BOSENTAN PHARMASCIENCE 62,5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BOSENTAN 62,5 MG
Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) kezelése, a WHO III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatásosságát az alábbi állapotokban igazolták:
• Primaer (idiopathiás és örökletes) pulmonalis arteriás hypertonia.
• Scleroderma következtében kialakult, jelentős interstitialis tüdőbetegség nélküli secundaer pulmonalis artariás hypertonia.
• Congenitalis szisztémás‑pulmonalis sönthöz és Eisenmenger szindrómához társuló pulmonalis arteriás hypertonia.
A pulmonalis artériás hypertonia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegek esetében is kimutatható volt némi javulás (lásd 5.1pont).
A Bosentan Pharmascience javallott az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére is, szisztémás sclerosisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1pont).
Az alkalmazás módja
A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A filmtablettákat vízzel kell lenyelni.
Adagolás
Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH)
A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a bozentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban.
Felnőttek
Felnőtt betegeknél a Bosentan Pharmascience‑kezelést naponta kétszer 62,5mg‑mal kell kezdeni, és 4hétig folytatni, majd a dózist naponta kétszer 125mg‑os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanez az adagolás ajánlott arra az esetre is, ha a Bosentan Pharmascience-t a kezelés megszakítása után újrakezdik (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a bozentán plazmakoncentrációja PAH‑ban szenvedő, 1‑15éves korú gyermekeknél és serdülőknél általában alacsonyabb volt, mint a felnőtt betegek esetében, és a bozentán adagjának naponta kétszer 2mg/ttkg fölé emelésével, illetve a napi kétszeri adagolási gyakoriság naponta háromszori adagolásra történő emelésével sem nőtt (lásd 5.2pont). Az adagok vagy az adagolási gyakoriság emelése valószínűleg nem jelent további klinikai előnyöket.
Ezen farmakokinetikai eredmények alapján az 1éves és idősebb, PAH‑ban szenvedő gyermekek számára az ajánlott kezdő és fenntartó adag 2mg/ttkg, reggel és este.
Újszülöttkori persistens pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a bozentán előnyei nem voltak kimutathatók az általánosan elfogadott kezelés során. Adagolásra vonatkozó ajánlások nem adhatók (lásd 5.1 és 5.2pont).
Kezelés a PAH klinikai állapotának romlása esetén
Amennyiben a klinikai állapot a legalább 8hetes Bosentan Pharmascience-kezelés (vagyis a fenntartó dózis legalább 4hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a 6perces sétateszt távolságában legalább 10%‑os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), megfontolandó az alternatív terápiák alkalmazása. Egyes esetekben, amikor nem mutatkozik javulás a Bosentan Pharmascience-szel végzett 8hetes kezelés után, előfordulhat, hogy további 4 vagy 8hét adagolás után a beteg kedvezően reagál a terápiára.
Amennyiben a Bosentan Pharmascience‑kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) a klinikai állapot romlása figyelhető meg, a kezelést felül kell vizsgálni. A naponta kétszer 125mg bozentán dózisra nem reagáló betegek közül néhánynál kismértékben javítható a fizikai terhelhetőség, ha a dózist napi kétszer 250mg‑ra emelik. Az előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösen annak ismeretében, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1pont).
A kezelés leállítása
A bozentán hirtelen leállításával kapcsolatban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok PAH-ban szenvedő betegeknél. Akut rebound hatásra vonatkozó bizonyítékokat nem figyeltek meg. A lehetséges rebound‑hatás káros klinikai következményeinek elkerülése érdekében azonban a dózist fokozatosan kell csökkenteni (a dózis felezésével, 3–7napon keresztül). A kezelés leállításának ideje alatt fokozott monitorozás javasolt.
Amennyiben a Bosentan Pharmascience elhagyásáról döntenek, azt fokozatosan, alternatív kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani.
Szisztémás sclerosis és fennálló digitalis fekélybetegség
A kezelést kizárólag szisztémás sclerosis kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja.
A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a bozentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban.
Felnőttek
Felnőtt betegeknél a Bosentan Pharmascience‑kezelést napi kétszeri 62,5mg‑os adaggal kell kezdeni 4 héten keresztül, majd napi kétszeri 125mg fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Bosentan Pharmascience-t a kezelés megszakítása után újrakezdik adagolni (lásd 4.4pont).
Ebben az indikációban a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6hónapos időtartamra korlátozódnak (lásd 5.1pont).
A beteg terápiás válaszát és a folyamatos kezelés szükségességét rendszeres időközönként újra kell értékelni. Gondosan mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket, figyelembe véve a bozentán májtoxicitását (lásd 4.4 és 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
18év alatti betegekre vonatkozóan nincsenek biztonságossági és hatásossági adatok. Bosentan Pharmascience-szel kapcsolatos farmakokinetikai adatok ebben a betegségben szenvedő kisebb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A bozentán ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont). Enyhe májkárosodásban (azaz Child‑Pugh A stádiumban) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A dózist dialízis‑kezelésben részesülő betegeknél sem kell módosítani (lásd 5.2pont).
Idősek
65év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Közepesen súlyos vagy súlyos, vagyis Child-Pugh B vagy C stádiumú májkárosodás (lásd 5.2pont).
-
A normál érték felső határának (NFH) háromszorosát meghaladó kiindulási máj aminotranszferáz‑, azaz aszpartát‑aminotranszferáz‑ (ASAT) és/vagy alanin‑aminotranszferáz‑ (ALAT) szintek (lásd 4.4pont).
-
Ciklosporin A egyidejű alkalmazása (lásd 4.5pont).
-
Fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4, 4.5 és 4.6pont).
A Bosentan Pharmascience hatásosságát súlyos PAH-ban szenvedő betegeknél nem igazolták. A klinikai állapot romlása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd 4.2pont).
A bozentán előny/kockázat arányát nem határozták meg a WHO I. funkcionális stádiumú PAH-ban szenvedő betegeknél.
A Bosentan Pharmascience‑kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás systolés vérnyomás magasabb mint 85Hgmm.
A Bosentan Pharmascience-ről nem mutatták ki, hogy előnyös hatása lenne a meglévő digitalis fekélybetegség gyógyulására.
Májműködés
A máj-aminotranszferázok, vagyis az aszpartát‑ és alanin‑aminotranszferázok (ASAT és/vagy ALAT) szintjének bozentánhoz kapcsolódó emelkedése dózisfüggő. A májenzimek változásai rendszerint a kezelés első 26hetén belül következnek be, de a kezelés késői szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8pont). Ezeket a szintnövekedéseket részben az epesók májsejtekből történő eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a májműködés zavaraiban. Nem zárható ki sem a bozentán felhalmozódása a májsejtekben, ami potenciálisan súlyos májkárosodással járó citolízist okoz, sem egy immunológiai mechanizmus. Ritka esetekben autoimmun hepatitist jelentettek, melynek lappangási ideje néhány hónaptól évekig terjedt. Ugyancsak fokozódhat a májműködési zavar kockázata, ha a bozentánnal együtt az epesó‑exportpumpa működését gátló gyógyszereket, pl. rifampicint, glibenklamidot és ciklosporinA‑t alkalmaznak (lásd 4.3 és 4.5pont), de erre vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.
| A máj aminotranszferáz‑szinteket a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően a Bosentan Pharmascience‑kezelés alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezen felül a máj aminotranszferáz‑szinteket minden dózisnövelés után két héttel újra meg kell határozni.Ajánlások ALAT/ASAT‑szint növekedése esetén | |
| ALAT/ASAT‑szintek >3 és ≤5 × NFH | Kezelési és monitorozási ajánlások Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal kell igazolni. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján kell dönteni a Bosentan Pharmascience‑kezelés folytatásáról, valószínűleg csökkentett adaggal, vagy meg kell szakítani a Bosentan Pharmascience alkalmazását (lásd 4.2pont). Az aminotranszferázok szintjét legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell. Ha az aminotranszferáz‑szintek visszatérnek a kezelés előtti értékekre, meg kell fontolni a Bosentan Pharmascience további vagy újbóli alkalmazását, az alábbiakban ismertetett feltételeknek megfelelően. |
| >5 és ≤8 × NFH | Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal kell igazolni. Ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz‑szintek visszatérnek a kezelés előtti értékekre, meg kell fontolni a Bosentan Pharmascience újbóli alkalmazását, az alábbiakban ismertetett feltételeknek megfelelően. |
| >8 × NFH | Meg kell szakítani a kezelést. A Bosentan Pharmascience ismételt alkalmazása nem jöhet számításba. |
| Ha májkárosodás vagy autoimmun hepatitis klinikai tünetei, azaz hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzára emlékeztető tünetek (arthralgia, myalgia, láz) jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni, a Bosentan Pharmascience újbóli alkalmazása nem jöhet számításba.A kezelés újrakezdése A Bosentan Pharmascience‑kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a potenciális kockázatoknál, és ha a máj aminotranszferázszintek nem haladják meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újrakezdése során követni kell a 4.2pontban közölt útmutatást. A kezelés újrakezdése után 3napon belül, majd ezt követően 2hét elteltével, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az aminotranszferáz-szinteket. | |
NFH = a normál érték felső határa
Hemoglobinkoncentráció
A bozentán‑kezelés a hemoglobinkoncentráció dózisfüggő csökkenését idézi elő (lásd 4.8pont). Placebokontrollos vizsgálatokban ez a bozentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció‑csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4–12. hetére stabilizálódott. A hemoglobinkoncentráció ellenőrzése javasolt a kezelés megkezdése előtt, majd a negyedik hónapig havonta, a továbbiakban pedig negyedévente. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentráció‑csökkenés esetén további kivizsgálással és vizsgálatokkal kell megállapítani ennek okát és azt, hogy szükség van‑e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követő időszakban anaemia olyan eseteiről számoltak be, amelyek vörösvértest‑transzfúziót tettek szükségessé (lásd 4.8pont).
Fogamzóképes nők
Mivel a Bosentan Pharmascience hatástalanná teheti a hormonális fogamzásgálást, továbbá figyelembe véve annak kockázatát, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonalis hypertonia, valamint azt, hogy állatkísérletekben teratogén hatást figyeltek meg, ezért:
-
Fogamzóképes nőknél kizárólag akkor kezdhető el Bosentan Pharmascience‑kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív.
-
A Bosentan Pharmascience‑kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatóak egyedüli fogamzásgátló módszerként.
-
A terhesség korai kimutatása érdekében a kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt.
További információkért lásd 4.5 és 4.6pontot.
Pulmonalis vénaelzáródás
Tüdőödéma eseteiről számoltak be, amikor értágítókat (főként prosztaciklinek) alkalmaztak pulmonalis vénaelzáródásban szenvedő betegeknél. Ezért, amennyiben pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél a Bosentan Pharmascience alkalmazása közben tüdőödémára utaló tünetek jelentkeznek, számolni kell az ehhez köthető vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban tüdőödéma ritka eseteit jelentették azoknál a bozentánnal kezelt betegeknél, akik feltételezett diagnózisa pulmonalis vénaelzáródás volt.
Pulmonalis artériás hypertoniában és társbetegségként balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegek
Pulmonalis hypertoniában és egyidejűleg balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Egy placebokontrollos vizsgálatban (AC‑052‑301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]) azonban 1611, súlyos krónikus szívelégtelenségben (CHF) szenvedő beteget kezeltek átlagosan másfél évig (804beteg kapott bozentánt, 807pedig placebót). Ebben a vizsgálatban a bozentán‑kezelés első 4‑8hetében gyakrabban volt szükség krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizációra, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadékretenció korai testtömeg‑gyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábvizenyő gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenség miatti hospitalizáció teljes számában, sem a vizsgálat alatti mortalitásban nem volt különbség a bozentán‑ és a placebo‑kezelésben részesülő betegek között. Ebből következően a betegeknél ajánlott monitorozni a folyadékretencióra utaló jeleket (pl. a testtömeg‑gyarapodást), különösen, ha a beteg egyidejűleg súlyos systolés diszfunkcióban is szenved. Ilyen esetekben diuretikus kezelés elindítása vagy a már szedett diuretikumok dózisának emelése javasolt. A folyadékretenció jeleit mutató betegeknél a diuretikus terápiát már a bozentán‑kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni.
HIV‑fertőzéshez társuló pulmonalis arteriás hypertonia
Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV‑fertőzéshez társuló PAH‑ban szenvedő betegeknél a bozentán alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati tapasztalatok (lásd 5.1pont). Egy egészséges egyénekkel végzett, bozentán és lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a bozentán emelkedett plazmakoncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4napja alatt érte el (lásd 4.5pont). Amikor olyan betegnél kezdenek bozentán‑kezelést, akinek ritonavirrel támogatott proteáz‑inhibitorra van szüksége, az iniciációs fázis elején gondosan ellenőrizni kell a beteg bozentánnal szembeni toleranciáját, a hypotonia kockázatára és a májfunkciós vizsgálatokra való tekintettel. Nem zárható ki a hepatotoxicitás és a hematológiai mellékhatások fokozott, hosszú távú kockázata, amikor a bozentánt antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák. A bozentán CYP450enzimekre kifejtett indukáló hatása következtében létrejövő lehetséges kölcsönhatások miatt (lásd 4.5pont) – amelyek esetleg befolyásolhatják az antiretrovirális kezelés hatásosságát – az ilyen betegeket a HIV‑fertőzés tekintetében is gondosan monitorozni kell.
Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) következtében kialakuló másodlagos pulmonalis hypertonia
A bozentán biztonságosságát és tolerálhatóságát egy feltáró jellegű, nem kontrollos, 12hetes vizsgálatban tanulmányozták, 11, súlyos COPD következtében másodlagosan kialakult pulmonalis hypertoniában (GOLD szerinti III. súlyossági fokozat) szenvedő betegnél. A percventilláció emelkedését és az oxigénszaturáció csökkenését, valamint leggyakoribb mellékhatásként nehézlégzés jelentkezését figyelték meg, amely a bozentán‑kezelés felfüggesztése után megszűnt.
Együttes alkalmazása egyéb gyógyszerekkel
Bozentán és ciklosporin A együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5pont).
Bozentán és glibenklamid, flukonazol, valamint rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt. További részletekért lásd a 4.5pontot.
CYP3A4‑ és CYP2C9‑inhibitorok bozentánnal való együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5pont).
A bozentán a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm (CYP) P450 izoenzimek induktora. In vitro adatok a CYP2C19 izoenzimet indukáló hatásra is utalnak. Ebből következően a fenti izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja csökken bozentán egyidejű alkalmazásakor. Figyelembe kell tehát venni annak lehetőségét, hogy az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásossága esetleg megváltozik. Az ilyen készítmények adagolását az egyidejű bozentán‑kezelés elindítása, dózisának módosítása vagy felfüggesztése után felül kell vizsgálni.
A bozentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálja. Ezen izoenzimek gátlása a bozentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok bozentán koncentrációra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni.
Flukonazol és egyéb CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4‑et is gátló flukonazol együttes szedése a plazma bozentán koncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolt erős CYP3A4‑inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és valamilyen CYP2C9‑inhibitor (pl. vorikonazol) együttes alkalmazása bozentánnal.
Ciklosporin A: Bozentán és ciklosporin A (kalcineurin gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Egyidejű alkalmazáskor a bozentán kezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt annak, amit a bozentán monoterápiában történő alkalmazásakor mértek. Dinamikus egyensúlyi állapotban a bozentán plazmakoncentrációja 3‑4‑szer nagyobb volt, mint bozentán-monoterápiában. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a bozentán transzportfehérje által mediált felvételét a májsejtekbe. A ciklosporinA (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%‑kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka a CYP3A4 bozentán általi indukciója.
Takrolimusz, szirolimusz: Takrolimusz vagy szirolimusz és bozentán együttes alkalmazását embernél még nem vizsgálták, de a ciklosporinA‑hoz hasonlóan takrolimusz vagy szirolimusz és bozentán kombinációja a bozentán plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. Az együtt adott bozentán csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt bozentán és takrolimusz vagy szirolimusz együttes alkalmazása nem javasolt. Azokat a betegeket, akik számára ez a kombináció szükséges, szoros monitorozás alatt kell tartani a bozentán mellékhatásai és a takrolimusz, illetve szirolimusz vérkoncentráció ellenőrzése céljából.
Glibenklamid: Naponta kétszer 125mg bozentán 5napon keresztül történő egyidejű alkalmazása a glibenklamid (CYP3A4-szubsztrát) plazmakoncentrációját 40%‑kal csökkentette, ami a hypoglykaemiás hatás potenciálisan jelentős csökkenését eredményezte. A bozentán plazmakoncentrációja ugyancsak csökkent, 29%‑kal. Ezen felül az emelkedett aminotranszferázszintek gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető a kombinált kezelésben részesülő betegeknél. Mind a glibenklamid, mind a bozentán gátolja az epesó‑exportpumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferázszinteket. Ebből következően a kombináció kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre gyógyszer‑gyógyszer kölcsönhatási adatok.
Rifampicin: 9egészséges alanynál a 7napon át, naponta kétszer adott 125mg bozentán, valamint az erős CYP2C9- és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a bozentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, amely csökkenés egy esetben majdnem 90%-os volt. Ennek eredményeként a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a bozentán hatásának jelentős csökkenése várható. Rimfapicin és Bosentan Pharmascience együttes alkalmazása nem javasolt. Egyéb CYP3A4-induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és közönséges orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás bozentán-expozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése.
Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteáz-gátlók): Naponta kétszer 125mg bozentán és napi kétszer 400 + 100mg lopinavir + ritonavir 9,5napon keresztüli kombinált alkalmazása egészséges önkénteseknél a bozentán plazmakoncentrációjának kezdeti megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48‑szor volt magasabb, mint amit bozentán-monoterápiában mértek. A 9. napon a bozentán plazmakoncentrációja körülbelül 5‑ször magasabb volt, mint bozentán‑monoterápiában. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja mind a transzportfehérjék által mediált felvételt a májsejtekbe, mind a CYP3A4-et, ami csökkenti a bozentán clearance‑ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel támogatott proteáz-inhibitorral, a beteg Bosentan Pharmascience-szel szembeni toleranciáját monitorozni kell.
A bozentánnal 9,5 napig tartó egyidejű adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmakoncentrációja klinikailag nem szignifikáns mértékben csökkent (sorrendben körülbelül 14%-kal, illetve 17%-kal). Ugyanakkor lehetséges, hogy a bozentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteáz-gátlók szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más ritonavirrel támogatott proteáz‑gátlókkal hasonló hatások várhatók (lásd 4.4pont).
Egyéb antiretrovirális szerek: Adatok hiányában, egyéb forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem adhatók specifikus ajánlások. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt – ami összeadódhat a bozentán májkárosító hatásával – ez a kombináció nem javasolt.
Hormonális fogamzásgátlók: 7napon át naponta kétszer adott 125mg bozentán, valamint egyszer adott, 1mg noretiszteront + 35mikrogramm etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron és az etinil-ösztradiol AUC‑értékeit sorrendben 14%‑kal, illetve 31%‑kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%‑ot, illetve 66%‑ot. Ezért a hormon‑alapú fogamzásgátlók önmagukban – az alkalmazás módjától (vagyis orális, injekcióban történő, illetve transzdermális adagolás vagy implantátum) függetlenül – nem minősülnek megbízható fogamzásgátló eljárásoknak (lásd 4.4 és 4.6pont).
Warfarin: A napi kétszer 500mg bozentán 6napon keresztüli együttes alkalmazása mind az S‑warfarin (CYP2C9-szubsztrát), mind pedig az R‑warfarin (CYP3A4-szubsztrát) plazmakoncentrációját csökkentette, sorrendben 29%‑kal, illetve 38%‑kal. Klinikai tapasztalatok alapján a PAH-ban szenvedő betegeknél a bozentán és warfarin együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag releváns változást sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarin dózisában (a klinikai vizsgálatok kiindulási és záró értékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá, a vizsgálatok során, a warfarin dózismódosítások gyakorisága – akár az INR változása, akár mellékhatások jelentkezése miatt – hasonló volt a bozentánnal és a placebóval kezelt betegeknél. A warfarin és hasonló, orális antikoagulánsok dózisát nem kell módosítani a bozentán‑kezelés elindításakor, de – különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor – javasolt az INR gyakoribb monitorozása.
Szimvasztatin: Napi kétszer 125mg bozentán és szimvasztatin 5napon keresztül történő együttes alkalmazása a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) és aktív béta‑hidroxisav metabolitjának plazmakoncentrációját sorrendben 34%‑kal, illetve 46%‑kal csökkentette. A bozentán plazmakoncentrációját az egyidejűleg adott szimvasztatin nem befolyásolta. Meg kell fontolni a koleszterinszint monitorozását és az ennek megfelelő dózismódosítást.
Ketokonazol: Napi kétszer 62,5mg bozentán és az erős CYP3A4‑inhibitor ketokonazol 6napon keresztül történő egyidejű alkalmazása megközelítőleg kétszeresre növelte a bozentán plazmakoncentrációját. A bozentán dózisát nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivo vizsgálatokkal nem igazolták, a bozentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése várható más, erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is. CYP3A4‑inhibitorral kombinált alkalmazáskor azonban a lassú CYP2C9‑metabolizáló betegeknél fennáll a bozentán nagyobb mértékű plazmakoncentráció-növekedésének kockázata, ami potenciálisan mellékhatásokat okozhat.
Epoprosztenol: 10 kombinált, bozentán‑ és epoprosztenol‑kezelésben részesült gyermekgyógyászati beteggel végzett vizsgálatból (AC-052-356 [BREATHE-3]) nyert korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a bozentán cmax és AUC-értékei (mind egyszeri, mind ismételt dózisok alkalmazása esetén) hasonlók voltak a folyamatos epoprosztenol infúzióval kezelt és nem kezelt betegeknél (lásd 5.1pont).
Szildenafil: Egészséges önkénteseknél a 6napon át, naponta kétszer adott 125mg bozentán (dinamikus egyensúlyi állapot) és naponta háromszor adott 80mg szildenafil (dinamikus egyensúlyi állapot) együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékének 63%‑os csökkenéséhez és a bozentán AUC-értékének 50%‑os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni.
Tadalafil: A bozentán (125mg naponta kétszer adagolva) a tadalafil (40 mg naponta egyszer adagolva) szisztémás expozícióját 42%-kal és a cmax-értékét 27%-kal csökkentette több adag együttes adását követően. A tadalafil nem befolyásolta a bozentán vagy metabolitjai expozícióját (az AUC- és cmax-értékeket).
Digoxin: Napi kétszer 500mg bozentán és digoxin 7napon keresztül történő együttes alkalmazásakor a digoxin AUC, cmax és cmin értékei sorrendben 12%‑kal, 9%‑kal, illetve 23%‑kal csökkentek. Az interakció mechanizmusának alapja a P‑glikoprotein indukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak feltehetőleg nincs klinikai jelentősége.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
Az állatkísérletes vizsgálatok reprodukcióra gyakorolt toxicitást (teratogenitást, embriotoxicitást) mutattak (lásd 5.3pont). A Bosentan Pharmascience terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre megbízható adatok. Emberben a potenciális veszély nem ismert. A bozentán terhességben ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nők bozentán‑kezelésének elindítása előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, szakszerű útmutatást kell adni a megbízható fogamzásgátló módszerekről és el kell kezdeni a megbízható fogamzásgátlást. A betegeknek és a gyógyszert rendelő orvosoknak tudniuk kell, hogy a lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások miatt, a bozentán hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat (lásd 4.5pont). A fogamzóképes nők ezért fogamzásgátlásra nem használhatnak kizárólag hormonális módszereket (pl. orális, injekciós, transzdermális készítményeket vagy implantátumokat), hanem emellett megbízható kiegészítő vagy alternatív fogamzásgátló módszert is kell alkalmazniuk. Nőgyógyász szakorvossal történő konzultáció javasolt, ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy az adott betegnek milyen fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsot kell adni. A hormonális fogamzásgátlás bozentán‑kezelés alatti esetleges hatástalansága miatt, továbbá figyelembe véve annak kockázatát, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonalis hypertonia, a bozentán‑kezelés alatt havonként ajánlott terhességi tesztet végezni a terhesség korai kimutatása érdekében.
Szoptatás
Egy esetjelentésből származó adatok szerint a bozentán kis koncentrációban jelen van a humán anyatejben. Nincs elegendő információ a bozentán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. A szoptatott csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Bosentan Pharmascience-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.
Termékenység
Állatkísérletek testicularis hatásokat mutattak ki (lásd 5.3pont). Egy, a bozentán testicularis funkcióra gyakorolt hatásait PAH-ban szenvedő férfi betegeknél értékelő klinikai vizsgálat 24beteg közül 6-nál (25%) mutatta ki a spermakoncentráció kiindulási értékhez viszonyított, legalább 50%‑os mértékű csökkenését 6hónapos bozentán‑kezelés után. Ezen eredmények és preklinikai adatok alapján nem zárható ki, hogy a bozentán férfiaknál káros hatással lehet a spermatogenezisre. Fiú gyermekeknél a bozentán-kezelés következtében kialakuló hosszú távú, a termékenységet befolyásoló hatás nem zárható ki.
A Bosentan Pharmascience gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem értékelték specifikus vizsgálatokban. A Bosentan Pharmascience okozhat azonban hypotoniát, ami szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Húsz, számos terápiás javallatban elvégzett, placebokontrollos vizsgálatban összesen 2486beteg kapott napi 100–2000mg közötti bozentán dózist, 1838beteg pedig placebokezelésben részesült.
A kezelés átlagos időtartama 45hét volt. A mellékhatások a meghatározás szerint azok a nemkívánatos események, amelyek a bozentánnal kezelt betegek legalább 1%‑ánál és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal fordulnak elő. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma/folyadék-visszatartás (13,2%), kóros májműködési vizsgálati eredmények (10,9%) és anaemia/hemoglobinszint-csökkenés (9,9%).
A bozentán‑kezelés a máj-aminotranszferázok szintjének dózisfüggő növekedését és a hemoglobin koncentrációjának csökkenését idézi elő (lásd: 4.4pont).
A bozentán 20 placebokontrollos vizsgálatában megfigyelt és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerültek besorolásra, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 ‑ <1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között.
| Szervrendszer osztály | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Anaemia, hemoglobinszint‑csökkenés (lásd 4.4pont) |
| Nem ismert gyakoriságú | Anaemia vagy hemoglobinszint‑csökkenés, amely vörösvértest‑transzfúziót tesz szükségessé1 | |
| Nem gyakori | Thrombocytopenia1 | |
| Nem gyakori | Neutropenia, leukopenia1 | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Túlérzékenységi reakciók (köztük dermatitis, pruritus és bőrkiütés)2 |
| Ritka | Anaphylaxia és/vagy angiooedema1 | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nem ismert gyakoriságú | Homályos látás1 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Fejfájás3 |
| Gyakori | Ájulás1,4 | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | Palpitáció1,4 |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | Bőrpír |
| Gyakori | Hypotonia1,4 | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | Orrdugulás1 |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Gastro‑oesophagealis reflux betegség, hasmenés |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nagyon gyakori | Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (lásd 4.4pont) |
| Nem gyakori | Az aminotranszferáz-szint növekedése, ami hepatitisszel (beleértve a meglévő hepatitis esetleges exacerbációját) és/vagy sárgasággal1 jár (lásd 4.4pont) | |
| Ritka | Májcirrózis, májelégtelenség1, autoimmun hepatitis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | Erythema |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Oedema, folyadékretenció5 |
1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebokontrollos klinikai adatok statisztikai modellezésén alapulnak.
2 Túlérzékenységi reakciókról a bozentánt szedő betegek 9,9%‑ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%‑ánál számoltak be.
3 Fejfájásról a bozentánt szedő betegek 11,5%‑ánál, míg a placebót szedő betegek 9,8%‑ánál számoltak be.
4 Ezen típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatóak.
5 Ödémáról vagy folyadékretencióról a bozentánt szedő betegek 13,2%‑ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%‑ánál számoltak be.
A forgalomba hozatal utáni időszakban, tartós bozentán‑kezelést követően ritka esetekben tisztázatlan eredetű májcirrhosisról számoltak be, a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél. Ugyancsak ritkán májelégtelenséget és autoimmun hepatitist is jelentettek, melynek lappangási ideje néhány hónaptól több évig terjedt. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkciót a bozentán‑kezelés alatt szigorúan az előírt havi menetrendnek megfelelően kell monitorozni (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Nem kontrollos vizsgálatok gyermekeknél és serdülőknél
A filmbevonatú tablettával végzett első, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálat (BREATHE-3: n=19, átlag életkor 10év [3‑15éves tartományban], nyílt vizsgálat naponta kétszer 2mg/ttkg bozentán; a kezelés időtartama 12hét) biztonságossági profilja hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kulcsfontosságú vizsgálatokban megfigyelthez. A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az arcpír (21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) volt.
A 32mg bozentán tartalmú diszpergálódó tablettával (FUTURE ½, FUTURE 3/kiterjesztés) PAH‑ban folytatott, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100gyermeket kezeltek naponta kétszer 2mg/ttkg (33fő), naponta háromszor 2mg/ttkg (31fő), illetve naponta kétszer 4mg/ttkg (36fő) bozentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt 3hónapos és 1éves kor között, 15gyermek volt 1 és 2éves kor között, és 79 volt 2 és 12éves kor között. Az átlagos kezelési időtartam 71,8 hét volt (0,4-258 hetes tartományban).
Ezen nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kulcsfontosságú vizsgálatokban megfigyeltekhez a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%‑kal). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8hét) a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4hét). A leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzések (25%), pulmonalis (arteriás) hypertonia (20%), megfázás (17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a mellékhatások gyakoriságában a 2éves kor alatti és feletti betegek között, noha az eredmények mindössze 21, 2éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6beteg 3hónapos és 1éves kor közötti volt. Májelváltozással valamint anaemiával/hemoglobin‑csökkenéssel járó mellékhatások a betegek sorrendben 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő.
Egy PPHN betegekkel folytatott (FUTURE-4) randomizált, placebokontrollos vizsgálatban összesen 13újszülöttet kezeltek bozentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 2mg/ttkg dózisban (8beteg placebót kapott). A bozentán- és a placebokezelés medián időtartama 4,5 (0,5-10,0napos tartományban), illetve 4,0nap (2,5-6,5napos tartományban) volt. A leggyakoribb mellékhatások a bozentánnal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban az anaemia vagy a hemoglobinszint csökkenése (7, illetve 2beteg), a generalizált ödéma (3, illetve 0beteg) és a hányás (2, illetve 0beteg) voltak.
Laboratóriumi eltérések
Májfunkciós eltérések
A klinikai program során a máj aminotranszferázszintek dózisfüggő változásai rendszerint a kezelés első 26hetében következtek be, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A forgalomba hozatalt követő időszakban ritkán májcirrózisról és májelégtelenségről számoltak be.
Ennek a mellékhatásnak a mechanizmusa nem tisztázott. Az aminotranszferázok emelkedett szintjének normalizálódása spontán is bekövetkezhet a bozentán fenntartó dózisának további alkalmazása mellett vagy a dózis csökkentése után, de szükségessé válhat a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése is (lásd 4.4pont).
A 20, integrált placebokontrollos vizsgálat keretében a máj-aminotranszferázok szintje a bozentánnal kezelt betegek 11,2%‑ánál, illetve a placebo‑kezelésben részesülő betegek 2,4%‑ánál emelkedett az NFH háromszorosát meghaladó mértékben. A normál érték felső határának 8‑szoros vagy ezt meghaladó mértékű emelkedését a bozentánnal kezelt betegek 3,6%‑ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%‑ánál tapasztalták. Az aminotranszferázszint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (≥2 × NFH), epevezeték‑elzáródás nélkül, a bozentánnal kezelt betegek 0,2%‑ánál (5beteg) és a placebóval kezeltek 0,3%‑ánál (6beteg).
A 100, PAH‑ban szenvedő gyermeknél folytatott, nem kontrollos, gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferáz ≥3 × NFH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál.
A 13, PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE 4 vizsgálatban a bozentánnal naponta kétszer 2mg/ttkg dózissal 10 napnál rövidebb ideig (0,5‑10,0nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztaltak máj aminotranszferáz ≥3 × NFH emelkedést a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki 3nappal a bozentán-kezelés befejezését követően.
Hemoglobin
A felnőtt placebokontrollos vizsgálatban a kezdeti értékhez viszonyítva, a hemoglobinkoncentráció 10g/dl érték alá csökkenése a vizsgálat végén a bozentánnal kezelt betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál jelentkezett (lásd 4.4 pont).
A 100 PAH-ban szenvedő gyermek beteggel folytatott nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva, 10g/dl érték alá való hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10%-ánál. Az érték nem csökkent 8g/dl alá.
A FUTURE-4 vizsgálatban, 13-ból 6, PPHN-ben szenvedő, bozentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt, a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről, a normál érték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, legfeljebb 2400mg‑os bozentán dózist kaptak, míg a pulmonalis hypertoniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi legfeljebb 2000mg bozentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és közepes erősségű fejfájás volt.
A nagymértékű túladagolás aktív cardiovascularis beavatkozást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú fiúbetegnél jelentettek túladagolást, aki 10000mg bozentánt vett be. A betegnél hányinger, hányás, hypotonia, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A beteg a vérnyomása rendezése mellett 24órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a bozentán dialízissel nem távolítható el a szervezetből.
Farmakológiai tulajdonságok - BOSENTAN 62,5 MG
Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok, ATC-kód: C02KX01
Hatásmechanizmus
A bozentán kettős endothelin‑receptor‑antagonista (ERA), affinitással mind az endothelin‑A, mind az endothelin‑B (ETA és ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonalis és a szisztémás vascularis rezisztenciát, így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat.
A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endothelin‑1 (ET‑1) neurohormon elősegítheti a fibrosist, a sejtburjánzást, a cardialis hypertrophiát és a strukturális átépülést (remodelling). Inflammációt elősegítő tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endothelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETA- és ETB-receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET‑1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos cardiovascularis és kötőszöveti betegség (például PAH, scleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hypertonia és atherosclerosis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET‑1 pathogen szerepet játszhat ezeknek a betegségeknek a kialakulásában. PAH és szívelégtelenség esetén az endothelinreceptor‑antagonizmus hiányában a megnövekedett ET‑1 koncentráció nagymértékben összefügg a fenti betegségek súlyosságával, illetve prognózisával.
A bozentán az ET‑1‑gyel és más ET‑peptidekkel versengve kötődik az ETA- és ETB-receptorokhoz, affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki =4,1‑43nmol), mint az utóbbihoz (Ki = 38‑730nmol). A bozentán specifikusan az ET‑receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Állatmodellek
A pulmonalis hypertoniára vonatkozó állatkísérletekben a bozentán hosszú távú, szájon át történő alkalmazása csökkentette a pulmonalis vascularis rezisztenciát, és visszafordította a pulmonalis vascularis‑, valamint a jobbkamra hypertrophiát. A pulmonalis fibrosis állatmodelljében a bozentán csökkentette a kollagén‑lerakódást a tüdőben.
Hatásosságpulmonalis hypertoniában szenvedő felnőtt betegeknél
Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 32 (AC-052-351 vizsgálat), illetve 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteg bevonásával, akik WHO III–IV. funkcionális stádiumban lévő PAH-ban (primaer pulmonalis hypertonia vagy secundaer pulmonalis hypertonia, elsősorban sclerodermához kapcsolódva) szenvedtek. A napi kétszer 62,5mg bozentánnal indított négyhetes kezdeti szakasz után, a vizsgálatokban tanulmányozott fenntartó dózis naponta kétszer 125mg (AC‑052-351), illetve napi kétszeri 125mg vagy 250mg (AC‑052-352) volt.
A bozentán a betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely véralvadásgátlók, értágítók (pl. kalciumcsatorna‑blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációját jelentette, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport az aktuális terápiája mellé placebót kapott.
A vizsgálatok primer végpontja a 6perces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban 16hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a bozentán hatására szignifikáns mértékben növekszik a fizikai teljesítőképesség. A placebo‑korrigált sétatávolság növekedése a vizsgálat előtti értékhez képest 76méter (p=0,02; t‑teszt), illetve 44méter (p=0,0002; Mann‑Whitney U teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján. A napi kétszer 125mg és a napi kétszer 250mg dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250mg‑os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben.
A távolság növekedése a kezelés 4. hete után megállapítható volt és a 8. hét után vált egyértelművé, továbbá a betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettős vak vizsgálat 28. hetéig fennmaradt.
Egy retrospektív, kérdőíves, a sétatávolság, WHO funkcionális stádium és dyspnoe változásán alapuló felmérés szerint a napi kétszer 125mg‑os bozentán dózisra randomizált, placebokontrollos vizsgálatban résztvevő 95betegből a 8. hét után 66betegnél javulás, 22‑nél stagnálás, 7‑nél pedig állapotromlás volt tapasztalható. A 8. héten változatlan állapotú 22beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 6állapota javult, 4betegé pedig romlott. A 8. héten állapotromlást mutató 7beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 3‑nak javult, 4‑nek pedig romlott az állapota.
Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A bozentán‑kezelés a cardialis index jelentős növekedéséhez vezetett a tüdőartéria‑nyomás, a pulmonalis vascularis rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett.
A bozentán‑kezelés során a PAH tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a bozentán‑kezelésben részesült betegeknél javulást mutatott. Az AC‑052‑352 vizsgálatban részt vevő 213beteg 92%‑a kezdetben a WHO III., 8%‑a pedig a IV. funkcionális stádiumába tartozott. A bozentán‑kezelés a betegek 42,4%‑ánál vezetett a WHO‑besorolás szerinti funkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték 30,4%). A WHO‑besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a bozentán‑kezelésben részesült betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. A bozentán‑kezelés a klinikai állapotromlás szignifikáns lassulását eredményezte a 28. héten (10,7%, szemben a placebo 37,1%‑ával, p = 0,0015).
Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat (AC-052-364 [EARLY] során 185, PAH‑ban szenvedő, a WHO szerinti II. funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos 6perces sétatávolsága 435m) lévő beteg részesült naponta 2‑szer 62,5mg bozentán‑kezelésben 4héten keresztül, amit 6hónapon át tartó, naponta kétszer 125mg bozentán‑ (n=93) vagy placebo‑kezelés (n=92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy még soha nem kaptak PAH-kezelést (n=156), vagy állandó dózisú szildenafil‑kezelést kaptak (n=29). Az elsődleges összetett végpont a pulmonalis vascularis rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a 6. hónapban mért 6perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása volt, a placebo‑kezeléssel összehasonlítva. Az alábbi táblázat az előre meghatározott protokoll analízis adatait tartalmazza.
| PVR (dyn.sec/cm5) | 6 perces séta távolsága (m) | |||
| Placebo (n=88) | bozentán (n=80) | Placebo (n=91) | bozentán (n=86) | |
| Kiindulási érték, átlag (SD) | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83) |
| Kiindulási értékhez viszonyított változás, átlag (SD) | 128 (465) | -69 (475) | -8 (79) | 11 (74) |
| Kezelés hatásossága | -22,6% | 19 | ||
| 95%‑os CL | -34, -10 | -4, 42 | ||
| p‑érték | <0,0001 | 0,0758 | ||
CL = konfidencia limit; PVR = pulmonalis vascularis rezisztencia; SD = standard deviáció
A placebokezeléshez képest a bozentán‑terápia a klinikai rosszabbodás ütemének csökkenését eredményezte, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (arányos kockázatcsökkenés 77%, 95%‑os konfidencia intervallum [CI]: 20‑94%, p=0,0114). A kezelés hatásosságát a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A bozentán‑csoportban a PAH súlyosbodása miatt egy hospitalizáció vált szükségessé, míg a placebocsoportban három. A 6hónapos, kettős vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni.
Hosszú távú adatokat gyűjtöttek attól a 173betegtől, akik a kontrollos fázisban bozentán‑terápiában részesültek és/vagy akiket placebóról bozentánra állítottak át az EARLY vizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában. A bozentán‑expozíció átlagos időtartama 3,6±1,8év volt (legfeljebb 6,1év), ahol a betegek 73%‑át legalább 3évig, 62%‑át pedig legalább 4évig kezelték. A betegek további PAH‑kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek többségénél idiopathiás vagy örökletes PAH-t diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek 78%‑a maradt a WHO II‑es funkcionális stádiumban. A Kaplan‑Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanezekben az időpontokban a betegek sorrendben 88%‑ánál és 79%‑ánál a PAH nem progrediált (amit az összhalálozás, a tüdőtranszplantáció, a pitvari septostomia, vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid‑kezelés megkezdése alapján határoztak meg). A kettős vak fázisban az előzőleg adott placebo‑kezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert.
Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult, WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban és Eisenmenger‑szindrómában szenvedő betegeket 4héten át naponta kétszer 62,5mg, majd további 12héten keresztül naponta kétszer 125mg bozentánnal kezeltek (n=37, akik közül 31 jobb-bal túlsúlyú, kétirányú sönttel rendelkezett). A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a bozentán nem fokozza a hypoxaemiát. 16hét elteltével a bozentán a placebóhoz képest (n=17) 1%‑kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI: –0,7%–2,8%), bizonyítva, hogy a bozentán nem fokozza a hypoxaemiát. A bozentán-csoportban szignifikáns módon csökkent a pulmonalis vascularis rezisztencia (leginkább a kétirányú intracardialis sönttel bíró betegek alcsoportjában). 16hét elteltével a 6perces sétatávolság placebo‑korrigált átlagnövekménye 53méter volt (p=0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat nyílt kiterjesztési időszakában (AC-052-409) 26beteg további 24hetes kezelési időszak során részesült bozentán-kezelésben (a kezelés átlagos időtartama 24,4±2hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott.
Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4héten át naponta kétszer 62,5mg, majd további 12héten át naponta kétszer 125mg bozentánnal kezeltek 16 HIV‑fertőzéshez társult PAH‑ban (WHO III. funkcionális stádium) szenvedő beteget. 16hetes kezelést követően a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kiindulási értékekhez képest: a 6perces sétatávolság átlagosan 91,4méterrel nőtt, az átlagban 332,6méteres kezdeti értékhez képest (p<0,001). Nem vonható le határozott következtetés arra vonatkozóan, hogy a bozentán milyen hatással van az antiretrovirális gyógyszerek hatásosságára (lásd még 4.4pont).
A bozentán‑kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem állnak rendelkezésre vizsgálatok. Ugyanakkor a 2 placebokontrollos pivotális vizsgálatban (AC-052-351 és AC-052-352) és/vagy azok nem-kontrollos, nyílt kiterjesztett fázisaiban bozentánnal kezelt mind a 235beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A bozentán‑expozíció átlagos időtartama 1,9 év ± 0,7év volt (min: 0,1év; max: 3,3év) és a betegek átlagosan 2,0±0,6évig követték nyomon. A betegek többségének diagnózisa primaer pulmonalis hypertonia volt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan‑Meier becslés a bozentán‑kezelés megkezdése után 1, illetve 2évvel sorrendben 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás sclerosis okozta secundaer pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol‑kezelés elindítása 43/235 betegnél.
Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok
BREATHE-3 (AC-052-365)
A bozentán tabletta hatását nyílt, nem kontrollos vizsgálatban értékelték 19, PAH-ban szenvedő, 3-15éves betegnél. A vizsgálatot elsősorban farmakokinetikai elemzésnek tervezték (lásd 5.2pont). A betegek vagy pulmonalis hypertoniában (10beteg) vagy veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó PAH-ban (9beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n=15beteg, 79%) és III. (n=4beteg, 21%) osztályba tartoztak. A 12hetes kezeléshez a betegeket testtömegük alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg 2mg/ttkg bozentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenol dózisát a vizsgálat során nem módosították.
17betegnél végeztek hemodinamikai mérést. A cardialis index kiinduláshoz képest mért átlagos emelkedése 0,5l/perc/m2, a pulmonalis nyomás középértékének átlagos csökkenése 8Hgmm, a PVR átlagos csökkenése pedig 389dyn•sec/cm-5 volt. Ezek a kiindulástól számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és nélküle is hasonlóak voltak. A 12. héten a terheléses tesztek paramétereinek kiindulási értékekhez viszonyított eltérései nagy szórást mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
A FUTURE 1 egy nyílt, nem kontrollos vizsgálat volt, amelyet a bozentán diszpergálódó tabletta formátumával végeztek, naponta kétszer 4mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva, 36, 2‑11éves kor közötti betegnek. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont).
Indulásakor a betegek vagy idiopathiás (31beteg [86%]) vagy familiaris (5beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek és a WHO-besorolás szerinti II. (n=23, 64%) és III. (n=13, 36%) osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1hét volt (tartomány: 8,4-21,1 hét). A betegek közül 33kapott további kezelést a bozentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 4mg/ttkg dózisban a FUTURE 2 nem-kontrollos kiterjesztett fázisban 2,3éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2-5év). A FUTURE 1 indulásakor 9beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2év után 78,9% volt. A Kaplan‑Meier-féle becsült teljes túlélési arány a második évben 91,2% volt.
FUTURE 3 (AC-052-373)
Ebben a nyílt, randomizált, a 32mg bozentán tartalmú diszpergálódó tabletta formulával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő, 3hónap és 11éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24 hetes, naponta kétszer 2mg/ttkg (33 fő) vagy naponta háromszor 2mg/ttkg (31fő) bozentán‑kezelésre. Negyvenhárom gyermek életkora (67,2%) ≥2 és 11év közé, tizenöté (23,4%) 1és 2év közé, 6betegé (9,4%) 3hónap és 1év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegű volt. A PAH etiológiája Dana Point osztályozása szerint magában foglalja az idiopathiás PAH-ot (46%), örökletes PAH-ot (3%), korrekciós szívműtét utáni kapcsolt PAH-ot (38%), a szisztémás-pulmonalis sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó PAH-t, amibe beletartozik az Eisenmenger szindróma is (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n=19, 29%), II. (n=27, 42%) és III. (n=18, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban az 5-ös típusú foszfodiészteráz-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], bozentánnal önmagában [10,9%] valamint bozentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával [10,9%] és a vizsgálat alatt folytatták is PAH‑kezelésüket.
A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb, mint fele (45,3% = [29/64]) részesült kizárólag bozentán‑kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6% (26/64) maradt bozentán‑monoterápián a kezelés 24hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő globális populáció (64beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük legalább stabil maradt (azaz romlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% naponta kétszer, 100% naponta háromszor) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% naponta kétszer, 93% naponta háromszor) a kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodása miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24hét után 96,9%, illetve 96,7% volt a naponta kétszer, illetve a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban.
Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2mg/ttkg-os adagolással szemben.
Újszülöttkori tartós pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat
FUTURE 4 (AC-052-391)
Ez egy kettős vak, placebokontrollos randomizált, vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36‑42hetes gesztációs korú) csecsemőkön végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer kezelték 2mg/ttkg bozentán diszpergálódó tablettával (n=13), illetve placebóval (n=8), nasogastricus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett – az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (sikertelennek tekintették a terápiát extracorporalis membrán-oxigenizáció [ECMO] vagy alternatív pulmonalis értágító alkalmazásának szükségessége esetén), illetve maximum 14 napig.
A medián expozíció 4,5nap (tartomány: 0,5-10,0) volt a bozentán és 4,0nap (tartomány: 2,5-6,5) a placebocsoportban.
Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a bozentán további előnyét:
-
Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 (95%-os konfidencia limitek [CL] 1,17-6,95) nap volt a bozentánnal és 2,9 (95%-os CL: 1,26-4,23) a placebóval kezelt csoportban (p=0,34).
-
A gépi lélegeztetéstől való teljes leválasztás átlagos időtartama 10,8 nap (95%-os CL 3,21-11,21 nap) volt a bozentánnal és 8,6 nap (95%-os CL: 3,71-9,66 nap) a placebóval kezelt csoportban (p=0,24).
-
A bozentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO per protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60napos követési időszakon belül felgyógyult.
Epoprosztenollal kombinált alkalmazás
Bozentán és epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú bozentán/placebo-vizsgálat volt 33, súlyos PAH-ban szenvedő, egyidejű epoprosztenol‑kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356 nyílt, nem kontrollos, 12hetes vizsgálat volt, melynek során a 19gyermekgyógyászati beteg közül 10részesült egyidejűleg bozentán‑ és epoprosztenol‑kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami az egyes összetevők alapján várható volt. A kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikai előnye nem igazolódott be.
Szisztémás sclerosis digitalis fekélybetegséggel
Két randomizált, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1]), illetve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás sclerosisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331 vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek 85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri 62,5mg-os bozentán adaggal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri 125mg-os fenntartó adagokat tanulmányozták. A kettős vak kezelés időtartama az AC‑052‑401 vizsgálatban 16hét, az AC-052-331 vizsgálatban pedig 24hét volt.
A szisztémás sclerosis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább 1 hónap alatt és a kettős vak vizsgálat alatt is változatlan volt.
Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A bozentán‑kezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401 vizsgálatban 16hetes kettős vak kezelés alatt a bozentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan 1,4, míg a placebo-csoportnál átlagosan 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p=0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban 24hetes kettős vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A bozentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A bozentán új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt.
A bozentán hatását a digitalis fekélyek gyógyulási időtartamára egyik vizsgálatban sem figyelték meg.
A bozentán farmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyoknál dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a PAH-ban szenvedő felnőtteknél a bozentán‑expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese.
Egészséges alanyoknál a bozentán farmakokinetikája dózis‑ és időfüggőnek bizonyult. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás expozíció 500mg‑ig dózisarányos. Az orális dózis további emelése esetén a cmax és az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben növekszik.
Felszívódás
Egészséges alanyoknál a bozentán abszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3–5órán belül éri el a legmagasabb szintet.
Eloszlás
A bozentán nagymértékben (>98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A bozentán nem jut be a vörösvértestekbe.
250mg intravénás dózis mellett kb. 18literes eloszlási térfogatot (Vss) határoztak meg.
Biotranszformáció és elimináció
Egyszeri, 250mg‑os intravénás dózis után a clearance 8,2l/óra volt. A terminális eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4óra.
Többszörös dózis alkalmazásakor a bozentán plazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri adag alkalmazása utáni érték 50‑65%‑ára csökken. Ez a csökkenés valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot 3–5napon belül alakul ki.
A bozentán a májban a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek által végzett metabolizáció után az epén keresztül választódik ki. A vizeletben a szájon át alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%‑a jelenik meg.
A bozentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegeknél az aktív metabolit‑expozíció magasabb, mint egészséges alanyoknál. Cholestasis jeleit mutató betegeknél magasabb lehet az aktív metabolit‑expozíció.
A bozentán a CYP2C9 és a CYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19 izoenzim, valamint a P‑glikoprotein induktora. In vitro májsejtkultúrákban a bozentán gátolja az epesó‑exportpumpa működését.
Az in vitro adatok azt igazolták, hogy a bozentánnak nincs jelentős gátló hatása a vizsgált CYP izoenzimekre (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). A bozentán ezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Az egyes változók vizsgált tartományában kapott eredményei alapján a felnőtt populációban a nem, a testtömeg, az etnikai hovatartozás és a kor függvényében várhatóan nem változik jelentős mértékben a bozentán farmakokinetikája.
Gyermekek és serdülők
A farmakokinetikát 4klinikai vizsgálatban (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 és FUTURE-4 – lásd 5.1 pont) értékelték gyermekkorú betegeken. A 2éves kor alatti gyermekeknél rendelkezésre álló adatok korlátozottsága folytán ebben a korcsoportban a farmakokinetika nem kellően jellemzett.
A bozentán filmtabletta gyógyszerforma szájon át alkalmazott egyszeres és többszörös dózisainak az AC-052-356 (BREATHE-3) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját PAH-ban szenvedő 19, 3‑15év közötti gyermeken és serdülőn, a testtömegnek megfelelő naponta kétszer adott 2mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a bozentán-expozíció a bozentán ismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelően, az idővel csökkent. A naponta kétszer 31,25mg-os, 62,5mg-os és 125mg-os dózist kapó, gyermekkorú betegek esetén a bozentán átlagos AUC (CV%) értéke 3,496 (49), 5,428 (79), illetve 6,124 (27) ng·óra/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer 125mg-os adagot kapó, PAH-ban szenvedő felnőtt betegek esetén mért 8,149 (47) ng óra/ml értéknél. A szisztémás bozentán-expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban a 10–20kg-os, 20–40kg-os és >40kg-os gyermekcsoportokban felnőtteknél mért expozíció 43%-át, 67%-át, illetve 75%-át érte el.
Az AC-052-365 (FUTURE 1) vizsgálatban 36, 2-11év közötti, PAH-ban szenvedő gyermeket diszpergálódó tablettával kezeltek. Semmilyen dózisarányosságot nem figyeltek meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban a bozentán plazmakoncentrációja és AUC-értéke a szájon át adott 2 és a 4mg/ttkg-os adagok esetén hasonló volt (AUCτ: 3,577ng óra/ml és 3,371ng óra/ml rendre a naponta kétszer 2mg/ttkg és a naponta kétszer 4mg/ttkg csoportokban). Ezeknél a gyermekkorú betegeknél a bozentán-expozíció átlagosan fele volt a felnőttek expozíciós idejéhez képest, naponta kétszer 125mg‑os fenntartó dózis esetében, habár nagy átfedést mutatott a felnőttek expozíciós idejével.
A diszpergálódó tablettákat alkalmazó AC-052-373 (FUTURE 3) vizsgálatban a naponta kétszer 2mg/ttkg-mal kezelt betegek esetében a bozentán-expozíció összemérhető volt a FUTURE 1 vizsgálatbelivel. A teljes populációban (n=31) a naponta kétszeri 2mg/ttkg 8,535ng óra/ml napi bozentán-expozíciót és 4,268ng óra/ml (CV: 61%) AUC-értéket eredményezett. A 3 hónapos és 2éves kor közötti betegeteknél a napi bozentán-expozíció 7,879ng óra/ml, míg az AUC-érték 3,939ng óra/ml (CV: 72%) volt. A 3hónapos és 1éves kor közötti betegeknél (n=2) az AUC-érték 5,914ng óra/ml (CV: 85%), míg az 1 és 2éves kor közötti betegeknél (n=7) 3,507ng óra/ml (CV:70%) érték volt. A 2évesnél idősebb betegeknél (n=22) a napi bozentán-expozíció 8,820ng óra/ml, míg az AUC-érték 4,410ng óra/ml (CV: 58%) volt. A naponta háromszor 2mg/ttkg-os bozentán dózis nem emelte az expozíciót. A napi bozentán-expozíció 7,275ng óra/ml (CV: 83%, n=27) volt.
A BREATHE-3, FUTURE 1 és FUTURE 3 vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a bozentán-expozíció gyermekkorú betegekben alacsonyabb adagoknál éri el az egyensúlyi állapotot, mint a felnőtt betegekben, és a gyermekkorú betegekben a naponta kétszer adott 2mg/ttkg-os dózisnál magasabb adagok (naponta kétszer 4mg/ttkg vagy naponta háromszor 2mg/ttkg) nem eredményeznek nagyobb mértékű bozentán-expozíciót.
Az újszülötteken végzett AC-052-391 (FUTURE 4) vizsgálatban a bozentán-koncentráció lassan és folyamatosan emelkedett az első adagolási periódus alatt, alacsony expozíciót eredményezve (AUC0‑12 teljes vérben: 164ng óra/ml, n=11). Dinamikus egyensúlyi állapotban az AUC-érték 6,165ng óra/ml (CV: 133%, n=7) volt, amely hasonló a felnőtt PAH-ban szenvedő betegek esetében naponta kétszeri 125mg-os adag mellett megfigyelt expozícióhoz, 0,6-es vér/plazma megoszlási hányadost figyelembe véve.
Az eredmények hepatotoxicitási vonatkozásai nem ismertek. A beteg neme és epoprosztenol együttes intravénás alkalmazása nem volt szignifikáns hatással a bozentán farmakokinetikájára.
Májkárosodás
Enyhe májfunkció-károsodásban (Child-Pugh A stádium) nem figyeltek meg releváns változást a farmakokinetikában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a bozentán AUC-értéke 9%‑kal, az Ro48‑5033 aktív metabolit AUC-értéke 33%‑kal volt magasabb az enyhe májkárosodásban szenvedők esetén, mint az egészséges önkénteseknél.
A májműködés közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) károsodásának a bozentán és legfőbb, Ro48‑5033 metabolitjának farmakokinetikájára gyakorolt hatását 5, portalis hypertoniával és Child‑Pugh B stádiumú májkárosodással társult pulmonalis hypertoniában szenvedő, továbbá 3, egyéb okból kialakult PAH-ban szenvedő, ép májműködésű betegen vizsgálták. A Child‑Pugh B stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél a bozentán AUC‑értékének átlaga (95% CI) dinamikus egyensúlyi állapotban 360 (212-613) ng óra/ml, – vagyis 4,7-szer magasabb, -- míg az aktív, Ro 48-5033 metabolit AUC-értékének átlaga (95% CI) 106 (58,4‑192) ng óra/ml, -- azaz 12,4‑szer magasabb – volt, mint az ép májműködésű betegeknél (akiknél a bozentán AUC-értékének átlaga [95% CI] 76,1 [9,07‑638] ng óra/ml; a Ro 48-5033 AUC átlag értéke [95% CI] 8,57[1,28‑57,2]ngóra/ml). Bár a beválasztott betegek száma korlátozott volt és nagyfokú variabilitást mutattak, ezek az adatok azt jelzik, hogy a májműködés közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) károsodásában szenvedő betegeknél jelentősen nő a bozentán- és legfőbb, Ro 48-5033 metabolitjának az expozíciója.
A bozentán farmakokinetikáját Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A bozentán alkalmazása közepes és súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–30ml/perc) szenvedő betegeknél kb. 10%‑kal csökkent a bozentán plazmakoncentrációja. Ezeknél a betegeknél a bozentán metabolitjainak plazmakoncentrációja kb. kétszerese volt a normál veseműködéssel rendelkező alanyokénak. Vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Dialízis kezelésben részesülő betegekre vonatkozó specifikus klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. A fizikokémiai tulajdonságokat és a nagyfokú fehérjekötődést figyelembe véve nem várható, hogy a dialízis jelentős bozentán mennyiséget távolít el a keringésből (lásd 4.2pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - BOSENTAN 62,5 MG
Tabletta mag:
hidegen duzzadó kukoricakeményítő 1500
povidon (E1201)
karboximetilkeményítő-nátrium
magnézium-sztearát (E572)
Filmbevonat:
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
triacetin (E1518)
Bosentan Pharmascience 62,5 mg filmtabletta: 14db, 56db, 112db filmtablettát tartalmazó PVC/PCTFE//alumínium buborékcsomagolásban kerül forgalomba.
Bosentan Pharmascience 125mg filmtabletta: 56db, 112db filmtablettát tartalmazó PVC/PCTFE//alumínium buborékcsomagolásban kerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).