentőVentolin-kezelé s (belégzés/nap)c | |
| PINNACLE 1 | |||||
| Bevespi Aerosphere | 158 | 288 | 0,47 | -2,39 | -1,08 |
| (n = 526) | (132; 183) | (259; 317) | (0,21; 0,72) | (-4,07; -0,71) | (-1,43; -0,73) |
| vs.placebo (n = 219) | p < 0,0001 | p < 0,0001# | p = 0,0003 | p = 0,0053# | p < 0,0001# |
| Bevespi Aerosphere | 60 | 123 | 0,27 | -1,90 | -0,26 |
| (n = 526) | (39; 80) | (100; 146) | (0,07; 0,47) | (-3,24; 0,57) | (-0,53; 0,01) |
| vs.glikopirrónium | p < 0,0001 | p < 0,0001# | p = 0,0086# | p = 0,0052# | p = 0,0619 |
| (n = 451) | |||||
| Bevespi Aerosphere | 64 | 81 | 0,16 | -0,75 | -0,01 |
| (n = 526) | (44; 84) | (59; 104) | (-0,03; 0,36) | (-2,08; 0,57) | (-0,27; 0,26) |
| vs.formoterol-fumará | p < 0,0001 | p < 0,0001# | p = 0,1060 | p = 0,2640 | p = 0,9683 |
| t (n = 449) | |||||
| PINNACLE 2 | |||||
| BevespiAerosphere | 129 | 278 | 0,33 | -1,66 | -1,04 |
| (n = 510) | (103; 155) | (249; 308) | (0,11; 0,56) | (-3,34; 0,02) | (-1,37; -0,72) |
| vs.placebo (n = 223) | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0041 | p = 0,0534 | p < 0,0001 |
| Bevespi Aerosphere | 55 | 129 | 0,21 | -1,28 | -0,57 |
| (n = 510) | (34; 76) | (106; 153) | (0,03; 0,40) | (-2,62; 0,06) | (-0,83; -0,31) |
| vs.glikopirrónium | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0199 | p = 0,0605 | p < 0,0001 |
| (n = 439) | |||||
| Bevespi Aerosphere | 57 | 76 | 0,28 | -1,22 | -0,29 |
| (n = 510) | (36; 78) | (52; 99) | (0,10; 0,46) | (-2,56; 0,13) | (-0,55; -0,03) |
| vs.formoterol-fumará | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0028 | p = 0,0760 | p = 0,0274# |
| t (n = 437) | |||||
| PINNACLE 4 | |||||
| Bevespi Aerosphere | 155 | 293 | 0,80 | -3,50 | -0,98 |
| (n = 551) | (129; 180) | (265; 321) | (0,47; 1,13) | (-5,18; -1,82) | (-1,47; -0,49) |
| vs.placebo (n = 235) | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| BevespiAerosphere | 55 | 141 | 0,33 | -1,62 | -0,77 |
| (n = 551) | (35; 76) | (119; 163) | (0,07; 0,59) | (-2,94; -0,30) | (-1,16; -0,38) |
| vs.glikopirrónium | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0125 | p = 0,0165 | p < 0,0001 |
| (n = 474) | |||||
| Bevespi Aerosphere | 72 | 97 | 0,15 | -0,27 | -0,41 |
| (n = 551) | (52; 92) | (75; 119) | (-0,11; 0,41) | (-1,59; 1,05) | (-0,80; -0,03) |
| vs.formoterol-fumará | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,2530 | p = 0,6908 | p = 0,0345# |
| t (n = 480) |
n A beválogatás szerinti populáció száma
a Elsődleges végpont az összes vizsgálatban
b A PINNACLE 1 és a PINNACLE 2 a SAC-TDI-t alkalmazta. A PINNACLE 4 a TDI-t alkalmazta. A SAC-TDI csak a PINNACLE 1- és a PINNACLE 2-vizsgálatban volt elsődleges végpont.
c A Ventolin-t, mint mentő gyógyszert alkalmazó populációból a PINNACLE 4-vizsgálatból
# Ebben a vizsgálatban egy hierarchikus statisztikai vizsgálati módszert alkalmaztak, és ez az összehasonlítás egy olyan összehasonlítás alatt volt, hogy nem érte el a statisztikai szignifikancia szintet. Ezért a statisztikai szignifikanciát nem lehetett bizonyítani ebben az összehasonlításban.
COPD exacerbatiók
Az egyedi vizsgálatok nem a kezelések COPD exacerbatiókra gyakorolt hatásának értékelésére voltak tervezve, és a betegeket súlyos exacerbatio, illetve több mint két, közepesen súlyos exacerbatio esetén kivonták a vizsgálatból.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Bevespi Aerosphere vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A glikopirrónium és formoterol kombináció inhalációja után az egyes összetevők farmakokinetikai tulajdonsága hasonló volt ahhoz, mint amit a külön-külön alkalmazott hatóanyagok esetén észleltek. Farmakokinetikai szempontból ezért mindegyik összetevő külön-külön értékelhető.
Az arcmaszk hatása
A Bevespi Aerosphere Aerochamber Plus Flow-Vu arcmaszkkal történő alkalmazása a COPD-ben szenvedő betegeknél 16%-kal növelte a glikopirrónium teljes szisztémás expozícióját (az AUC0-12-vel mérve), míg a formoterol expozíciója változatlan volt.
Felszívódás
A Bevespi Aerosphere COPD-ben szenvedő betegeknek történő inhalációs alkalmazása után a glikopirrónium Cmax megközelítőleg 5 perc után, és a formoterol Cmax 20 – 60 percen belül jelent meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a Bevespi Aerosphere ismételt adagolása mellett 2–3 napon belül kerül elérésre, és az expozíció mértéke a glikopirrónium esetén megközelítőleg 2,3-szer, és a formoterol esetén megközelítőleg 1,5-szer magasabb, mint az első dózis után.
A Bevespi Aerosphere-rel egészséges önkéntesekkel végzett pulmonalis depozíciós vizsgálat azt igazolta, hogy a nominális dózis átlagosan 38%-a rakódott le a tüdőkben. Centrális és perifériás depozíciót egyaránt megfigyeltek.
Eloszlás
Glikopirrónium
A populációs farmakokinetikai analízis alapján a glikopirrónium becsült Vc/F (centrális kompartment térfogat) 741 liter, és Vp1/F (perifériás kompartment térfogat) 2990 liter. A 2-500 nmol/l-es koncentráció-tartományban a glikopirrónium plazmafehérje kötődése 43% – 54% közé esett.
Formoterol
A populációs farmakokinetikai analízis alapján a formoterol becsült Vc/F (centrális kompartment térfogat) 1030 liter, és Vp1/F (perifériás kompartment térfogat) 647 liter. A 10-500 nmol/l-es koncentráció-tartományban a formoterol plazmafehérje kötődése 46% – 58% közé esett.
Biotranszformáció
Glikopirrónium
A szakirodalom és az in vitro humán hepatocytákon végzett vizsgálat alapján a metabolizmus kisebb jelentőségű szerepet játszik a glikopirrónium teljes eliminációjában. Azt találták, hogy a glikopirrónium metabolizmusában érintett enzim döntően a CYP2D6.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a glikopirrónium nem gátolja a citokróm P450 egyetlen altípusát sem, és nincs CYP1A2-, 2B6- vagy 3A4-indukció sem.
Formoterol
A formoterol elsődleges metabolizmusa a direkt glükuronidáció és az O-demetiláció, amit inaktív metabolitokká történő konjugáció követ. A másodlagos metabolikus útvonalak közé tartozik a deformiláció és a szulfát-konjugáció. A CYP2D6-ot és a CYP2C-t azonosították elsősorban felelősként az O-demetilációért.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a formoterol terápiásan releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP450 enzimeket.
Elimináció
Izotóppal jelölt glikopirrónium 0,2 mg-os dózisának intravénás adása után a dózis 85%-a volt visszanyerhető a vizeletből 48 órával az adagolást követően, és némi radioaktivitás szintén visszanyerhető volt az epéből. A glikopirrónium populációs farmakokinetikai analízisből származó, per os inhalációja utáni terminális eliminációs felezési ideje 15 óra volt.
A formoterol excretióját hat egészséges vizsgálati alanynál vizsgálták, izotóppal jelölt formoterol per os és intravénás útvonalakon történő, egyidejű alkalmazását követően. Ebben a vizsgálatban az izotóppal jelölt formoterol 62%-a választódott ki a vizeletbe, míg 24%-a eliminálódott a széklettel. A formoterol populációs farmakokinetikai analízisből származó, per os inhalációja utáni terminális eliminációs felezési ideje 13 óra volt.
Linearitás/nem-linearitás
Lineáris farmakokinetikát figyeltek meg a glikopirrónium (dózistartomány: 14,4–115,2 mikrogramm) és a formoterol esetén (dózistartomány: 2,4–19,2 mikrogramm), per os inhalációt követően.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A rendelkezésre álló adatok alapján a geriátriai betegeknél nem szükséges a Bevespi Aerosphere adagolásának módosítása.
Vesekárosodás
A vesekárosodásnak glikopirrónium és a formoterol farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Avesekárosodásnak a glikopirrónium- és formoterol-expozícióra gyakorolt hatását legfeljebb 12 hétig értékelték egy populációs
farmakokinetikai analízisben. A számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) 30–196 ml/perc között változott, ami a közepesen súlyos fokú vesekárosodás és az egészséges veseműködés közötti tartományt képviselte. A szisztémás expozíció (AUC0-12) a közepesen súlyos - súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR 30-45 ml/perc), COPD-ben szenvedő betegeknél megközelítőleg 30%-kal magasabb a glikopirrónium esetén, mint az egészséges veseműködésű (eGFR > 90 ml/perc),
COPD-ben szenvedő betegeknél. Az alacsony testtömegű, és ugyanakkor közepesen súlyos - súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, COPD-ben szenvedő betegeknél megközelítőleg kétszeres lehet a glikopirrónium szisztémás expozíciója. Úgy találták, hogy a vesefunkció nem befolyásolja a formoterol-expozíciót.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek a Bevespi Aerosphere-rel farmakokinetikai vizsgálatokat. Ugyanakkor, mivel a formoterol elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozíció várható. A glikopirrónium elsősorban renalis excretióval ürül ki a szisztémás keringésből, és ezért a beszűkült májműködés várhatóan nem vezet veszélyes szisztémás expozícióhoz.
További különleges betegcsoportok
A glikopirrónium populációs farmakokinetikai analízisét összesen 311, COPD-ben szenvedő betegtől gyűjtött adatok alapján végezték. A glikopirrónium farmakokinetikai tulajdonságait legjobban egy két kompartmentes eloszlási modell írta le, első rendű felszívódás és lineáris elimináció mellett. A glikopirrónium típusos clearance-e (CL/F) 124 l/óra volt.
A formoterol populációs farmakokinetikai analízisét összesen 437, COPD-ben szenvedő betegtől gyűjtött adatok alapján végezték. A formoterol farmakokinetikai tulajdonságait legjobban egy két kompartmentes eloszlási modell írta le, első rendű konstans sebességű felszívódás és lineáris elimináció mellett. A formoterol típusos clearance-e (CL/F) 99 l/óra volt.
Az életkornak, a nemnek és a testtömegnek a glikopirrónium és formoterol farmakokinetikai paramétereire gyakorolt hatása alapján dózismódosítás nem szükséges.
Egyik vegyület esetén sem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) az egészséges japán és a nyugati vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok esetén nem áll rendelkezésre az expozíciót összehasonlító elegendő adat.
Gyógyszerészeti jellemzők - BEVESPI 7,2 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM
30 hónap
A tasak felbontását követően 3 hónapon belül fel kell használni.
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
Ne tegye ki 50°C-nál magasabb hőmérsékletnek. Ne szúrja ki a túlnyomásos tartályt.
Az inhalátor egy túlnyomásos, mért dózisú inhalátor, ami egy fehér, műanyag indítószerkezettel és narancssárga porvédő kupakkal ellátott szájfeltétből, valamint egy alumínium túlnyomásos tartályhoz csatlakoztatott adagolásjelzőből áll. Minden egyes inhalátor külön-külön egy nedvességmegkötő tasakot tartalmazó laminált fóliatasakba van csomagolva, egy kartondobozban.
Kiszerelési egységek:
1 db 120 adagot tartalmazó inhalátor.
360 adagot (3 db egyenként 120 adagot) tartalmazó inhalátor gyűjtőcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.