BLINCYTO 38,5 MIKROGRAMM POR KONCENTRÁTUMHOZ ÉS OLDAT OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX07.

Hatásmechanizmus

A blinatumomab bispecifikus T-sejt-lefoglaló („engager”) molekula, mely specifikusan kötődik a B-sejtvonal eredetű sejtek felszínén expresszálódó CD19-hez és a T-sejtek felszínén expresszálódó CD3-hoz. A T-sejt-receptor- (TCR) komplexben található CD3, valamint a benignus és malignus B-sejtek felszínén található CD19 összekapcsolásával aktiválja az endogén T-sejteket. A

blinatumomab-immunterápia daganatellenes hatása nem függ specifikus TCR-t hordozó T-sejtektől vagy daganatsejtek által kifejezett peptid antigénektől, de poliklonális, és független a célsejteken található humán leukocyta antigén- (HLA) molekuláktól. A blinatumomab citolitikus szinapszis

kialakulását segíti elő a T-sejt és a daganatsejt között, proteolitikus enzimeket felszabadítva, melyek mind az osztódó, mint a nyugalmi állapotban lévő célsejteket elpusztítják. A blinatumomab elősegíti a sejtadhéziós molekulák átmeneti upregulációját, a citolitikus fehérjék képződését, a gyulladásos citokinek felszabadulását, valamint a T-sejtek proliferációját és a CD19+ sejtek eliminációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A vizsgált betegeknél egyenletes immunfarmakodinámiás választ figyeltek meg. A 4 hétig tartó folyamatos intravénás infúzió alatt észlelt farmakodinámiás választ a T-sejt-aktiváció és kezdeti redisztribúció, a gyors perifériás B-sejt-depléció és a citokinek szintjének átmeneti emelkedése jellemezte.

A perifériás T-sejt-redisztribúció (azaz a T-sejtek vérerek endotheliumához történő kapcsolódása és/vagy azon keresztüli migrációja a szövetbe) a blinatumomab infúzió megkezdése vagy a dózis növelése után következett be. A betegek többségénél a T-sejtek száma kezdetben 1–2 napon belül lecsökkent, majd 7–14 napon belül visszatért a kiindulási szintre. Néhány betegnél a T-sejtek száma a kiindulási érték fölé emelkedett (T-sejt-expanzió).

A betegek többségénél ≥ 5 mikrogramm/m²/nap vagy ≥ 9 mikrogramm/nap dózisok alkalmazása mellett a perifériás B-sejtek száma gyorsan a kimutathatósági szint alá csökkent. Nem figyelték meg a perifériás B-sejtszám rendeződését a kezelési ciklusok közötti 2 hetes kezelésmentes időszakokban.

Inkomplett B-sejt-depléció a 0,5 mikrogramm/m²/nap és 1,5 mikrogramm/m²/nap dózisok mellett

fordult elő, illetve a kezelésre nem reagáló néhány betegnél magasabb dózisok mellett is.

A perifériás lymphocytaszámot a gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.

Megmérték az IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α és IFN-γ szintjét, melyek közül leginkább az IL-6, IL-10 és IFN-γ emelkedett. A citokinek szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg a blinatumomab infúzió indítása utáni első 2 napban. A magas citokinszintek 24–48 órán belül visszatértek a kiindulási értékre az infúzió alatt. A későbbi kezelési ciklusokban kevesebb betegnél és kisebb intenzitással jelentkezett citokinszint-emelkedés, mint az első kezelési ciklus első 48 órájában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL

Összesen 456, 18 éves vagy idősebb, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő beteget kezeltek BLINCYTO-val az alább ismertetett II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok során.

A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát a standard kemoterápiával összehasonlítva egy randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú, III. fázisú vizsgálatban (TOWER) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek 18 évesek vagy idősebbek voltak, és ECOG teljesítménystátuszuk ≤ 2 volt relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben (> 5% volt a csontvelőblastok aránya és vagy relabáltak valamikor az allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) után, vagy nem kezelt első relapszusuk volt, ahol az első remisszió hossza < 12 hónap volt, vagy nem reagáltak az utolsó kezelésre).

A betegeket 2:1 arányban randomizálták: BLINCYTO-t kaptak, vagy egyet a 4, előre meghatározott, a vizsgálóorvos által választott standard kemoterápiás rezsim közül. A randomizáció rétegzése életkor szerint (< 35 éves versus ≥ 35 éves), korábbi mentő kezelés szerint (volt-e már versus nem volt még) és korábbi allogén HSCT szerint (igen versus nem) történt, a beleegyezéskor végzett értékelés alapján. A demográfiai és kezdeti jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két karon (lásd 7. táblázat).

1. táblázat Demográfiai és kezdeti jellemzők a III. fázisú klinikai vizsgálatban (TOWER)

   Jellemzők	BLINCYTO (N = 271)	Standard kemoterápia (N = 134)
   Életkor
   Medián, évek (min, max)	37 (18; 80)	37 (18; 78)
   Átlag, évek (SD)	40,8 (17,1)	41,1 (17,3)
   ≥ 65 éves, n (%)	33 (12,2)	15 (11,2)
   Korábbi mentő kezelés	164 (60,5)	80 (59,7)
   0	114 (42,1)	65 (48,5)
   1	91 (33,6)	43 (32,1)
   ≥ 2	66 (24,3)	26 (19,4)
   Korábbi alloHSCT	94 (34,7)	46 (34,3)
   ECOG teljesítménystátusz - n (%)
   0	96 (35,4)	52 (38,8)
   1	134 (49,4)	61 (45,5)
   2	41 (15,1)	20 (14,9)
   Nem reagáló - n (%)
   Nem reagált az első terápiára	46 (17,0)	27 (20,1)
   Nem reagált a mentő kezelésre	87 (32,1)	34 (25,4)
   A centrális vagy perifériás csontvelői blastok maximuma - n (%)
   ≥ 50%	201 (74,2)	104 (77,6)

   alloHSCT = allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció

   A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdő

   dózis 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben.

   28 mikrogramm/nap céldózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus

   1. napjától kezdve. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A BLINCYTO-t kapó 267 betegnél a befejezett kezelési ciklusok átlagos száma 2,0 volt. A standard kemoterápiát kapó 109 betegnél a kezelési ciklusok átlagos száma 1,3 volt.

   Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt (OS, overall survival). Az OS mediánja 4,0 hónap (95%-os CI 2,9; 5,3) volt a standard kemoterápiás karon, szemben a 7,7 hónappal (95%-os CI 5,6; 9,6) a BLINCYTO karban. A kockázati arány (95%-os CI) 0,71 volt (0,55; 0,93) a kezelési karok között a BLINCYTO javára, 29%-os csökkenést mutatva a BLINCYTO karon a kockázati arány tekintetében (p-érték = 0,012 (rétegezett log-rank teszt)), lásd 1. ábra. Az OS eredmények konzisztenciáját kimutatták a stratifikációs faktorok szerinti alcsoportokban.

   Konzisztens eredményeket figyeltek meg a HSCT időpontjában végzett cenzorálás után. A HSCT időpontjában cenzorált medián OS 6,9 hónap (95%-os CI: 5,3; 8,8) volt a BLINCYTO-csoportban, és 3,9 hónap (95%-os CI: 2,8; 4,9) volt a standard terápiában részesülő csoportban (HR, 0,66; 95%-os CI: 0,50; 0,88; p-érték = 0,004). A halálozási arány az alloHSCT-t követően, azok között a reagáló betegek között, akik nem részesültek leukemia ellenes terápiában 10/38 (26,3%; 95%-os CI: 13,4; 43,1) volt a BLINCYTO-csoportban, és 3/12 (25%; 95%-os CI: 5,5; 57,2) a standard terápiában részesülő betegek csoportjában. A 100 napos halálozási arány az alloHSCT-t követően 4/38

   (12,4%; 95%-os CI: 4,8%; 29,9%) volt a BLINCYTO-csoportban, és 0/12 (0%; 95%-os CI: nem becsülhető) a standard terápiában részesülő betegek csoportjában. A vizsgálat további kulcsfontosságú végpontjaiból származó hatásossági adatok a 8. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

   1. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

      1,0
      0,9
      0,8
      0,7
      0,6
      0,5
      0,4
      0,3
      0,2
      0,1
      0,0

      BLINCYTO (N = 271) Standard Kemoterápia (N = 134)
      Az OS mediánja (hónap)	7,7 (5,6; 9,6)	4,0 (2,9; 5,3)
      Kockázati arány (BLINCYTO/Standard Kemoterápia) (95%-os Konfidencia Intervallum)	0,71 (0,55; 0,93)
      p-érték (kétoldalas)	0,012

      0

      3

      6

      9

      12

      15

      18

      21

      24

      27

      Túlélési valószínűség

      Hónapok

      BLINCYTO

      Standard Kemoterápia

      A kockázatnak kitett betegek száma

      BLINCYTO	271	176	124	79	45	27	9	4	0	0
      Standard Kemoterápia	134	71	41	27	17	7	4	1	0	0

      Egy cenzorált beteget egy függőleges vonal (|) jelez.

      GRH0358 v1

2. táblázat Hatásossági eredmények Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő ≥ 18 éves betegek esetén (TOWER)

   	BLINCYTO (N = 271)	Standardkemoterápia (N = 134)
   Teljes remisszió (Complete remission - CR)
   CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95%-os CI]	119 (43,9) (37,9; 50,0)	33 (24;6) (17,6; 32,8)
   Kezelési különbség [95%-os CI]	19,3 (9,9; 28,7)
   p-érték	< 0,001
   CR, n (%) [95%-os CI]	91 (33,6) (28,0; 39,5)	21 (15,7) (10,0; 23,0)
   Kezelési különbség [95%-os CI]	17,9 (9,6; 26,2)
   p-érték	< 0,001
   Eseménymentes túlélésd
   6-hónapos becslés % [95%-os CI]	30,7 (25,0; 36.5)	12,5 (7,2; 19,2)
   18-hónapos becslés % [95%-os CI]	9,5 (5,1; 15,6)	7,9 (3,7; 14,2)
   HR [95%-os CI]	0,55 (0,43; 0,71)
   A hematologiai válasz időtartamaAz esemény megjelenéséig fellépő medián idő [95%-os CI]
   CR	8,3 (5,7; 10,7)	7,8 (2,2; 19,0)
   CR/CRh*/CRi	7,3 (5,8; 9,9)	4,6 (1,8; 19,0)
   MRDe válasz CR/CRh*/CRi-re
   MRD értékelhető betegek (%)[95%-os CI]f	74/97 (76,3) (66,6; 84,3)	16/33 (48,5) (30,8;66,5)
   Az MRD válasz időtartamaAz esemény megjelenéséig fellépő medián idő [95%-os CI]	4,5 hónap (3,6; 9,0)	3,8 hónap (1,9; 19,0)
   Kiindulás utáni alloHSCT – n (%)
   Összes beteg	65 (24)	32 (23,9)
   Hematologiai választ adók (CR/CRh*/CRi)	50 (42,0)	18 (54,5)

   	BLINCYTO (N = 271)	Standardkemoterápia (N = 134)
   Az alloHSCT-ig eltelt idő az összestranszplantált beteg esetébenAz eseményig eltelt medián idő(interkvartilis intervallum)	3,7 hónap (3,0; 5,3)(N = 65)	3,1 hónap (2,6; 4,3)(N = 32)
   Az alloHSCT-ig eltelt idő aCR/CRh*/CRi választ adók esetébenAz eseményig eltelt median idő[95%-os CI] (KM becslés)	11,3 hónap (5,2; nembecsülhető)(N = 119)	3,6 hónap (2,3; 7,2)(N = 33)
   100 napos halálozási arány az alloHSCT-t követően
   n/N (%), [95%-os CI]	4/38; 12,4% (4,8; 29,9)	0/12; 0,0% (0,0; NB)

   a A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophil szám [ANC, absolute neutrophil counts] > 1000/mikroliter).

   b A CRh*-t (teljes remisszió részleges hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt

   (vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és ANC > 500/mikroliter).

   c A Cri-t (teljes remisszió nem teljes hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám hiányosan állt helyre

   (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter vagy ANC > 1000/mikroliter).

   d Az eseménymentes túlélés (Event-free survival, EFS) idejét a randomizációtól számították a CR/CRh*/Cri elérését követő visszaesés értékeléséig vagy a halál időpontjáig, amelyik korábban következett be. Azoknál a betegeknél, akik nem érték el a CR/CRh*/Cri-t a kezelés megkezdését követő 12 héten belül, a terápiát sikertelennek értékelték és ezekben az esetekben 1 napot rendeltek az eseménymentes túléléshez.

   e A MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) választ úgy definiálták, hogy a PCR-rel vagy áramlási citometriával meghatározott MRD < 1×10-4.

   f Azok a betegek, akik a CR/CRh*/Cri-t elérték és értékelhető kiindulás utáni MRD értékelésük volt.

   Az egészséggel kapcsolatos életminőség

   Ebben a nyílt elrendezésű vizsgálatban a betegek által jelentett egészséggel kapcsolatos életminőséget (Health related quality of life − HRQoL) az EORTC QLQ-C30 kérdőív (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30) használatával mérték.

   Egy post-hoc érzékenységi analízisben a standard kemoterápiához hasonlítva a BLINCYTO következetesen késleltette a HRQoL klinikailag jelentős romlásáig eltelt időt (≥ 10 pontos romlás a kiinduláshoz képest) az általános egészségi állapot [BLINCYTO versus standard kemoterápia mediánja: 8,1 hónap versus 1,0 hónap; HR = 0,60 (95%-os CI: 0,42; 0,85)], a funkcionális skálák, a tüneti skálák és az egyéni elemek tekintetében. Mivel az egészséggel kapcsolatos életminőség eredményei a forgalomba hozatali érzékenységi vizsgálaton alapulnak, ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni.

   A BLINCYTO-t egy nyílt elrendezésű, többközpontú, egykaros, II. fázisú vizsgálatban is értékelték, melybe 189 beteget vontak be (MT103-211). A vizsgálatra alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes

   ALL-ben szenvedtek (a betegség ≤ 12 hónapig tartó első remisszió után újult ki az első mentő kezelés alatt, az első mentő kezelés után újult ki vagy nem reagált a kezelésre, vagy allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációt [haematopoietic stem cell transplantation; HSCT] követően 12 hónapon belül újult ki, és a csontvelői blastok aránya ≥ 10% volt).

   A premedikáció, a BLINCYTO dózisa kezelési ciklusonként és az alkalmazás módja megegyezett a

   III. fázisú vizsgálatban használttal. A betegeket az intézményi és nemzeti iránymutatásoknak megfelelően egy intrathecális rezsimből álló kötelező cerebrospinális folyadék profilaxist alkalmazva premedikálták a BLINCYTO-kezelés megkezdését megelőző 1 héten belül. A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdő dózis

   9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben.

   28 mikrogramm/nap céldózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus

   1. napjától kezdve. Mellékhatások jelentkezése esetén lehetőség volt a dózis módosítására. A kezelt populáció 189 betegből állt, akik legalább 1 BLINCYTO infúziót kaptak; a ciklusok átlagos száma betegenként 1,6 volt. Azok a betegek, akik reagáltak a BLINCYTO-kezelésre, de később betegségük relabált, lehetőséget kaptak a BLINCYTO-kezelés újrakezdésére. A kezelt betegek medián életkora

   39 év volt (tartomány: 18–79 év, köztük 25 beteg 65 éves vagy idősebb volt), a 189 beteg közül 64-nél (33,9%) végeztek HSCT-t a BLINCYTO-kezelés előtt, és a 189-ből 32 (16,9%) részesült korábban több mint 2 mentő kezelésben.

   Elsődleges végpontnak a BLINCYTO-kezelés 2 ciklusán belül teljes remissziót/teljes remissziót részleges hematológiai gyógyulással (complete remission/complete remission with partial haematological recovery, CR-t/CRh*-t) elérő betegek arányát választották. A 189 beteg közül 81 (42,9%) ért el CR-t/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, a terápiás válasz zömmel

   (81-ből 64 esetben) 1 kezelési cikluson belül alakult ki. Az időskorúaknál (65 éves vagy idősebb betegeknél) 25 betegből 11-nél (44,0%) figyeltek meg CR-t/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül (az időseknél való alkalmazás biztonságosságát illetően lásd 4.8 pont). Négy betegnél értek el CR-t a konszolidációs ciklusokban, mely 35,4%-os kumulatív CR-arányt eredményezett (67/189; 95%-os CI 28,6%–42,7%). A 189 beteg közül harminckettőnél (17%) végeztek allogén HSCT-t a BLINCYTO-val előidézett CR/CRh* idején (lásd 9. táblázat).

3. táblázat Hatásossági eredmények a ≥ 18 éves, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél (MT103-211)

   	n (%) n = 189	95%-os CI
   Teljes remisszió (complete remission; CR)1/Teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással (complete remission with partialhaematological recovery; CRh*)2	81 (42,9%)	[35,7%–50,2%]
   CR	63 (33,3%)	[26,7%–40,5%]
   CRh*	18 (9,5%)	[5,7%–14,6%]
   Blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelő3	17 (9,0%)	[5,3%–14,0%]
   Részleges remisszió4	5 (2,6%)	[0,9%–6,1%]
   A CR-re/CRh*-ra vonatkozó relapszusmentes túlélés5 (relapse-free survival, RFS)	5,9 hónap	[4,8–8,3 hónap]
   Teljes túlélés	6,1 hónap	[4,2–7,5 hónap]

   1 A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (a vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophilszám [ANC] > 1000/mikroliter).

   2 A CRh*-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter).

   3 A blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelőt úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, a perifériás vérsejtszám nem elégséges mértékben állt helyre: a

   vérlemezkeszám ≤ 50 000/mikroliter és/vagy az ANC ≤ 500/mikroliter.

   4 A részleges remissziót úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya 6‒25%, és ez a kiindulási értékhez

   képest legalább 50%-os csökkenést jelent.

   5 A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 5%) vagy extramedullaris

   relapszusként definiálták.

   Egy előre meghatározott, feltáró elemzés során 73 értékelhető, minimális reziduális betegség (minimal residual disease; MRD) állapotában, CR-ben/CRh*-ban lévő 60 betegnél (82,2%) szintén kialakult MRD-válasz (a PCR-rel meghatározott MRD < 1×10^-4).

   A korábban allogén HSCT-n átesett betegek válaszaránya hasonló volt az ilyen kezelésben még nem részesülő betegekéhez, az idősebb betegek válaszaránya hasonló volt a fiatalabbakéhoz, és nem figyeltek meg jelentős különbséget a remissziós arányokban a korábbi mentő kezelések száma alapján.

   A központi idegrendszert nem érintő vagy a heréket nem érintő extramedullaris betegségben (legalább egy, ≥ 1,5 cm-es elváltozás) szenvedő betegeknél a szűréskor (N = 8/189) a klinikai válaszarány

   (25% [95%-os CI: 3,2‒65,1]) alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem volt

   extramedullaris betegségre utaló bizonyíték (N = 181, 43,6% [95%-os CI: 36,3‒51,2]) (lásd 2. ábra).

   Klinikailag jelentős, 21,6%-os (95%-os CI: 12,9‒32,7) CR/CRh*-aránnyal jellemezhető választ figyeltek meg azoknál a betegeknél is, akik a csontvelői blastok kiinduláskor meghatározott százalékos aránya (≥ 90%) alapján a legnagyobb tumortömeggel rendelkeztek (lásd 2. ábra). A kis tumortömeggel (< 50%) rendelkező betegek reagáltak legjobban a BLINCYTO-kezelésre, esetükben a CR/CRh* aránya 72,9%-nak (95%-os CI: 59,7‒83,6) adódott.

   1. ábra A CR/CRh*-arány fasorábrája az MT103-211 vizsgálat első 2 ciklusában (elsődleges

   Arány és a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI)

   elemzési csoport)

   Alcsoport

   Blastos infiltráció a csontvelőben(központi laboratórium)

   <50%

   ≥50% – <75%

   ≥75% – <90%

   ≥90%

   Extramedulláris érintettség a kiinduláskor

   Igen

   Nem

   Összesen

   n/N	Arány (95%-os CI)
   43/59	72,9% (59,7%-83,6%)
   8/25	32,0% (14,9%-53,5%)
   14/31	45,2% (27,3%-64,0%)
   16/74	21,6% (12,9%-32,7%)
   2/8	25,0% (3,2%-65,1%)
   79/181	43,6% (36,3%-51,2%)
   81/189	42,9% (35,7%-50,2%)

   	0	20	40	60	80	100
   	A CR-t/CRh-t elérő betegek aránya (%)*

   GRH0148v3

   n = összbetegszám, akik CR-t vagy CRh*-t értek el a kezelés első 2 ciklusában a meghatározott alcsoportban. N = összbetegszám a meghatározott alcsoportban.

   Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL felnőtt

   betegeknél

   A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (ALCANTARA) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek ≥ 18 évesek voltak, Philadelphia-kromoszóma-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedtek, legalább 1 második generációs vagy későbbi tirozinkináz-gátló (TKI) kezelés után relabáltak vagy a kezelésre nem reagáltak, vagy intolerancia mutatkozott náluk a második generációs TKI-kezeléssel szemben, valamint az imatinib-meziláttal szemben intoleránsak voltak, vagy a kezelésre nem reagáltak.

   A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdő

   dózis 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben.

   28 mikrogramm/nap dózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus

   1. napjától kezdve. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A kezelt populáció 45 betegből állt, akik legalább egy BLINCYTO infúziót kaptak. A kezelési ciklusok átlagos száma betegenként 2,2 volt (a betegek demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit lásd a

4. táblázatban).

1. táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők a II. fázisú klinikai vizsgálatban (ALCANTARA)

   Jellemzők	BLINCYTO (N = 45)
   Kor
   Medián, évek (min, max)	55 (23; 78)
   Átlag, évek (SD)	52,8 (15)
   ≥ 65 éves és < 75 éves, n (%)	10 (22,2)
   ≥ 75 éves, n (%)	2 (4,4)
   Férfiak, n (%)	24 (53,3)
   Rassz, n (%)
   Ázsiai	1 (2,2)
   Feketebőrű (vagy afroamerikai)	3 (6,7)
   Egyéb	2 (4,4)
   Fehérbőrű	39 (86,7)
   Kórelőzmény, n (%)
   Korábbi TKI-kezelésa
   1	7 (15,6)
   2	21 (46,7)
   ≥ 3	17 (37,8)
   Korábbi mentő kezelés	31 (61,9)
   Korábbi alloHSCTb	20 (44,4)
   Csontvelői blastokc, n (%)
   ≥ 50% – < 75%	6 (13,3)
   ≥ 75%	28 (62,2)

   a Betegek száma, akiknél a ponatinib sikertelen volt = 23 (51,1%)

   b alloHSCT = allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció

   c központilag értékelt

   Az elsődleges végpont a CR/CRh*-arány volt 2 BLINCYTO-kezelési cikluson belül. A 45 betegből

   tizenhat (35,6%) érte el a CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül. A CR/CRh*-t az első

   2 cikluson belül elérő 16 beteg közül 12/14 (85,7%) beteg teljes remisszióval (CR), 2/2 (100%) beteg teljes remisszióval és részleges hematológiai gyógyulással (CRh*) szintén teljes MRD-választ ért el (lásd 11. táblázat).

   Két beteg ért el CR-t a következő ciklusokban, mely 35,6%-os kumulatív CR-arányt eredményezett (16/45; 95%-os CI: 21,9–51,2). A 16 beteg közül ötnél (31,3%) végeztek allogén HSCT-t a BLINCYTO-val előidézett CR/CRh* idején.

2. táblázat Hatásossági eredmények a ≥ 18 éves, Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (ALL-ben) szenvedő betegeknél (ALCANTARA)

   	N = 45
   Teljes remisszió (complete remission; CR)a/Teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással (complete remission with partialhaematological recovery; CRh*)b, n (%) [95%-os CI]	16 (35,6) [21,9; 51,2]
   CR	14 (31,1) [18,2; 46,6]
   CRh*	2 (4,4) [0,5; 15,1]
   CRic (CRh* nélkül), n (%) [95%-os CI]	2 (4,4) [0,5; 15,1]
   Blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelő (CRi nélkül)d, n (%) [95%-os CI]	3 (6,7) [1,4; 18,3]
   Részleges remisszióe, n (%) [95%-os CI]	2 (4,4) [0,5; 15,1]
   Teljes MRD-válaszf, n (%), [95%-os CI]	18 (40,0) [25,7; 55,7]

   	N = 45
   Medián relapszusmentesg túlélés (RFS) CR/CRh* esetén [95%-os CI]	6,7 hónap [4,4; nembecsülhetőh]
   Medián teljes túlélés [95%-os CI]	7,1 hónap [5,6; nembecsülhetőh]

   a A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (a vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophilszám [ANC] > 1000/mikroliter).

   b A CRh*-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter).

   c A CRi-t (teljes remisszió nem teljes hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám hiányosan állt helyre

   (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter vagy ANC > 1000/mikroliter).

   d A blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelőt úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, a perifériás sejtszám nem elégséges mértékben állt helyre: a

   vérlemezkeszám ≤ 50 000/mikroliter és/vagy az ANC ≤ 500/mikroliter.

   e A részleges remissziót úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya 6‒25%, és ez a kiindulási értékhez

   képest legalább 50%-os csökkenést jelent.

   f A teljes MRD-választ úgy definiálták, hogy az észlelhető MRD hiánya, legalább 10-4-es érzékenységű teszt által megerősítve.

   g A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 5%) vagy extramedullaris

   relapszusként definiálták.

   h NB = nem becsülhető.

   Azoknál a betegnél is klinikailag jelentős, 26,5%-os (95%-os CI: 12,9‒44,4) CR/CRh*-aránnyal jellemezhető választ figyeltek meg, akik a csontvelői blastok kiinduláskor meghatározott százalékos aránya (≥ 50%) alapján nagyobb tumortömeggel rendelkeztek. A kis tumortömeggel (< 50%) rendelkező betegek reagáltak legjobban a BLINCYTO-kezelésre, esetükben a CR/CRh* aránya 63,6%-nak (95%-os CI: 30,8‒89,1) adódott. A magas perifériás fehérvérsejtszámmal (≥ 3,0×10⁹/l) rendelkező betegeknél a válaszarány 27,3% (95%-os CI: 10,7–50,2) volt, az alacsonyabb fehérvérsejtszámmal (< 3,0×10⁹/l) rendelkező betegeknél pedig 43,5% (95%-os CI: 23,2–65,5).

   A kezelés hatásai az értékelhető alcsoportokban (például mutációs állapot, korábbi TKI-kezelések száma, korábbi HSCT-állapot, és relapszus korábbi HSCT nélkül) általánosságban konzisztenciát mutattak a teljes populációban megfigyelt eredményekkel. Azoknál a betegeknél, akiknél

   T315I mutáció, egyéb mutáció vagy további citogenetikai rendellenesség van jelen, a válaszarány hasonló volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél ezek a mutációk és rendellenességek nincsenek jelen.

   MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL

   A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél egy nyílt elrendezésű, többközpontú, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (BLAST) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak, nem részesültek korábban HSCT-ben, korábban legalább 3 blokk standard ALL-indukciós kezelést kaptak, teljes hematológiai remisszióban voltak (definíció szerint < 5% blast a csontvelőben, abszolút

   neutrofilszám ≥ 1000/mikroliter, vérlemezkeszám ≥ 50 000/mikroliter és hemoglobinszint ≥ 9 g/dl) és molekuláris sikertelenségük vagy molekuláris relapszusuk volt (definíció szerint MRD ≥ 10^-3), lásd

3. táblázat. A szűréskor az MRD-állapot meghatározása csontvelő-aspirációból, áramlásos citometria vagy polimeráz-láncreakció (PCR) segítségével történt legalább 10^-4-es szenzitivitással, a vizsgálóhely értékelése alapján. Ezt követően egy központi laboratórium PCR segítségével is megerősítette az MRD értékét. Az MRD-eredmények végső értelmezése az EuroMRD Konzorcium irányelveit követte.

1. táblázat Az MRD-vizsgálat demográfiai adatai és kiindulási jellemzői (BLAST)

   Jellemzők	BLINCYTO (N = 116)
   Kor
   Medián, évek (min, max)	45 (18; 76)
   Átlag, évek (SD)	44,6 (16,4)
   ≥ 65 éves, n (%)	15 (12,9)
   Férfiak, n (%)	68 (58,6)
   Rassz, n (%)
   Ázsiai	1 (0,9)
   Egyéb (vegyes)	1 (0,9)
   Fehérbőrű	102 (87,9)
   Ismeretlen	12 (10,3)
   Relapszus előzmények, n (%)
   1. CR-ben lévő betegek	75 (64,7)
   2. CR-ben lévő betegek	39 (33,6)
   3. CR-ben lévő betegek	2 (1,7)
   MRD-szint a kiinduláskor*, n (%)
   ≥ 10-1 és < 1	9 (7,8)
   ≥ 10-2 és < 10-1	45 (38,8)
   ≥ 10-3 és < 10-2	52 (44,8)
   < 10-3	3 (2,6)
   A számszerűsíthetőség alsó határa alatt	5 (4,3)
   Ismeretlen	2 (1,7)

   * Központilag értékelt egy tesztben minimum 10^-4-es szenzitivitással.

   A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. A betegek a BLINCYTO-t 15 mikrogramm/m²/nap (a javasolt 28 mikrogramm/nap adagolással egyenértékű) állandó dózisban kapták minden kezelési ciklusban. A betegek legfeljebb 4 ciklus kezelést kaptak. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A kezelt populáció 116 betegből állt, akik legalább egy BLINCYTO infúziót kaptak. A ciklusok átlagos száma betegenként 1,8 volt (tartomány: 1–4).

   A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akik teljes MRD-választ értek el a BLINCYTO-kezelés első ciklusán belül. 113 értékelhető beteg közül 88 (77,9%) érte el a teljes MRD-választ egy kezelési ciklus után, lásd 13. táblázat. Két vizsgálati alany ért el teljes MRD-választ a BLINCYTO egy további ciklusával. Az életkor és a kiindulási MRD-szinteknek megfelelő alcsoportok szerinti MRD-válaszarányok összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel. A Philadelphia-kromoszóma-negatív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél a HSCT vagy a BLINCYTO-kezelést követő kemoterápia időpontjában cenzorált relapszusmentes túlélés aránya (RFS) 54% (33%, 70%) volt a 18. hónapban. A HSCT vagy a BLINCYTO-kezelést követő kemoterápia időpontjában nem cenzorált RFS 53% (44%, 62%) volt a 18. hónapban.

2. táblázat Hatásossági eredmények MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, legalább

   18 éves betegeknél (BLAST)

   Teljes MRD-válasza, n/N (%), [95%-os CI]	88/113b (77,9) [69,1–85,1]
   ≥ 65 éves	12/15 (80,0) [51,9–95,7]
   1. CR-ben lévő betegek	60/73 (82,2) [71,5–90,2]
   2. CR-ben lévő betegek	27/38 (71,1) [54,1–84,6]
   3. CR-ben lévő betegek	1/2 (50,0) [1,3–98,7]
   A teljes MRD-válasz időtartama [95%-os CI]	17,3 hónap [12,6–23,3]

   a A teljes MRD-választ úgy definiálták, hogy az észlelhető MRD hiánya, legalább 10-4-es érzékenységű teszt által megerősítve.

   b Az elsődleges végpont teljes elemzésébe száztizenhárom beteget (97,4%; 113/116) vontak be.

   Éretlen B-sejtes ALL a konszolidációs fázisban

   A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát az éretlen B-sejtes ALL‑ben szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők konszolidációs fázisú kezelésében az E1910 vizsgálatban és a

   20120215 vizsgálatban értékelték. Az E1910 vizsgálat hatásossági eredményei az alábbiakban részletezve találhatók, míg a gyermekekkel, serdülőkkel és fiatal felnőttekkel végzett vizsgálatok leírása a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó részben található.

   Az E1910 (20129152) vizsgálatban a BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték újonnan diagnosztizált,

   Philadelphia-kromoszóma-negatív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtteknél. A vizsgálatra alkalmas betegek indukciós kemoterápiában részesültek. Az indukció után azok a betegek, akiknél az eredmény hematológiai teljes remisszió (CR) vagy CR részleges perifériás vérképrendeződéssel (CRi) volt, folytatták a vizsgálatot, és intenzifikációs kemoterápiában részesültek. Az intenzifikációs terápiát követően 286 beteget randomizáltak vagy jelöltek ki BLINCYTO-kezelésre konszolidációs kemoterápiás kezeléssel felváltva (n = 152) vagy a kizárólag standard kezelést (SOC) jelentő konszolidációs kemoterápiára (n = 134). Az E1910 vizsgálatban alkalmazott kemoterápiás kezelések az UKALL12/ECOG2993 protokollon alapultak. Mindkét kar betegei fenntartó terápiában részesültek az intenzifikáció megkezdése után az összesen 2,5 évig tartó kezelés időtartama alatt. A randomizálást az MRD-státusz (az MRD-negativitás a következő érték alapján meghatározott: < 1×10^-4), az életkor (< 55 év versus ≥ 55 év), CD20-státusz, a rituximab alkalmazása és a tervezett allogén

   őssejt-transzplantáció (SCT) alapján rétegezték.

   A BLINCYTO-karban a vizsgálat során alkalmazott kezelés 4 ciklus blinatumomabból és 4 ciklus kemoterápiás kezelésből állt a következő sorrendben. A kezelés 2 BLINCYTO-ciklusból (minden ciklus 28 mikrogramm/nap BLINCYTO-t foglalt magában, amit 28 napon keresztül folyamatos intravénás infúzióban alkalmaztak, a ciklusok között 14 napos kezelésmentes időszakkal), ezt követően 3 ciklus konszolidációs kemoterápiából, egy harmadik BLINCYTO-ciklusból, egy további konszolidációs kemoterápiás ciklusból, majd egy negyedik BLINCYTO-ciklusból állt. A HSCT-ben nem részesülő alanyok post hoc elemzése alapján számszerűen nagyobb OS-t figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik 4 ciklus BLINCYTO-t kaptak a frontvonalbeli konszolidáció során, azokkal összehasonlítva, akik 1-2 ciklus BLINCYTO-t kaptak. A betegek átlagosan 3,04 ciklus BLINCYTO-t kaptak. Ha egy beteg esetén allogén SCT-re került sor, határozottan javasolt volt, hogy a blinatumomab-kezelésre randomizált betegek a blinatumomab-terápia mindkét ciklusát megkapják az allogén őssejt-transzplantáció előtt. A vizsgálat standard kemoterápiás (SOC) karja 4 ciklus konszolidációs kemoterápiából állt. A betegek mindkét karon ugyanannyi ciklus és ugyanannyi dózis konszolidációs kemoterápiában részesültek. A standard kemoterápiás (SOC) karba randomizált betegek közvetlenül kerülhettek allogén őssejt-transzplantációra vagy konszolidációs kemoterápiára.

   A demográfiai adatok és kiindulási jellemzők hasonlóak volt az egyes karokon. A demográfiai adatokkal és a kiindulási jellemzőkkel kapcsolatos információkat lásd a 14. táblázatban.

3. táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők (E1910)

   Jellemzők	BLINCYTO kar (N = 152)		Standard kemoterápiás kara (N = 134)
   	MRD-pozitív (N = 40)	MRD-negatív (N = 112)	MRD-pozitív (N = 22)	MRD-negatí v(N = 112)
   Kor
   Medián, évek (min, max)	49,6 (30; 69)		50,2 (30; 70)
   Férfiak, n (%)	69 (45,4)		70 (52,2)
   Rassz, n (%)
   Amerikai indián vagyalaszkai őslakos	2 (1,3)		1 (0,7)
   Ázsiai	4 (2,6)		2 (1,5)
   Feketebőrű (vagyafroamerikai)	12 (7,9)		5 (3,7)
   Spanyolajkú (vagy latinó)	21 (13,8)		15 (11,2)
   Hawaii őslakos vagy más csendes-óceáni szigetről származó	1 (0,7)		0 (0,0)
   Fehérbőrű	117 (77,0)		110 (82,1)
   Allogénőssejt-transzplantációban részesültb, n (%)	37 (24,3)		28 (20,9)
   A BLINCYTO-ciklusok áltagos száma allogén őssejt-transzplantációban részesült betegeknélb,n (ciklus)	15 (1,93)	22 (1,95)
   A BLINCYTO-ciklusok áltagos száma allogénőssejt-transzplantációban nem részesült betegeknélb,n (ciklus)	21 (2,90)	89 (3,30)

   a SOC = Standard ellátás.

   b allogén SCT = allogén őssejt-transzplantáció.

   Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) volt az MRD-negatív betegeknél. A másodlagos végpontok közé tartozott a relapszusmentes túlélés (RFS) az MRD-negatív betegeknél, valamint az OS és az RFS az MRD-pozitív betegeknél.

   A vizsgálat javulást mutatott az OS és az RFS tekintetében. Az OS és az RFS rétegzett kockázati arányait és Kaplan–Meier-becsléseit az MRD-negatív és MRD-pozitív betegeknél, valamint

   MRD-státusztól függetlenül, együttesen az összes betegnél lásd a 15. táblázatban. Az MRD-negatív betegeknél az OS Kaplan–Meier-görbéjét lásd a 3. ábrán. Az MRD-státusztól független, együttesen az összes betegre vonatkozó OS Kaplan–Meier-görbéjét lásd a 4. ábrán.

   1. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a randomizáláskor (a konszolidációs terápia

      megkezdése előtt) MRD-negatív betegeknél (E1910)

      Rétegezett logrank: p = 0,001

      Kockázati arány (95%-os CI) a rétegzett Cox-regresszióból: 0,44 (0,25; 0,76)

      A kockázatnak kitett betegek száma:

      1,0

      0,9

      0,8

      Túlélési valószínűség

      0,7

      0,6

      0,5

      0,4

      0,3

      0,2

      0,1

      GRH2609 v2

      112	107	100	89	60	32	16	4	0
      112	97	86	71	45	30	10	4	0
      0	1	2	3	4	5Év	6	7	8	9	10

      0,0

      1:

      2:

      Kezelés (N = xx): 5 éves KM becslés%(95%-os CI)
      	1: Blincyto (N = 112): 82,4 (73,7; 88,4)		2: Standard kemoterápia (N = 112) 62,5 (52,0; 71,3)

      SOC = standard kemoterápia, KM = Kaplan–Meier, CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány), N = az elemzési populációban lévő betegek száma, A cenzorált betegeket függőleges vonal (|) jelzi.

   2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a randomizáláskor (a konszolidációs terápia

      Kockázati arány (95%-os CI) a rétegzett Cox-regresszióból: 0,47 (0,30; 0,74)

      A kockázatnak kitett betegek száma:

      Túlélési valószínűség

      megkezdése előtt) MRD-pozitív és MRD-negatív betegeknél együttesen (E1910)

      1,0
      0,9
      0,8
      0,7
      0,6
      0,5
      0,4
      0,3
      0,2
      0,1
      0,0

      1:	152	142	130	117	78	43	26	10	0
      2:	134	109	96	80	53	25	13	4	0
      	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10

      GRH2607v2

      Év

      Kezelés (N = xx): 5 éves KM becslés%(95%-os CI)
      	1: Blincyto (N = 152): 79,1 (71,4; 85,0)		2: Standard kemoterápia (N = 134): 58,3 (48,8; 66,7)

      SOC = standard kemoterápia, KM = Kaplan–Meier, CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány), N = az elemzési populációban lévő betegek száma, A cenzorált betegeket függőleges vonal (|) jelzi.

4. táblázat Teljes túlélés és relapszusmentes túlélés MRD-negatív és MRD-pozitív betegeknél (E1910)

   	BLINCYTO kar	Standard kemoterápiás kar
   MRD-negatív
   Betegek száma	112	112
   Medián utánkövetési idő (év)a,b	4,5	4,5
   Teljes túlélés
   5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI]	82,4 [73,7; 88,4]	62,5 [52,0; 71,3]
   Kockázati arány [95%-os CI]c	0,44 [0,25; 0,76]
   p-érték	0,003

   	BLINCYTO kar	Standard kemoterápiás kar
   Relapszusmentes túlélés
   5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI]	77,0 [67,8; 83,8]	60,5 [50,1; 69,4]
   Kockázati arány [95%-os CI]d	0,53 [0,32; 0,88]
   MRD-pozitív
   Betegek száma	40	22
   Medián utánkövetési idő (év)e,b	4,6	5,0
   Teljes túlélés
   5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI]	70,1 [52,0; 82,5]	37,8 [17,8; 57,7]
   Kockázati arány [95%-os CI]f	0,40 [0,14; 1,12]
   Relapszusmentes túlélés
   5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI]	71,8 [54,8; 83,3]	39,4 [19,3; 59,0]
   Kockázati arány (95%-os CI)g	0,37 [0,13; 1,03]
   MRD-negatív és MRD-pozitív együttesen
   Betegek száma	152	134
   Medián utánkövetési idő (év)a,b,e	4,5	4,5
   Teljes túlélés
   5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI]	79,1 [71,4; 85,0]	58,3 [48,8; 66,7]
   Kockázati arány [95%-os CI]f	0,47 [0,30; 0,74]
   Relapszusmentes túlélés
   5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI]	75,6 [67,8; 81,8]	57,2 [47,9; 65,4]
   Kockázati arány (95%-os CI)g	0,53 [0,35; 0,81]

   A teljes elemzési populáció tartalmazza az összes randomizált vagy kezelésre kijelölt beteget, akiket központilag MRD-negatívnak vagy MRD-pozitívnak értékeltek az indukciós és intenzifikációs kemoterápiát követően.

   CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány). A relapszusmentes túlélést (RFS) a randomizálástól vagy a nyilvántartásba vétel időpontjától a relapszusig vagy bármely okból bekövetkező halálozás bekövetkezéséig eltelt idő alapján számítják ki. A teljes túlélést (OS) a randomizálástól vagy a nyilvántartásba vétel időpontjától a bármely okból bekövetkező halálozás bekövetkezéséig eltelt idő alapján számítják ki.

   Az MRD-pozitív státusz meghatározása ≥ 1×10^-4 MRD-érték alapján, az MRD-negatív státusz meghatározása

   < 1×10^-4 MRD-érték alapján történik.

   a Az évek kiszámítása: a randomizálástól az esemény/cenzorálás időpontjáig eltelt napok száma osztva

   365,25-tel.

   b A cenzorálásig eltelt idő a cenzorált betegek és az események státuszjelzőjének megfordításával számított utánkövetési időt jelenti.

   c A kockázati arány becslései rétegzett Cox-regressziós modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos halálozási arányt és hosszabb túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest.

   d A kockázati arány becslései rétegzett Cox-regressziós modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos eseménymegjelenési arányt és hosszabb relapszusmentes túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest.

   e Az évek kiszámítása: a randomizálástól vagy a nyilvántartásba vétel napjától az esemény/cenzorálás

   időpontjáig eltelt napok száma osztva 365,25-tel.

   f A kockázati arány becslései rétegzett Cox-féle arányos kockázati modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos halálozási arányt és hosszabb túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest.

   g A kockázati arány becslései rétegzett Cox-féle arányos kockázati modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos eseménymegjelenési arányt és hosszabb relapszusmentes túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest.

   Gyermekek és serdülők

   A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél két nyílt

   elrendezésű vizsgálatban állapították meg: egy egykaros I/II. fázisú (MT103-205) és egy randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (20120215).

   A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát a standard konszolidációs kemoterápiával összehasonlítva egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, többközpontú vizsgálatban (20120215) értékelték. A vizsgálatra alkalmas alanyok nagy kockázatú, első relapszusú, Philadelphia-kromoszóma negatív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő 28 nap és 18 év közötti betegek voltak, akiknél a csontvelői blastok aránya < 25% volt. A nagy kockázatú betegek az IntReALL feltételek szerint kerültek meghatározásra. Azokat a betegeket, akiknél kezelésre szoruló, klinikailag releváns központi idegrendszeri kórállapot áll fenn (például instabil epilepszia) vagy az ALL bizonyítottan érinti a központi idegrendszert, kizárták a vizsgálatból. A betegek bevonása és randomizálása az indukció és

   2 blokk konszolidációs kemoterápia után történt.

   A betegeket 1:1 arányban randomizálták: BLINCYTO-t kaptak vagy egy harmadik blokk standard konszolidációs kemoterápiát (nagy kockázatú konszolidáció 3, HC3). A BLINCYTO-karon lévő betegek egy ciklus BLINCYTO-kezelést kaptak folyamatos intravénás infúzióban

   15 mikrogramm/m²/nap dózisban, 4 héten keresztül (a maximális napi dózis nem haladhatta meg a 28 mikrogramm/nap dózist). Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A randomizálás rétegzése az életkor (< 1 év, 1–9 év és > 9 év), a második blokk konszolidációs kemoterápia végén meghatározott csontvelő állapot, valamint az indukció végén meghatározott MRD-állapot (blastok < 5% és MRD-szint < 10^-3, blastok < 5% és MRD-szint ≥ 10^-3, és

   blastok ≥ 5% és < 25%) alapján történt. A demográfiai és kezdeti jellemzők kiegyensúlyozottak voltak

   a két karon (lásd 16. táblázat). Az alanyok közül senki nem esett át HSCT-n.

5. táblázat A 20120215 vizsgálat demográfiai adatai és kiindulási jellemzői

   Jellemzők	BLINCYTO (N = 54)	Standard Kemoterápia (N = 54)
   Életkor, n (%)
   < 1 év	0 (0,0)	0 (0,0)
   1–9 év	39 (72,2)	38 (70,4)
   ≥ 10–18 év	15 (27,8)	16 (29,6)
   Férfiak, n (%)	30 (55,6)	22 (40,7)
   Rassz, n (%)
   Amerikai indián vagy alaszkai őslakos	0 (0,0)	0 (0,0)
   Ázsiai	1 (1,9)	3 (5,6)
   Feketebőrű (vagy afroamerikai)	0 (0,0)	3 (5,6)
   Hawaii őslakos vagy más csendes-óceáni szigetről származó	0 (0,0)	0 (0,0)
   Egyéb	3 (5,6)	5 (9,3)
   Fehérbőrű	50 (92,6)	43 (79,6)
   Bármilyen genetikai rendellenesség előfordulása és típusa, n (%)
   Nem	34 (63,0)	29 (53,7)
   Igen	20 (37,0)	25 (46,3)
   Hyperdiploidia	6 (11,1)	6 (11,1)
   Hypodiploidia	1 (1,9)	0 (0,0)
   t(v;11q23)/MLL átrendeződés	0 (0,0)	4 (7,4)
   t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1	2 (3,7)	3 (5,6)
   t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1	2 (3,7)	2 (3,7)
   t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH	0 (0,0)	0 (0,0)
   Egyéb	9 (16,7)	10 (18,5)
   Extramedullaris betegség a relapszuskor, n (%)
   Nem	44 (81,5)	40 (74,1)
   Igen	10 (18,5)	14 (25,9)

   Jellemzők	BLINCYTO (N = 54)	Standard Kemoterápia (N = 54)
   Citomorfológia, n (%)
   Blastok < 5%	54 (100,0)	51 (94,4)
   Blastok ≥ 5% és< 25% között	0 (0,0)	2 (3,7)
   Blastok ≥ 25%	0 (0,0)	0 (0,0)
   Nem értékelhető	0 (0,0)	1 (1,9)
   MRD PCR érték, n (%)
   ≥ 10-4	10 (18,5)	13 (24,1)
   < 10-4	20 (37,0)	22 (40,7)
   Az első diagnózistól a relapszusig eltelt idő (hónap), n (%)
   < 18 hónap	19 (35,2)	22 (40,7)
   ≥ 18 hónap és ≤ 30 hónap között	32 (59,3)	28 (51,9)
   > 30 hónap	3 (5,6)	4 (7,4)

   N = az elemzési populációban lévő betegek száma; n =a vizsgált adatokkal rendelkező betegek száma;

   MRD = minimális reziduális-/maradványbetegség; PCR = polimeráz-láncreakció.

   Az elsődleges végpont az eseménymentes túlélés (EFS, event free survival) volt. A vizsgálat statisztikailag jelentős javulást mutatott az EFS-ben a BLINCYTO-val kezelt betegeknél, a standard konszolidációs kemoterápiával összehasonlítva. A kezelés hatásai az alcsoportokban (például életkor, tumortömeg/MRD-állapot, az első diagnózis óta a relapszusig eltelt idő) általánosságban konzisztenciát mutattak a teljes populációban megfigyelt eredményekkel. A 20120215 vizsgálat elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeit lásd az 5. ábrán és a 17. táblázatban.

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Hónapok

   Kezelés (N), Medián (95%-os CI) 1: HC3 (N = 54), 7,4 (4,5; 12,7) 2: Blinatumomab (N = 54), NB (12,0; NB)

Túlélési valószínűség

1. ábra Az eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

GRH2386 v1

CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány), HC3 = nagy kockázatú konszolidáció 3, N = az

elemzési populációban lévő betegek száma, NE = nem értékelhető.

1. táblázat Hatásossági eredmények nagy kockázatú, első relapszusú, éretlen B-sejtes ALL-ben

   szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (20120215)

   	BLINCYTO (N = 54)	Standard kemoterápia (N = 54)
   Eseménymentes túlélésa
   Események (%)	18 (33,3)	31 (57,4)
   Medián, hónapok [95%-os CI]	NBb [12,0; NBb]	7,4 [4,5; 12,7]
   Kockázati arány [95%-os CI]c	0,36 [0,19; 0,66]
   p-értékd	< 0,001

   	BLINCYTO (N = 54)	Standard kemoterápia (N = 54)
   Teljes túlélés
   Halálesetek száma (%)	8 (14,8)	16 (29,6)
   36 hónapos becslés (%) [95%-os CI]	81,1 [65,5; 90,2]	55,8 [36,9; 71,0]
   Kockázati arány [95%-os CI]c,d	0,43 [0,18; 1,01]
   p-értéke,f	0,047
   MRD-válaszg
   MRD-válaszok száma, n1/n2h (%)	44/49 (89,8)	26/48 (54,2)
   [95%-os CI]	[77,8; 96,6]	[39,2; 68,6]
   p-értékf,i	< 0,001

   Megjegyzés: Hatásossági eredmények az elsődleges elemzésből (adatgyűtés lezárása: 2019. július 17.).

   a Az EFS időt a randomizálástól számították a relapszus dátumáig vagy ≥ 5% tumortömegig és < 25% blast arányig a teljes remisszió (CR) elérése után, a CR elérésének hiányáig a kezelés végén, másodlagos malignitás megjelenéséig, illetve a bármely okból bekövetkezett halálig, amelyik hamarabb történik meg.

   b NB = nem becsülhető.

   c A rétegezett Cox-modell alapján.

   d Az OS frissített kockázati aránya (adatgyűjtés lezárása: 2020. szeptember 14.) 0,33 volt (95%-os CI: 0,15-0,72).

   e A p-érték a rétegezett log-rank tesztből származik.

   f A végpontot formálisan nem vizsgálták. A p-értéket multiplicitáshoz nem módosították.

   g Az MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) választ úgy definiálták, hogy a PCR-rel meghatározott MRD < 1×10-4.

   h n1: MRD-választ elérő betegek száma, akiknél a kiindulási MRD ≥ 10-4 vagy < 10-4; n2: értékelt betegek száma.

   i A p-érték a Cochran–Mantel–Haenszel–tesztből származik.

   A teljes medián utánkövetési idő az EFS-re vonatkozóan 51,9 hónap volt (95%-os CI: 47,2; 62,1). A standard konszolidációs kemoterápiában (HC3) részesülő betegeknél az EFS 5 éves Kaplan–Meier-becslése 27,6% volt (95%-os CI: 16,2; 40,3), szemben a 57,8%-kal (95%-os CI: 42,5; 70,4) a BLINCYTO-val kezelt betegeknél, a kockázati arány (95%-os CI) pedig 0,35 volt (0,20; 0,61).

   A medián utánkövetési idő az OS-re vonatkozóan 55,2 hónap volt a teljes populációt tekintve, és hasonló volt a kezelési karok között. Az OS 5 éves Kaplan–Meier-becslése 41,4% volt (95%-os CI: 26,3–55,9) a kemoterápiás (HC3) karon, illetve 78,4% (95%-os CI: 64,2–87,4) a BLINCYTO karon, a kockázati arány (95%-os CI) pedig 0,33 volt (0,16; 0,66). A transzplantációig eltelt medián idő

   1,7 hónap volt (tartomány: 1–4 hónap) a HC3-karon, illetve 1,9 hónap (tartomány: 1–3 hónap) a BLINCYTO karon.

   A kiindulás utáni alloHSCT számszerűen magasabb előfordulásáról számoltak be a BLINCYTO karban a HC3-karral összehasonlítva: a HC3-karban a vizsgálati alanyok 82,5%-a (57-ből 47) esetében, a BLINCYTO karban pedig a vizsgálati alanyok 94,4%-a (54-ből 51) esetében. A HC3-karban az 57 vizsgálati alany közül 39 (68,4%) esett át transzplantáción teljes remisszióban, míg a BLINCYTO kar esetében 54 vizsgálati alany közül 51 (94,4%) esett át transzplantáción teljes remisszióban.

   A transzplantáció után 100 nappal a halálozási arány 3,9% (95%-os CI: 1,0–14,8) volt a BLINCYTO karban, illetve 5,1% (95%-os CI: 1,3–19,0) a kemoterápiás (HC3) karban. Az elhalálozásig eltelt Kaplan–Meier medián idő 1558,0 nap volt a HC3-karban (95%-os CI: 431,0 nap és NB között), a blinatumomab-kar esetében pedig nincs elért érték (95%-os CI: NB, NB).

   A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros vizsgálatban is értékelték 93, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (második vagy későbbi csontvelői relapszus, allogén HSCT-t követő, bármelyik csontvelői relapszus vagy más kezelésre nem reagáló, és a csontvelőben 25%-nál több blastot tartalmazó esetben) (MT103-205). A vizsgálat két részből állt, egy dóziskereső részből a megfelelő adagolási rend megállapítása céljából és egy ezt követő egykaros hatásossági részből, ennek az adagolási rendnek az alkalmazásával.

   A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. A vizsgálat dóziskereső részében maximálisan 30 mikrogramm/m²/nap-ig értékelték a dózisokat. A farmakokinetikai (PK) expanzióhoz és a vizsgálat hatásossági részéhez javasolt dózist a következőben határozták meg:

   5 mikrogramm/m²/nap az 1–7. napon és 15 mikrogramm/m²/nap a 8-28. napon az 1. ciklusban, továbbá 15 mikrogramm/m²/nap az 1–28. napon a soron következő ciklusokban. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. Azok a betegek, akik reagáltak a

   BLINCYTO-kezelésre, de később betegségük relabált, lehetőséget kaptak a BLINCYTO-kezelés újrakezdésére.

   A kezelt populáció (a dóziskereső, PK expanziós illetve a hatásossági részben) összesen 70 olyan betegből állt, aki legalább 1 BLINCYTO-infúziót kapott a javasolt dózisban, a kezelési ciklusok áltagos száma pedig 1,5 volt. A kezelt betegek medián életkora 8 év volt (tartomány: 7 hónap-17 év), a 70 beteg közül 40 beteg (57,1%) esett át allogén HSCT-n a BLINCYTO-kezelést megelőzően és a

   70 beteg közül 39-nek (55,7%) volt kezelésre nem reagáló betegsége. A legtöbb beteg a vizsgálat megkezdésekor nagy tumortömeggel rendelkezett (50% vagy annál több leukaemiás blast a csontvelőben), a csontvelőben lévő blastok 75,5%-os mediánértéke mellett.

   A 70 beteg közül húsz beteg (28,6%) ért el CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, ezen 20 beteg közül 17 betegnél (85%) ez az 1. kezelési ciklusban következett be. Négy beteg ért el M1 csontvelőt, de a perifériás vérsejtszámuk nem állt helyre olyan mértékben, ami megfelelt volna a CR vagy CRh* kritériumának. A 20 beteg közül tizenegy (55%), aki elérte a CR/CRh*-t, allogén HSCT-n esett át. A CR/CRh*-t elérő betegek aránya a 2 évesnél fiatalabbak között 40,0% volt (4/10), a 2 és 6 év közöttieknél 30,0% (6/20) és a 7 és 17 év közöttieknél 25,0% (10/40). Három, 1 évesnél fiatalabb beteg, aki a korábbi kezelésre nem reagált és nem esett át korábbi alloHSCT-n, kapott egy ciklus BLINCYTO-kezelést 5-15 mikrogramm/m²/nap dózisban. A három, 1 évesnél fiatalabb beteg közül egyik sem ért el CR/CRh*-t, 1 betegnél súlyosbodott a betegség (OS 2,3 hónap) és 2 beteg

   non-reszponder volt (OS sorrendben 1,1 hónap és 8,7 hónap). A csecsemőknél megfigyelt mellékhatások típusa hasonló volt a teljes gyermekgyógyászati populációban tapasztalt mellékhatásokhoz. A hatásosság eredményeit lásd a 18. táblázatban.

2. táblázat Hatásossági eredmények relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb betegeknél (MT103-205)

   	N = 70
   CRa/CRh*b, n (%) [95%-os CI]	20 (28,6%) [18,4%–40,6%]
   CR, n (%) [95%-os CI]	11 (15,7%) [8,1%–26,4%]
   CRh*, n (%) [95%-os CI]	9 (12,9%) [6,1%–23,0%]
   Teljes MRD válasz CR/CRh*c esetén, n1/n2d (%) [95%-os CI]	11/20 (55,0%) [31,5–76,9]
   CR, n1/n2d (%) [95%-os CI]	6/11 (54,5%) [23,4–83,3]
   CRh*, n1/n2d (%) [95%-os CI]	5/9 (55,6%) [21,2–86,3]
   Medián relapszusmentese túlélés (RFS)e CR/CRh* esetén [95%-os CI]	6,8 hónap [2,2–12,0 hónap]
   Medián teljes túlélés [95%-os CI]	7,5 hónap [4,0–11,8 hónap]
   100 napos halálozási arány az alloHSCTf-t követően
   n/N (%), [95%-os CI]	1/6 (16,7%) [2,5%–72,7%]

   aA CR-t úgy definiálták, hogy M1 csontvelő (blastok aránya ≤ 5% a csontvelőben), nincs keringő blastokra vagy

   extramedullaris betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter, és az abszolút neutrophilszám [ANC, absolute neutrophil counts] > 1000/mikroliter), továbbá 28 napon belül nincs relapszus.

   b A CRh*-t úgy definiálták, hogy M1 csontvelő (blastok aránya ≤ 5% a csontvelőben), nincs keringő blastokra

   vagy extramedullaris betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter), továbbá 28 napon belül nincs relapszus.

   c Teljes MRD válasz. Nincs észlelhető jele a leukémiás sejteknek sem PCR-rel, sem áramlási citometriával.

   d n1: az MRD választ és a viszonylagos remissziós státuszt elérő betegek száma; n2: a viszonylagos remissziós státuszt elérő betegek száma. Egy CR/CRh*-választ adó, MRD-adatok nélküli beteget nem MRD-válaszadónak minősítettek.

   e A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 25%) vagy

   extramedullaris relapszusként definiálták.

   f Csak a CR/CRh* remisszióban lévő, HSCT-kezelést kapott betegek (akik a HSCT előtt nem használtak

   leukaemia-ellenes szereket) tartoznak ide.

Felnőtt betegeknél a blinatumomab farmakokinetikája lineárisnak mutatkozik az 5‒90 mikrogramm/m²/nap (körülbelül 9‒162 mikrogramm/nap dózissal egyenértékű) dózistartományban. Folyamatos intravénás infúziót követően a dinamikus egyensúlyi

szérumkoncentráció (steady state serum concentration; Css) 1 napon belül kialakult, és változatlan maradt. Az átlagos Css-értékek növekedése körülbelül arányos volt a vizsgált dózistartománnyal. A relabált vagy kezelésre nem reagáló ALL kezelésére adott 9 mikrogramm/nap, illetve

28 mikrogramm/nap klinikai dózisok esetében az átlagos (SD) Css 228 (356) pg/ml, illetve

616 (537) pg/ml volt. A blinatumomab farmakokinetikája MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél hasonló volt, mint a relabáló vagy kezelésre nem reagáló ALL-ben szenvedő betegeknél. A blinatumomab farmakokinetikája a konszolidációs fázisban, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtteknél (beleértve az újonnan diagnosztizált és az első relapszusú ALL-ben szenvedő betegeket) hasonló volt, mint a relabáló vagy a kezelésre nem reagáló ALL-ben szenvedő felnőtteknél.

Eloszlás

A terminális fázison (Vz) alapuló becsült átlagos (SD) eloszlási térfogat a blinatumomab folyamatos infúziója esetében 5,27 (4,37) l volt.

Biotranszformáció

Nem térképezték fel a blinatumomab metabolizmusának útvonalait. Más fehérjekészítményekhez hasonlóan a blinatumomab katabolikus útvonalakon keresztül várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik.

Elimináció

A klinikai vizsgálatok folyamán blinatumomabbal kezelt betegeknél a becsült átlagos (SD) szisztémás clearance folyamatos intravénás infúzió esetén 3,10 (2,94) l/óra volt. Az átlagos (SD) felezési idő 2,20 (1,34) órának adódott. A vizsgált klinikai dózisokban elhanyagolható mennyiségű blinatumomab választódott ki a vizeletbe.

Különleges betegcsoportok

A blinatumomab farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket életkor, nem, rassz, etnikai hovatartozás, Philadelphia-kromoszóma-státusz, illetve enyhe (összbilirubin ≤ a normálérték felső határa [ULN] és GOT > ULN vagy összbilirubin > 1–1,5×ULN és bármilyen GOT) vagy közepesen súlyos májkárosodás (összbilirubin > 1,5–3×ULN és bármilyen GOT) alapján. A testfelszín (0,4–2,9 m²) befolyásolja a blinatumomab farmakokinetikáját, ami alátámasztja a BSA alapú adagolást 45 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél.

Vesekárosodás

A blinatumomabbal nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban

szenvedő betegeknél.

A farmakokinetikai elemzések a blinatumomab clearance-ének körülbelül kétszeres különbségét mutatták a közepes mértékű veseműködési zavarban szenvedő és a normál vesefunkciójú betegek között. Mindamellett, mivel a betegek között nagy variabilitás volt észlelhető (a CV% elérte a 98,4%-ot), és a károsodott veseműködésű betegek clearance-e alapvetően az ép vesefunkciójú betegeknél megfigyelt tartományon belül volt, a vesefunkció várhatóan nincs érdemi hatással a

klinikai kimenetelre. A súlyos vesekárosodás hatását a blinatumomab farmakokinetikájára nem vizsgálták.

Májkárosodás

A blinatumomab alkalmazásával nem végeztek hivatalos farmakokinetikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodásnak a blinatumomab clearance-ére gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzéssel értékelték az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködéssel összehasonlítva, a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (az amerikai egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet Szerv-rendellenességekkel Foglalkozó Munkacsoportja) által meghatározott kritériumok alapján. Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és a normál májműködésű betegek között nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a blinatumomab clearance-ének tekintetében. A súlyos májkárosodás hatását a blinatumomab farmakokinetikájára nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a blinatumomab farmakokinetikája lineárisnak mutatkozik az 5‒

30 mikrogramm/m²/nap dózistartományban. A relabáló vagy a kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL kezelésére javasolt 5 és 15 mikrogramm/m²/nap dózisoknál az átlagos (SD) dinamikus ^{egyensúlyi koncentráció (C}ss^{) értékek sorrendben 162 (179) és 533 (392) pg/ml voltak. A becsült átlagos (SD) eloszlási térfogat (V}z^{), a clearance (CL) és a terminális felezési idő (t}1/2,z^{) sorrendben} 4,14 (3,32) l/m², 1,65 (1,62) l/óra/m² és 2,14 (1,44) óra volt.

A blinatumomab farmakokinetikája a konszolidációs fázisban, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (beleértve az első relapszusú éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeket) hasonló volt, mint a relabáló vagy a kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Por

citromsav-monohidrát (E330) trehalóz-dihidrát

lizin-hidroklorid poliszorbát 80 (E433)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

(Stabilizáló) Oldat

citromsav-monohidrát (E330) lizin-hidroklorid

poliszorbát 80 (E433)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Bontatlan injekciós üveg

5 év

Elkészített oldat

Használatra kész formában kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil marad 24 órán keresztül 2 °C–8 °C-on, illetve 4 órán keresztül 27 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten tárolva.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal hígítani kell, kivéve, ha a feloldás olyan módszerrel történt, mely kizárja a mikrobiológiai szennyeződés lehetőségét. Ha nem hígítják fel azonnal, akkor a felhasználás előtti tárolás hosszáért és körülményeiért a felhasználó a felelős.

Hígított oldat (elkészített infúziós zsák)

Használatra kész formában kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil marad 10 napon keresztül 2 °C–8 °C-on, illetve 96 órán keresztül 27 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten tárolva.

Mikrobiológiai szempontból az előkészített infúziós zsákokat azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a tárolás hosszáért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az idő 2 °C–8 °C-on történő tárolás esetén nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték a hígítást.

Hűtve (2 °C‒8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegek az eredeti csomagolásban tárolandók. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Minden BLINCYTO csomagolás tartalmaz 1 db port oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz tartalmazó injekciós üveget és 1 db (stabilizáló) oldatot tartalmazó injekciós üveget:

• 38,5 mikrogramm blinatumomab por injekciós üvegben (I. típusú üvegből) (elasztomer)

  gumidugóval, (alumínium) zárral és lepattintható kupakkal lezárva; valamint

• 10 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üvegből) (elasztomer) gumidugóval, (alumínium) zárral

és lepattintható kupakkal lezárva.

Aszeptikus elkészítés

Aszeptikus körülmények között kell elkészíteni az infúziót. A BLINCYTO elkészítését:

• aszeptikus körülmények között, erre betanított szakdolgozónak kell végeznie a helyes gyakorlati eljárásoknak, különösen a parenteralis készítmények aszeptikus elkészítésére vonatkozó szabályoknak megfelelően.

• laminár boxban vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás szerek biztonságos kezelésére vonatkozó standard óvintézkedések betartásával.

  A gyógyszerelési hibák (így az alul- és túladagolás) minimalizálása érdekében nagyon fontos az elkészítésre és beadásra vonatkozó – ebben a részben megadott – utasítások pontos betartása.

  Egyéb utasítások

  • A BLINCYTO kompatibilis a poliolefin, PVC non-dietil-hexil-ftalát (non-DEHP) vagy etilén-vinil-acetát (EVA) infúziós zsákokkal/pumpakazettákkal.

  • Az infúzió befejezésekor bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag

    megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

    Az oldatos infúzió elkészítése

    Az alábbi eszközökre is szükség lesz, melyek azonban nincsenek benne a csomagolásban:

  • Steril, egyszer használatos, eldobható fecskendők

  • 21‒23 G-s tű(k) (ajánlott)

  • Injekcióhoz való víz

  • Infúziós zsák, mely 250 ml, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmaz;

    • Az aszeptikus átvitelek számát minimalizálandó, 250 ml-es, előretöltött infúziós zsákot használjon. A BLINCYTO dózisszámítások a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció általános 265‒275 ml túltöltési térfogatán alapulnak.

    • Kizárólag poliolefin, PVC non-dietil-hexil-ftalát (non-DEHP) vagy etilén-vinil-acetát (EVA) infúziós zsákokat/pumpakazettákat használjon.

  • Poliolefin, PVC non-DEHP vagy EVA intravénás szerelék steril, pirogénmentes, alacsony

    fehérjekötő kapacitással rendelkező, 0,2 µm pórusméretű beépített filterrel.

    • Győződjön meg róla, hogy a szerelék kompatibilis az infúziós pumpával.

  A BLINCYTO-t az injekcióhoz való vízzel oldja fel. Ne használja a (stabilizáló) oldatot a BLINCYTO feloldására!

  Az infúziós szerelék feltöltéséhez kizárólag a VÉGSŐ előkészített BLINCYTO oldatos infúziót tartalmazó zsákban lévő folyadékot használja. Tilos a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót használni a feltöltéshez.

  A BLINCYTO feloldása

  1. Határozza meg a dózishoz és az infúzió időtartama alatt szükséges BLINCYTO injekciós

     üvegek számát.

  2. Fecskendő használatával oldjon fel minden egyes injekciós üveg BLINCYTO port koncentrátumhoz 3 ml injekcióhoz való vízben. A vizet irányítsa a BLINCYTO injekciós üveg oldalára, és ne közvetlenül a liofilizált porra.

     • Ne használja a (stabilizáló) oldatot a BLINCYTO por koncentrátumhoz feloldására!

     • Az injekcióhoz való víz koncentrátumhoz való porhoz adása 12,5 mikrogramm/ml BLINCYTO-végkoncentrációt eredményez 3,08 ml össztérfogatban.

  3. A túlzott habképződés elkerülése érdekében óvatosan forgassa körkörösen az üveg tartalmát.

     • Ne rázza fel!

  4. Az infúziós zsák előkészítése során és az infúzió beadása előtt nézze meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. A keletkezett oldat tiszta vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga színű.

     • Ne használja az oldatot, ha zavaros vagy kicsapódott!

  A BLINCYTO infúziós zsák előkészítése

  Minden BLINCYTO infúziós zsák esetében ellenőrizze az előírt dózist és az infúzió időtartamát. A

  hibák minimalizálása érdekében a BLINCYTO infúziós zsák előkészítéséhez használja a 19. és

  20. táblázatban megadott térfogatokat.

  • 19. táblázat: 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén

  • 20. táblázat: 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén

  1. Használjon 250 ml, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval előretöltött infúziós zsákot, ami általában 265‒275 ml teljes térfogatú oldatot tartalmaz.

  2. Az infúziós zsák bevonására fecskendővel, aszeptikus körülmények között juttasson be 5,5 ml (stabilizáló) oldatot az infúziós zsákba. A habképződés elkerülése érdekében óvatosan keverje össze a zsák tartalmát. Dobja ki a maradék (stabilizáló) oldatot.

  3. Fecskendővel aszeptikus körülmények között juttassa a szükséges térfogatú feloldott BLINCYTO-oldatot a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót és az oldatot (stabilizálót) tartalmazó infúziós zsákba. A habképződés elkerülése érdekében óvatosan keverje össze a zsák tartalmát.

     • 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén a feloldott BLINCYTO megfelelő

       térfogatát lásd a 19. táblázatban.

     • 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén a feloldott BLINCYTO megfelelő térfogatát

       (BSA alapú dózis) lásd a 20. táblázatban.

     • Dobja ki a maradék elkészített BLINCYTO-oldatot tartalmazó injekciós üveget.

  4. Távolítsa el a levegőt az infúziós zsákból. Ez különösen fontos ambuláns infúziós pumpa

     használatakor.

  5. Aszeptikus körülmények között csatlakoztassa az intravénás szereléket az infúziós zsákhoz a steril, 0,2 mikron pórusméretű beépített filterrel. Győződjön meg arról, hogy az infúziós szerelék kompatibilis az infúziós pumpával.

  6. Kizárólag a VÉGSŐ előkészített BLINCYTO oldatos infúziót tartalmazó zsákban lévő

     folyadékkal töltse fel az intravénás infúziós szereléket.

  7. Tárolja hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on, ha nem használja fel azonnal.

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció, (stabilizáló) oldat és feloldott BLINCYTO térfogatai

BSA = testfelszín (body surface area)

*A BLINCYTO alkalmazásának biztonságosságát 0,4 m²-nél kisebb testfelület (BSA) esetén nem határozták meg.