BORTEZOMIB SUN 3,5 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ

A Bortezomib SUN monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább 1 terápiás próbálkozáson átestek, és már részesültek haemopoetikus őssejt- transzplantációban, vagy arra alkalmatlanok.

A Bortezomib SUN melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

A Bortezomib SUN dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan olyan, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

A Bortezomib SUN rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

A Bortezomib SUN-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a Bortezomib SUN beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib SUN-et kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia

A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. Ajánlott, hogy a betegek a teljes remisszió megerősítését követően még 2 ciklusban kapjanak Bortezomib SUN-t. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagálnak a kezelésre, de nem érik el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek Bortezomib SUN terápiában. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Dózismódosítások a kezelés során és a kezelés újrakezdése monoterápiában

A Bortezomib SUN-kezelést fel kell függeszteni, ha 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás vagy 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezik, kivéve a neuropathia kialakulását, amelyet az alábbiakban külön ismertetünk (lásd még 4.4. pont).

A toxikus tünetek megszűnését követően 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/m²-ről 1,0 mg/m²-re, 1,0 mg/m²-ről 0,7 mg/m²-re) újra lehet kezdeni a Bortezomib SUN-kezelést. Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, vagy az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a Bortezomib SUN-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia

Azok a betegek, akiknél a bortezomibkezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakul ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4. pont). Azok a betegek, akik már a bortezomib adásának megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek Bortezomib SUN-kezelésben.

1. táblázat: Az adagolás ajánlott* módosításai bortezomibkezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

   A neuropathia súlyossága	Az adagolás módosítása
   1-es fokozat (tünetmentes; mélyín-reflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül	Nem szükséges.
   1-es fokozat fájdalommal vagy 2-es fokozat (közepes súlyosságú tünetek; az eszközöket igénylő napi tevékenységek [Activitiesof Daily Living – ADL]** korlátozva)	Csökkentse a Bortezomib SUN dózisát1,0 mg/m2-re,vagyváltoztassa a Bortezomib SUN adagolási rendjét heti egyszeri 1,3 mg/m2-re.
   2-es fokozat fájdalommal vagy 3-as fokozat (súlyos tünetek; az önellátáshoz szükséges mindennapi tevékenységek [ADL]*** korlátozva)	A toxikus tünetek megszűntéig fel kell függeszteni a Bortezomib SUN-kezelést. A toxikus mellékhatások megszűnte után a Bortezomib SUN-kezelés heti egyszeri,0,7 mg/m2-re csökkentett adaggal újraindítható.
   4-es fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia	Abba kell hagyni a Bortezomib SUN adását.

   * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolási módosítások alapján. A besorolás az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-s változata alapján történt.

   ** Az eszközöket igénylő napi tevékenységek (Instrumental ADL): az ételkészítést, az élelmiszer- vagy ruházat vásárlását, a telefonhasználatot, a pénzhasználatot stb. jelenti.

   *** Az önellátáshoz szükséges mindennapi tevékenységek (Self care ADL): a fürdést, a felöltözést és levetkőzést, az önálló

   étkezést, WC-használatot, a gyógyszerek bevételét és a nem ágyhoz kötöttséget jelenti.

   Kombinált terápia pegilált liposzomális doxorubicinnal

   A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m²-es adagban, a Bortezomib SUN-kezelési ciklus

   4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib SUN-injekció után.

   Ez a kombinált terápia 8 cikluson keresztül alkalmazható, feltéve, hogy a betegnél nem lép fel progresszió, és a beteg tolerálja a kezelést. A teljes remissziót elérő betegek a teljes remisszió első megerősítését követően legalább 2 ciklussal tovább folytathatják a kezelést, akkor is, ha így

   8 ciklusnál hosszabb kezelés válik szükségessé. Azok a betegek, akiknél a paraproteinszintek 8 ciklust követően is csökkennek, szintén folytathatják a kezelést, ameddig tolerálják és ameddig a válaszkészség fennáll.

   A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

   Dexametazonnal együttes alkalmazás

   A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont a Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján alkalmazzák

   szájon át, 20 mg-os dózisban.

   Azok a betegek, akiknél e kombinált terápia 4 kezelési ciklusát követően sikerült terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérni, további legfeljebb 4 kezelési cikluson keresztül kaphatják ezt a kombinációt.

   A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

   Dózismódosítások kombinált terápia esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált terápia esetén a Bortezomib SUN dózisának módosítását illetően a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

   Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra nem alkalmas betegeknél

   Kombinált terápia melfalánnal és prednizonnal

   A Bortezomib SUN intravénás vagy szubkután injekció formájában alkalmazzák orálisan szedett melfalánnal és prednizonnal kombinációban, amint a 2. táblázat mutatja. Egy 6 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. Az 1–4. ciklusban a Bortezomib SUN-t hetente kétszer alkalmazzák az 1. és 4., a

   8. és 11., a 22. és 25., a 29. és 32. napon. Az 5–9. ciklusban a Bortezomib SUN-t hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A szájon át szedendő melfalánt és prednizont egyaránt az egyes Bortezomib SUN-kezelési ciklusok

   első hetének 1., 2., 3. és 4. napján kell adni.

   Ezzel a kombinált terápiával 9 kezelési ciklusra kerül sor.

2. táblázat: A Bortezomib SUN ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

   	Hetente kétszer b	eadott Bortezo	mib SUN	(1–4. ciklus)
   Hét	1.	2.	3.	4.	5.	6.
   Bzmb (1,3 mg/m2)	1. 4.nap nap	8. 11.nap nap	kezelési szünet	22. 25.nap nap	29. 32.nap nap	kezelési szünet
   M (9 mg/m2)P(60 mg/m2)	1. 2. 3. 4.nap nap nap nap	-- --	kezelési szünet	-- --	-- --	kezelési szünet

   Hetente egyszer beadott Bortezomib SUN (5–9. ciklus)

   Hét

   1.

   2.

   3.

   4.

   5.

   6.

   Bzmb (1,3 mg/m2)	1. -- -- --nap	8. nap	kezelési szünet	22. nap	29. nap	kezelési szünet
   M (9 mg/m2)P(60 mg/m2)	1. 2. 3. 4.nap nap nap nap	--	kezelési szünet	--	--	kezelési szünet

   Bzmb = Bortezomib SUN; m = melfalán, p = prednizon

   Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén

   Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

   • a thrombocytaszámnak ≥ 70 x 10⁹/l-nek és az abszolút neutrofilszámnak (absolute neutrophil

     count – ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l-nek kell lennie,

   • a nem hematológiai toxicitásoknak 1-es fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell

   enyhülniük.

3. táblázat: Az adagolás módosítása a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált Bortezomib SUN-terápia esetén

   Toxicitás	Az adagolás módosítása vagy késleltetése
   Hematológiai toxicitás egy ciklus során- Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, thrombocytopeniát vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előzőciklusban	A következő ciklusban meg kell fontolni a melfalán adagjának 25%-os csökkentését.
   - Ha a thrombocytaszám ≤ 30 x 109/l vagy az ANC ≤ 0,75 x 109/l a Bortezomib SUN adásának napján (az 1. napot kivéve)	Fel kell függeszteni a Bortezomib SUN-terápiát.
   - Ha egy ciklusban több Bortezomib SUN adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során ≥ 3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során ≥ 2 adagot)	A Bortezomib SUN adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-revagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re).
   ≥ 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitások	A Bortezomib SUN-terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Ezután a Bortezomib SUN adása egy dózisszinttel (1,3 mg/m2-ről1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) csökkentett adagban újrakezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib SUN-t az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell.

   A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatosan a megfelelő Alkalmazási előírásban talál további

   információkat.

   Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós terápia)

   Kombinált terápia dexametazonnal

   A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont a Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák

   szájon át, 40 mg-os dózisban.

   Ezzel a kombinált terápiával 4 kezelési ciklusra kerül sor.

   Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal

   A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 4 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust.

   A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont a Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák

   szájon át, 40 mg-os dózisban.

   A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a 2. ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat).

   Ezzel a kombinált kezeléssel 4 kezelési ciklusra kerül sor. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

4. táblázat: Adagolás kombinált Bortezomib SUN-terápia esetén myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

   Bzmb+Dx	1–4. ciklus
   	Hét	1.	2.		3.
   	Bzmb (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap		kezelési szünet
   	Dx 40 mg	1., 2., 3.,4. nap	8., 9., 10., 11. nap		-
   Bzmb+Dx+T	1. ciklus
   	Hét	1.	2.	3.	4.
   	Bzmb (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap	kezelési szünet	kezelési szünet
   	T 50 mg	naponta	naponta	-	-
   	T 100 mga	-	-	naponta	naponta
   	Dx 40 mg	1., 2., 3.,4. nap	8., 9., 10.,11. nap	-	-
   	2–4. ciklusb
   	Bzmb (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap	kezelési szünet	kezelési szünet
   	T 200 mga	naponta	naponta	naponta	naponta
   	Dx 40 mg	1., 2., 3.,4. nap	8., 9., 10.,11. nap	-	-

   Bzmb=Bortezomib SUN; Dx=dexametazon; T=talidomid

   a A talidomid 50 mg-os dózisa csak akkor emelhető az 1. ciklus 3. hetétől 100 mg-ra, illetve a 2. ciklustól 100 mg-ról

   200 mg-ra, ha a beteg jól tolerálja az előző dózist.

   b Legfeljebb 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiknél 4 ciklust követően legalább részleges remissziót sikerült elérni.

   Adagmódosítások transzplantációra alkalmas betegeknél

   A Bortezomib SUN adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

   Ha a Bortezomib SUN-t más kemoterápiás gyógyszerekkel együtt adják, toxicitás esetén meg kell fontolni, hogy az Alkalmazási előírásokban szereplő ajánlásoknak megfelelően csökkentsék ezeknek a készítményeknek az adagjait.

   Adagolás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél

   Kombinált terápia rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnak és prednizonnal (BzmbR-CAP)

   A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napján, amit a 12–21. napon 10 napos kezelési szünet követ. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. Hat Bortezomib SUN ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban

   jelentkezik, két további Bortezomib SUN ciklus adható. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A következő gyógyszerek intravénás infúzióként történő beadására kerül sor minden 3 hetes Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1. napján: rituximab 375 mg/m²-es, ciklofoszfamid 750 mg/m²-es és doxorubicin 50 mg/m²-es dózisban.

   A prednizont az egyes Bortezomib SUN-kezelési ciklusok 1., 2., 3., 4. és 5. napján szájon át,

   100 mg/m²-es dózisban adják be.

   Dózismódosítások a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

   Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

   • a thrombocytaszámnak ≥ 100 000 sejt/μl-nek és az abszolút neutrofilszámnak (ANC) ≥ 1500 sejt/μl-nek kell lennie,

   • a thrombocytaszámnak ≥ 75 000 sejt/μl-nek kell lennie csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén,

   • hemoglobin ≥ 8 g/dl,

   • a nem hematológiai toxicitásoknak 1-es fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell

   enyhülniük.

   A Bortezomib SUN-kezelést fel kell függeszteni, ha bármilyen ≥ 3-as fokozatú, a bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy ≥ 3-as fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezik (lásd még 4.4. pont). A dózismódosításokat lásd alább, az 5. táblázatban.

   Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta-kolónia stimuláló faktorok adhatók. Ha a kezelési ciklusok során többször is késleltetni kell a beadást, meg kell fontolni a granulocyta-kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére klinikailag indokolt esetben mérlegelni kell a thrombocyta-transzfúzió adását.

5. táblázat: Dózismódosítások a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

   kezelése alatt

   Toxicitás	Az adagolás módosítása vagykésleltetése
   Hematológiai toxicitás
   - ≥ 3-as fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4-es fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám< 10 000 sejt/μl.	A Bortezomib SUN-terápiát legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma eléri a ≥ 750 sejt/μl-t, thrombocytaszáma pedig a ≥ 25 000 sejt/μl-t.re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re)újrakezdhető.
   - Ha a Bortezomib SUN adásának napján (a ciklusok 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/μl vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/μl	Fel kell függeszteni a Bortezomib SUN terápiát.
   A Bortezomib SUNbal összefüggőnek vélt, ≥ 3- as fokozatú, nem hematológiai toxicitások	A Bortezomib SUN-terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 2-es fokozatúra vagy kedvezőbbre mérséklődnek.

   • Ha a Bortezomib SUN kihagyása után a toxicitás nem szűnik meg a fent meghatározott módon, akkor abba kell hagyni a Bortezomib SUN adását.

   • Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl, akkor a bortezomib adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m²-ről 1 mg/m²-

   Ezután a Bortezomib SUN adása egy dózisszinttel (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) csökkentett adagban újrakezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib SUN-t az1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell.

   Ha a Bortezomib SUN-t más kemoterápiás gyógyszerekkel együtt adják, toxicitás esetén meg kell fontolni, hogy a megfelelő Alkalmazási előírásokban szereplő ajánlásoknak megfelelően csökkentsék ezeknek a gyógyszereknek az adagjait.

   Speciális betegcsoportok

   Idősek

   Nincs arra utaló adat, hogy a 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében módosítani kellene a dózist.

   Nem történtek vizsgálatok az idős, korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibra vonatkozóan.

   Következésképpen nem adható adagolási ajánlás erre a betegcsoportra vonatkozóan.

   Egy, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban a bortezomibot kapó betegek 42,9%-a, illetve 10,4% tartozott a 65–74 éves, illetve a

   ≥ 75 éves korcsoportba. A ≥ 75 éves betegek a BzmbR-CAP és az R-CHOP kezelési rendet egyaránt kevésbé tolerálták (lásd 4.8. pont).

   Májkárosodás

   Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, nem szükséges az adag módosítása. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Bortezomib SUN-t az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m²-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása alapján megfontolható az adag 1,0 mg/m²-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m²-re csökkentése (lásd 6. táblázat és 4.4. és 5.2. pont).

6. táblázat: A Bortezomib SUN kezdő dózisának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő

   betegeknél

   A májkárosodás mértéke*	Bilirubinszint	GOT-szint (ASAT- szint)	A kezdő dózis módosítása
   Enyhe	≤ 1,0 × ULN	> ULN	Nem szükséges.
   	> 1,0–1,5 × ULN	Bármilyen	Nem szükséges.
   Közepesen súlyos	> 1,5–3 × ULN	Bármilyen	Az első kezelési ciklusban csökkentse a Bortezomib SUN adagot 0,7 mg/m2-re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának alapján mérlegelje a dózis 1,0 mg/m2-re emelését vagy 0,5 mg/m2-retörténő további csökkentését.
   Súlyos	> 3 × ULN	Bármilyen

   Rövidítések: GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz;

   ASAT = aszpartát-aminotranszferáz; ULN = a normál érték felső határa.

   * Az NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó besorolási rendszere (enyhe,

   közepesen súlyos, súlyos) alapján

   Vesekárosodás

   A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²), ezért ilyen betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib SUN-t a dialíziskezelés után kell beadni (lásd 5.2. pont).

   Gyermekek és serdülők

   18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták a bortezomib biztonságosságát és hatásosságát (lásd 5.1. és 5.2. pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

   Az alkalmazás módja

   A Bortezomib SUN intravénás vagy szubkután módon alkalmazható.

   A Bortezomib SUN-t más módon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

   Intravénás injekció

   A Bortezomib SUN elkészített oldatát 3–5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusinjekció formájában kell beadni, és ezt egy 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatos öblítésnek kell követnie. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   Szubkután injekció

   A Bortezomib SUN elkészített oldatát szubkután a (jobb vagy bal) combba vagy a hasba (a jobb vagy bal oldalon) adják. Az oldatot szubkután 45–90°-os szögben kell beadni. Az egymást követő injekcióknál váltogatni kell az injekció beadási helyét.

   Ha a Bortezomib SUN szubkután injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált Bortezomib SUN oldat adható szubkután (a 3,5 mg bortezomibot 2,5 mg/ml helyett 1 mg/ml-re kell feloldani), vagy ajánlott intravénás injekcióra váltani.

   Amikor a Bortezomib SUN-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, olvassa el ezeknek a

   készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége és a pericardium betegségei.

Amikor a Bortezomib SUN-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd

e gyógyszerek Alkalmazási előírásában.

Amikor a Bortezomib SUN-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, Bortezomib SUN-kezelés elindítása előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi teszt elvégzésére és a fogamzásgátlási intézkedésekre (lásd 4.6. pont).

Intrathecalis alkalmazás

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű esetekhez vezetett. A Bortezomib SUN intravénás vagy szubkután módon alkalmazható. A Bortezomib SUN-t tilos intrathecalisan beadni.

Gasztrointesztinális toxicitás

A bortezomibkezelés során nagyon gyakran lép fel gasztrointesztinális toxicitás – ideértve a hányingert, a hasmenést, a hányást és a székrekedést. Nem gyakran ileusos esetekről is beszámoltak (lásd 4.8. pont).

Ezért azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A bortezomibkezelés nagyon gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia).

A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban alkalmazott bortezomibbal (BzmbR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám az egyes bortezomibkezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. Nem volt kumulálódó thrombocytopeniára utaló jel. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban a kiindulási érték körülbelül 40%-a, a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban pedig 50%-a volt. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti thrombocytaszám 21 betegnél volt < 75 000/μl, az ő 90%-uknál mértek a vizsgálat alatt

≤ 25 000/μl-es thrombocytaszámot, 14%-uknál a thrombocytaszám < 10 000/μl volt; ezzel ellentétben a kezelés előtt > 75 000/μl-es thrombocytaszámú 309 beteg mindössze 14%-ánál mértek ≤ 25 000/μl- es értéket a vizsgálat alatt.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a bortezomibkezelést kapó csoportban (BzmbR-CAP) magasabb (56,7%) volt a ≥ 3-as fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága, mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]) (5,8%-os előfordulási gyakoriság). A két kezelési csoport hasonló volt az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzmbR-CAP csoportban és 5,0% az R- CHOP csoportban), valamint a 3-as és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzmbR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) összesített előfordulási gyakorisága tekintetében. A BzmbR-CAP csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta-transzfúziót, szemben az R-CHOP csoport betegeinek 2,9%-ával.

A bortezomibkezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomibdózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomibterápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám < 25 000/μl, illetve a melfalánnal és prednizonnal végzett kombinált kezelés esetén a thrombocytaszám ≤ 30 000/µl (lásd 4.2. pont).

Közepesen súlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén különösképpen fontos a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése.

A bortezomibbal végzett kezelés folyamán gyakran ellenőrizni kell a teljes vérképet (complete blood counts: CBC) és a minőségi vérképet, a thrombocytaszámot is ideértve. Klinikailag indokolt esetben mérlegelni kell a thrombocyta-transzfúzió adását (lásd 4.2. pont).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, amelyet nem kísért kumulatív neutropeniára utaló jel. A neutrofilszám az egyes bortezomibkezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002 vizsgálatban kolóniastimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzmbR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának és az R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedik a fertőzések kockázata, monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk fertőzés okozta panaszok és tünetek, és azonnal kezelni kell őket. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta-kolónia stimuláló faktorok adhatók.

Ha a kezelési ciklusok során többször is késleltetni kell a beadást, meg kell fontolni a granulocyta- kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2. pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció

A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összesített előfordulási gyakorisága a bortezomibbal+melfalánnal+prednizonnal kezelt betegek körében gyakoribb volt (14%), mint a melfalánnal+prednizonnal kezeltek között (4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága a BzmbR-CAP-karon 6,7%, a R-CHOP-karon pedig 1,2% volt (lásd

1. pont).

   Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés

   Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV-fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B- hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepel hepatitis B-fertőzés, a rituximabbal kombinált bortezomibkezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit.

   Mérlegelni kell az antivirális profilaxis szükségességét. További információkért olvassa el a rituximab

   Alkalmazási előírását.

   Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

   Bortezomibbal kezelt betegek esetében beszámoltak nagyon ritkán előforduló, a John Cunningham- vírusfertőzéssel (JCV-fertőzéssel) nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető esetekről. Azok a betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első bortezomibadagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciáldiagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózisának megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a bortezomibkezelést abba kell hagyni.

   Perifériás neuropathia

   A bortezomibkezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Jelentettek azonban súlyos motoros neuropathiás eseteket is szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a kezelés kezdetén emelkedik, és az 5. ciklus során éri el a maximumát.

   A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort

   érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni.

   A bortezomib intravénás és szubkután alkalmazását összehasonlító, III. fázisú vizsgálatban a ≥ 2-

   es súlyossági fokú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága a szubkután injekciót kapó csoportban 24%, az intravénás injekciót kapó csoportban pedig 41% volt (p = 0,0124). ≥ 3-

   as súlyossági fokú perifériás neuropathia a szubkután injekcióval kezelt csoport 6%-ánál, míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál fordult elő (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt az intravénásan adagolt bortezomibra vonatkozó korábbi vizsgálatokban, mint az MMY-3021 vizsgálatban.

   Azoknál a betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki, vagy rosszabbodott a meglévő neuropathiájuk, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomibadag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy szubkután alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2. pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

   Ismerten neuropathiával járó gyógyszerek (pl. talidomid) és bortezomib kombinációjával kezelt betegeknél mérlegelni kell a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek – neurológia vizsgálattal egybekötött – korai és rendszeres monitorozását, és meg kell fontolni az adag megfelelő csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

   A perifériás neuropathián túlmenően az autonóm idegrendszerre kiterjedő, vegetatív neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturalis hypotensio és a súlyos, ileusszal járó székrekedés. A vegetatív neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.

   Görcsrohamok

   Nem gyakran jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt

   görcsroham vagy epilepszia.

   Fokozott odafigyelés szükséges azoknak a betegeknek az esetében, akiknél fennáll a görcsroham bármilyen kockázata.

   Hypotensio

   A bortezomibkezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél (az intravénásan alkalmazott) bortezomibkezelés hatására orthostaticus hypotensio alakult ki, a bortezomibkezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. Az orthostaticus hypotensiót a betegek többségénél kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a bortezomib bólusinfúzió beadásakor jelentkezett. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, de a kialakulásában valószínűleg közrejátszik a vegetatív neuropathiás hatás. A vegetatív neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomibkezeléssel, vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan alapbetegségeket, mint pl. a neuropathia diabetica vagy az amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt dehidratálódtak. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén.

   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

   A bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, amely görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában jelentkezhet. A diagnózis megerősítésére agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia (MR) vizsgálatot alkalmaznak. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, abba kell hagyni a bortezomibkezelést.

   Szívelégtelenség

   A bortezomibkezelés során jelentettek akut módon kialakuló vagy súlyosbodó pangásos szívelégtelenséget és/vagy a bal kamrai ejekciós frakció újonnan jelentkező, hirtelen csökkenését. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteget fokozott ellenőrzés alatt kell tartani.

   Electrocardiogram-vizsgálatok

   Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott.

   Tüdőbetegségek

   A bortezomibkezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, például pneumonitisről, interstitiális pneumoniáról, tüdő-beszűrődésről és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8. pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően ajánlott mellkasröntgen-felvételt készíteni, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentálására is szolgálhat.

   Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. A bortezomibterápia folytatása előtt mérlegelni kell az előny/kockázat arányt.

   Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) két beteg, akik nagy dózisú (napi 2 g/m²) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt az akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért nem ajánlott ez a specifikus kezelési séma: a 24 órán keresztül folyamatos infúzióban adott, nagy dózisú (napi 2 g/m²) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás.

   Vesekárosodás

   Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél gyakoriak a veseszövődmények. A vesekárosodásban szenvedő betegeket fokozott megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2. és 5.2. pont).

   Májkárosodás

   A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomibexpozíciója emelkedett; ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni, a toxicitás fokozott monitorozása mellett (lásd 4.2. és 5.2. pont).

   Hepatikus reakciók

   Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg bortezomibbal és kísérő gyógyszerekkel kezeltek, és súlyos alapbetegségeik voltak. Más hepatikus reakciókat is jelentettek, például a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist. Ezek a változások/betegségek a bortezomibkezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8. pont).

   Tumorlízis-szindróma

   Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően magas a tumortömeg. Az ilyen betegeket fokozott megfigyelés alatt kell tartani, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

   Gyógyszerek együtt alkalmazása

   Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, ha a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4- vagy CYP2C19-szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5. pont).

   Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5. pont).

   Feltehetően immunkomplex-függő reakciók

   Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, például a szérumbetegség típusú reakciót, kiütéssel járó polyarthritist, proliferatív glomerulonephritist. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomibkezelést meg kell szakítani.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója a következő citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Amikor egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelték az erős CYP3A4- gátló ketokonazol hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032– 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Amikor egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelték az erős CYP2C19- gátló omeprazol hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 17 beteg adatai alapján nem mutattak ki szignifikáns hatást a bortezomib farmakokinetikájára.

Amikor egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelték az erős CYP3A4- induktor rifampicin hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 6 beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 45%-kal csökkent. Ezért nem ajánlott a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicinnel, karbamazepinnel, fenitoinnal, fenobarbitállal és orbáncfűvel), mivel csökkenhet a hatásosság.

Amikor ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelték a gyengébb CYP3A4- induktor dexametazon hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki szignifikáns hatást a bortezomib farmakokinetikájára.

A melfalán-prednizon kombinációnak az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat az átlag bortezomib AUC 17%- os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomibkezelés során szükség lehet a vércukorszint fokozott ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a Bortezomib SUN-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg Bortezomib SUN-et kapnak, valamint a kezelés befejezését követő

5 hónapban (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd

5.3. pont). A bortezomib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota

szükségessé teszi a bortezomibkezelést.

Ha terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, figyelmeztetni kell a beteget a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt és fogamzóképes nőknek, kivéve, ha maradéktalanul teljesülnek a talidomidhoz kacsolódó terhességmegelőző program feltételei. A bortezomibbal kombinált talidomidkezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomidhoz kapcsolódó terhességmegelőző programban. További információért olvassa el a talidomid Alkalmazási előírását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a bortezomibkezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A bortezomibbal nem végeztek fertilitási vizsgálatokat (lásd 5.3. pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

képességekre

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran okozhat fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek, gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8. pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A bortezomibkezelés alatt nem gyakran jelentett, súlyos mellékhatás a szívelégtelenség, a tumorlízis- szindróma, a pulmonalis hypertensio, a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, az akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán a vegetatív neuropathia. A bortezomibkezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a hányás, a fáradtság, a láz, a thrombocytopenia, az anaemia, a neutropenia, a perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), a fejfájás, a paraesthesia, az étvágycsökkenés, a dyspnoe, a bőrkiütés, a herpes zoster és a myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Myeloma multiplex

A 7. táblázatban felsorolt nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m² bortezomibbal; ezek is szerepelnek a

A bortezomibot összességében 3974 beteg esetében alkalmazták myeloma multiplex kezelésére.

A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint soroltuk fel. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint adtuk meg. A 7. táblázat a MedDRA 14.1-es változata alapján készült.

A forgalomba hozatalt követően mutatkozó mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a klinikai vizsgálatokban nem lehetett megfigyelni.

1. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatás, indikációtól függetlenül^#

   Szervrendszer(MedDRA osztályozás)	Gyakoriság	Mellékhatás
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	gyakori	herpes zoster (a disszeminált és ophthalmicus formák is),pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*
   	nem gyakori	fertőzés*, bakteriális fertőzések*, vírusfertőzés*, sepsis (a septicus sokk is)*, bronchopneumonia, herpeszvírus- fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#, bacteriaemia (a Staphylococcus okozta bacteriaemia is), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*,fülfertőzés*, Staphylococcus-fertőzés, fogfertőzés*
   	ritka	meningitis (a bakteriális is), Epstein–Barr-vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma
   Jó- és rosszindulatúdaganatok (a ciszták és polipok is)	ritka	rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia,vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides,jóindulatú daganat*
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia*
   	gyakori	leukopenia*, lymphopenia*
   	nem gyakori	pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#
   	ritka	disszeminált intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás purpurát is)#, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagiás diathesis, lymphocytásinfiltratio
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	angiooedema#, túlérzékenység*
   	ritka	anaphylaxiás sokk, amyloidosis, III-as típusúimmunkomplex mediálta reakció
   Endokrin betegségek és tünetek	nem gyakori	Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, azantidiuretikus hormon nem megfelelő elválasztása
   	ritka	hypothyreoidismus
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon gyakori	csökkent étvágy
   	gyakori	dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések*
   	nem gyakori	tumorlízis-szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*,kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*,

   Szervrendszer(MedDRA osztályozás)	Gyakoriság	Mellékhatás
   		folyadékretenció
   	ritka	hypermagnesaemia*, acidosis, az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék-túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitaminkomplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia
   Pszichiátriai kórképek	gyakori	hangulatzavarok és -betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok*
   	nem gyakori	mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus betegség*, zavartság*, nyugtalanság
   	ritka	öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar,delirium, csökkent libido
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	neuropathiák*, perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*
   	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (syncope is), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás*
   	nem gyakori	tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly zavarai*, memóriaromlás (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia syndroma#, neurotoxicitás, görcsroham betegségek*, herpeszvírus- fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, nyugtalanláb szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia
   	ritka	agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (a subarachnoidealis vérzés is)*, agyi ödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyöklézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia,Guillain–Barré-szindróma#, demielinizációs polyneuropathia#
   Szembetegségek és szemészeti tünetek	gyakori	szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis*
   	nem gyakori	szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa#, blepharitis#, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás,szemváladék-képződés
   	ritka	cornea elváltozása*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (a szemhéj betegségei is) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropathia#, a látáskárosodás különböző fokozatai(vakságig)*
   A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei	gyakori	vertigo*
   	nem gyakori	dysacusis (a tinnitus is)*, halláskárosodás (amely akár a süketségig is fokozódhat), fül diszkomfort*
   	ritka	fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn.
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos	nem gyakori	szívtamponád#, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (az atrialis is), szívelégtelenség (a bal és jobb

   Szervrendszer(MedDRA osztályozás)	Gyakoriság	Mellékhatás
   tünetek		kamrai is)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (pericardialis folyadékgyülem is)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia
   	ritka	pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis blokk*, cardiovascularis kórképek (a cardiogen sokk is),torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű- betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus blokk
   Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio*
   	nem gyakori	cerebrovascularis események#, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (a felületes is), a keringés összeomlása (a hypovolaemiás sokk is), phlebitis, kipirulás*, haematoma (a perirenalis is)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (azocularis is)*
   	ritka	perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, vénaelszíneződés, vénáselégtelenség
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	gyakori	dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés*
   	nem gyakori	tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (az akut is), pulmonalis alveolaris vérzés#, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légútipangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás
   	ritka	légzési elégtelenség, akut respiratorikus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorító érzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légútiköhögés szindróma
   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, székrekedés
   	gyakori	gastrointestinalis vérzés (a mucosalis is)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealisfájdalom*, hasi fájdalom (a gastrointestinalis és a lépfájdalom is)*, szájbetegségek*, flatulencia
   	nem gyakori	pancreatitis (a krónikus is)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, hasi diszkomfort, szájnyálkahártya- fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro- oesophagealis reflux betegség*, colitis (a Clostridium difficile-fertőzés is)*, ischaemiás colitis#, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bél szindróma, gastrointestinalis betegség kmn., bevontnyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége*
   	ritka	akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet-inkontinencia, tónustalananális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély és perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis

   Szervrendszer(MedDRA osztályozás)	Gyakoriság	Mellékhatás
   		váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajakfájdalom, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet
   Máj- és epebetegségek és tünetek	gyakori	kóros májemzimértékek*
   	nem gyakori	hepatotoxicitás (a májbetegségek is), hepatitis*, cholestasis
   	ritka	májelégtelenség, hepatomegalia, Budd–Chiari- szindróma, citomegalovírus okozta hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	gyakori	bőrkiütés*, pruritus*, erythema, száraz bőr
   	nem gyakori	erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#, Stevens–Johnson-szindróma#, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőrterime*, psoriasis, hyperhidrosis,éjszakai izzadás, decubitus fekély#, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok*
   	ritka	bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo- plantaris erythrodisaesthesia szindróma, szubkután haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőrfekély,köröm-rendellenesség
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nagyon gyakori	musculoskeletalis fájdalom*
   	gyakori	izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség
   	nem gyakori	izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés-érzet
   	ritka	rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocsfájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszöveti fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta
   Vese- és húgyútibetegségek és tünetek	gyakori	vesekárosodás*
   	nem gyakori	akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*,húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*,haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria
   	ritka	húgyhólyag-irritáció
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	nem gyakori	vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio
   	ritka	testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, amellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio
   Veleszületett, örökletes és genetikairendellenességek	ritka	aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nagyon gyakori	láz*, fáradtság, gyengeség
   	gyakori	oedema (a perifériás is), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet*
   	nem gyakori	az általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*,reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-

   Szervrendszer(MedDRA osztályozás)	Gyakoriság	Mellékhatás
   		betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérsékletérzése*, fájdalom az injekció beadási helyén*
   	ritka	halál (a hirtelen is), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (a hiatus hernia is)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom akatéter alkalmazási helyén, idegentestérzés
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	gyakori	testsúlycsökkenés
   	nem gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros fehérjeelemzési értékek*,testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálati értékek*, a C- reaktív protein emelkedett szintje
   	ritka	kóros vérgázértékek*, elektrokardiogram-eltérések (a megnyúlt QT is)*, kóros INR-értékek*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta-aggregáció, emelkedett troponin I-érték, víruskimutatás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati értékek*
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	nem gyakori	elesés, contusio
   	ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom,besugárzással összefüggő sérülések*
   Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások éseljárások	ritka	macrophag activatio

   kmn. = közelebbről meg nem határozott

   * A MedDRA által preferált több szakkifejezés összevonva

   # A forgalomba hozatalt követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül

   Köpenysejtes lymphoma (MCL)

   A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m²-es adagban adott bortezomibbal (BzmbR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R- CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségeket alább ismertetjük. A kombinált terápia (BzmbR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B-fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertensio, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a hajbetegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

   Azokat a gyógyszer okozta mellékhatások, amelyek előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BzmbR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BzmbR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban soroltuk fel. A táblázat azokat a BzmbR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból

   származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a bortezomibbal.

   A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint soroltuk fel. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint adtuk meg. A 8. táblázat a MedDRA 16-os változata alapján készült.

2. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban mellékhatások a BzmbR-CAP-val kezelt, köpenysejtes

   lymphomában szenvedő betegeknél

   Szervrendszer(MedDRA osztályozás)	Gyakoriság	Mellékhatás
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	nagyon gyakori	pneumonia*
   	gyakori	sepsis (a septicus sokk is)*, herpes zoster (a disszeminált és az ophthalmicus is), herpeszvírus-fertőzés*, bakteriálisfertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombás fertőzés*, herpes simplex*
   	nem gyakori	hepatitis B-fertőzés*, bronchopneumonia
   Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*
   	nem gyakori	pancytopenia*
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	túlérzékenység*
   	nem gyakori	anaphylaxiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon gyakori	csökkent étvágy
   	gyakori	hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
   	nem gyakori	tumorlízis-szindróma
   Pszichiátriai kórképek	gyakori	alvászavarok és alvási problémák*
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*
   	gyakori	neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (az ájulás is), encephalopathia*, perifériás szenzomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia
   	nem gyakori	vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar
   Szembetegségek és szemészeti tünetek	gyakori	kóros látás*
   A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei	gyakori	dysacusis (a tinnitus is)*
   	nem gyakori	vertigo*, halláskárosodás (amely akár a süketségig is fokozódhat)
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	gyakori	cardialis fibrillatio (az atrialis is), arrhythmia*, szívelégtelenség (a bal és jobb kamrai is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio*
   	nem gyakori	cardiovascularis kórképek (a cardiogen sokk is)
   Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypertensio*, hypotensio*, orthostaticus hypotensio
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	gyakori	dyspnoe*, köhögés*, csuklás
   	nem gyakori	akut respiratorikus distress szindróma, tüdőembólia, pneumonitis, pulmonalis hypertensio, pulmonalis oedema (az akut is)
   Emésztőrendszeri	nagyon	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*,

   Szervrendszer(MedDRA osztályozás)	Gyakoriság	Mellékhatás
   betegségek és tünetek	gyakori	székrekedés
   	gyakori	gastrointestinalis vérzés (a mucosalis is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, szájnyálkahártya-fekélyek*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (a gastrointestinalis és a lépfájdalom is)*, szájbetegségek*
   	nem gyakori	colitis (a Clostridium difficile-fertőzés is)*
   Máj- és epebetegségek és tünetek	gyakori	hepatotoxicitás (a májbetegségek is)
   	nem gyakori	májelégtelenség
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	nagyon gyakori	hajbetegség*
   	gyakori	pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés*
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	gyakori	izomgörcsök*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom
   Vese- és húgyútibetegségek és tünetek	gyakori	húgyúti fertőzés*
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nagyon gyakori	láz*, fáradtság, gyengeség
   	gyakori	oedema (a perifériás is), hidegrázás, reakció az injekció beadási helyén*, rossz közérzet*
   Laboratóriumi és egyébvizsgálatok eredményei	gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros fehérjeelemzési értékek*,testsúlycsökkenés, testsúlynövekedés

   * A MedDRA által preferált több szakkifejezés összevonva

   Egyes mellékhatások leírása Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex

   A Bzmb+M+P-karon a betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban. A Bzmb+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében 17%-os volt a herpes zoster előfordulása azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesülők körében tapasztalt 3%-kal.

   Köpenysejtes lymphoma

   A BzmbR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%) alkalmaztak antivirális profilaxist. A BzmbR- CAP-kar betegei körében 10,7% volt a herpes zoster előfordulási gyakorisága azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesülők között tapasztalt 3,6%-kal (lásd 4.4. pont).

   Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés

   Köpenysejtes lymphoma

   A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R- CHOP) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BzmbR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága. A BzmbR-CAP-vel és az R-CHOP-vel kezelt betegeknél hasonló volt a hepatitis B-fertőzések összesített előfordulási gyakorisága (0,8%, illetve 1,2%).

   Perifériás neuropathia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex

   Az alábbi táblázat mutatja be a perifériás neuropathia kombinált kezelések során megfigyelt

   előfordulási gyakoriságát azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós

   kezelésként dexametazonnal (IFM-2005-01 vizsgálat), illetve dexametazonnal és talidomiddal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták:

3. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága az indukciós kezelés alatt a toxicitás

   mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma szerint

   IFM-2005-01			MMY-3010
   	VDDx (n = 239)	BzmbDx (n = 239)	TDx (n = 126)	BzmbTDx (n = 130)
   A PN incidenciája (%)
   Összes fokozatú PN	3	15	12	45
   ≥ 2-es súlyossági fokúPN	1	10	2	31
   ≥ 3-as súlyossági fokúPN	< 1	5	0	5
   PN miatt megszakítottkezelés (%)	< 1	2	1	5

   VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BzmbDx = bortezomib, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; BzmbTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; PN = perifériás neuropathia

   Megjegyzés: A periférias neuropathia név alatt a következőket értettük: perifériás neuropathia, motoros perifériás

   neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia és polyneuropathia.

   Köpenysejtes lymphoma

   Az alábbi táblázat mutatja a perifériás neuropathia kombinált rezsim melletti előfordulási gyakoriságát a LYM-3002 vizsgálatban, amelyben a betegek rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált bortezomibkezelést (R-CAP) kaptak:

4. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002 vizsgálatban a toxicitás

   mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma szerint

   	BzmbR-CAP (n = 240)	R-CHOP (n = 242)
   A PN incidenciája (%)
   Összes fokozatú PN	30	29
   ≥ 2-es súlyossági fokú PN	18	9
   ≥ 3-as súlyossági fokú PN	8	4
   PN miatt megszakított kezelés(%)	2	< 1

   BzmbR-CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia

   A periférias neuropathia név alatt a következőket értettük: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

   Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

   A BzmbR-CAP-karon a betegek 42,9%-a volt 65–74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. Bár a ≥ 75 éves betegek a BzmbR-CAP és az R-CHOP kezelési rendet is kevésbé tolerálták, a BzmbR-CAP-kezelést kapók körében 68%, az R-CHOP kezelést kapók körében pedig 42% volt a súlyos mellékhatások gyakorisága.

   A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomib monoterápiás szubkután és intravénás

   alkalmazásakor

   A III. fázisú vizsgálatban a bortezomibot szubkután kapó betegeknél a bortezomibot intravénásan kapó betegekhez képest 13%-kal volt alacsonyabb a kezeléssel összefüggő, toxicitás szempontjából 3- as vagy magasabb súlyossági fokú mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága, és 5%-kal volt alacsonyabb a bortezomibkezelést abbahagyók aránya. A szubkután csoportban az intravénás csoporthoz képest 12–15%-kal volt alacsonyabb a diarrhoea, gastrointestinalis és hasi fájdalom,

   astheniás állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák összesített előfordulási gyakorisága. A szubkután csoportban az intravénás csoporthoz képest emellett 10%-kal volt alacsonyabb a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága, és 8%-kal volt alacsonyabb a kezelést perifériás neuropathia miatt megszakító betegek aránya.

   A szubkután alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. A helyi reakciók átlagosan 6 nap alatt szűntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két betegnél (1%) lépett fel súlyos reakció: 1 esetben pruritus és 1 esetben bőrvörösség.

   A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a szubkután és 7% az intravénás kezelési csoportban. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a szubkután és 9% az intravénás csoportban.

   Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése

   Egy vizsgálatban, amelyben 130 olyan, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegnél alkalmazták a megismételt bortezomibkezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb nemkívánatos hatás a thrombocytopenia (55%), a neuropathia (40%), az anaemia (37%), a hasmenés (35%) és a székrekedés (28%) volt. Bármilyen súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 40%-ánál, ≥ 3-as súlyossági fokút pedig a betegek 8,5%-ánál figyeltek meg.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. A preklinikai kardiovaszkuláris biztonsági farmakológiai vizsgálatokra vonatkozóan lásd az 5.3. pontot.

Nem ismert a bortezomibtúladagolás specifikus antidotuma. Túladagolás esetén monitorozni kell a beteg vitális paramétereit, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotróp hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2. és 4.4. pont).