BRAFTOVI 75 MG KEMÉNY KAPSZULA

encorafenib
NORM0

B-Raf szerin-treonin-kináz (BRAF) gátlók PROTEIN KINÁZ GÁTLÓK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

215

123

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

BRAFTOVI 75 MG KEMÉNY KAPSZULA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

kemény kapszula

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Pierre Fabre Médicament

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 07. 22.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - BRAFTOVI 75 MG

Javallatok

Melanoma

Az enkorafenib binimetinibbel kombinációban szedve irreszekábilis vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációpozitív melanomában szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott.

Colorectalis rák (CRC)

Az enkorafenib cetuximabbal kombinációban szedve olyan metasztatikus, BRAF V600E mutációpozitív colorectalis rákban szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már részesültek szisztémás terápiában.
Az enkorafenib cetuximabbal és FOLFOX-szal kombinációban alkalmazva metasztatikus, BRAF V600E mutációpozitív colorectalis rákban szenvedő, felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott.

Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)

Az enkorafenib binimetinibbel kombinációban szedve előrehaladott, BRAF V600E mutációpozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott.

A biomarkerek alapján történő betegszűrésről lásd a 4.2. pontot

Adagolás

Az enkorafenib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

Betegkiválasztás

Az enkorafenib alkalmazása előtt a betegnél az adott célra szolgáló, CE-jelöléssel ellátott, in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel meg kell erősíteni a BRAF V600E mutáció jelenlétét. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott, IVD orvostechnikai eszköz, alternatív validált tesztet kell alkalmazni.

Az enkorafenib hatásosságát és biztonságosságát kizárólag a BRAF V600E és V600K mutációt expresszáló melanomával rendelkező, a BRAF V600E mutációt expresszáló colorectalis tumorral rendelkező vagy a BRAF V600E mutációt expresszáló NSCLC-ben szenvedő betegek esetében állapították meg. Az enkorafenib nem használható a BRAF vad típusával rendelkező melanoma malignumban, a BRAF vad típusával rendelkező colorectalis rákban vagy a BRAF vad típusával rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegeknél.

Adagolás

Melanoma és NSCLC

Az enkorafenib ajánlott dózisa naponta egyszer 450 mg (hat 75 mg-os kapszula), amikor binimetinibbel együtt alkalmazzák.

Colorectalis rák

Az enkorafenib ajánlott dózisa naponta egyszer 300 mg (négy 75 mg-os kapszula), amikor cetuximabbal együtt alkalmazzák (heti alkalmazás), vagy cetuximabbal (kéthetenkénti alkalmazás) és FOLFOX-szal együtt. A cetuximab és az egyidejűleg alkalmazott kemoterápiás szerek adagolásával vagy az ajánlott dózismódosításokkal kapcsolatban az adott gyógyszerek alkalmazási előírását kell elolvasni.

Dózismódosítás Melanoma és NSCLC

A mellékhatások menedzselése érdekében szükségessé válhat az enkorafenib dózisának csökkentése, illetve az enkorafenibbel való kezelés ideiglenes felfüggesztése vagy végleges abbahagyása (lásd az 1., 3. és 4. táblázatot).

A binimetinib adagolásával és javasolt dózismódosításával kapcsolatos további információért olvassa

el a binimetinib alkalmazási előírásának 4.2 pontját.

Az enkorafenib dózisának javasolt csökkentése az 1. táblázatban látható.

táblázat: Az enkorafenib javasolt dózismódosítása (amikor binimetinibbel együtt alkalmazzák melanoma- vagy NSCLC-indikációban)

Dózisszint	Az enkorafenib dózisaamikor binimetinibbel együtt alkalmazzák
Kezdő dózis	Hat 75 mg-os (450 mg) kapszula naponta egyszer
1. dóziscsökkentés	Négy 75 mg-os (300 mg) kapszula naponta egyszer
2. dóziscsökkentés	Három 75 mg-os (225 mg) kapszula naponta egyszer
Későbbi módosítás	Melanomaindikáció esetén:A naponta egyszeri 100 mg-ra való dóziscsökkentésre vonatkozólag korlátozott információ áll rendelkezésre.Az enkorafenib szedését véglegesen abba kell hagyni, ha a beteg nem tolerálja a napi egyszeri 100 mg-os (két 50 mg-os kapszula) dózist.

Dózisszint	Az enkorafenib dózisaamikor binimetinibbel együtt alkalmazzák
	NSCLC-indikáció esetén:Az enkorafenib szedését véglegesen abba kell hagyni, ha a beteg nem tolerálja a napi egyszeri 225 mg-os (három 75 mg-os kapszula) dózist.

Nem javasolt az enkorafenib naponta egyszeri 450 mg-os dózisának önmagában történő alkalmazása. Ha ideiglenesen megszakítják a binimetinib alkalmazását, addig az enkorafenib dózisát napi egyszeri 300 mg-ra kell csökkenteni (lásd binimetinib alkalmazási előírás 4.2 pont), mivel az enkorafenib önmagában, 450 mg-os dózisban, rosszul tolerálható. Ha a binimetinib alkalmazását véglegesen abbahagyják, az enkorafenib alkalmazását is abba kell hagyni.

Ha az enkorafenib alkalmazását ideiglenesen megszakítják (lásd a 3. és 4. táblázatot), meg kell szakítani a binimetinib alkalmazását is. Ha az enkorafenib alkalmazását véglegesen abbahagyják, abba kell hagyni a binimetinib alkalmazását is.

Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő, akkor az enkorafenib és a binimetinib adagolását csökkenteni kell, átmenetileg fel kell függeszteni vagy abba kell hagyni. A következő esetekben csak a binimetinib dózisát kell módosítani (elsősorban a binimetinibhez kapcsolódnak a mellékhatások): a retinalis pigmentepithelium leválása (RFED), a retinalis véna elzáródása (RVO), interstitialis pneumonitis vagy pneumonitis, cardialis dysfunctio, kreatin-foszfokináz (CK) emelkedett szintje és rhabdomyolysis, valamint vénás thromboembolisatio (VTE).

Ha a fenti toxicitások valamelyike bekövetkezik, a binimetinib dózisának módosításával kapcsolatos

utasításokért lásd a binimetinib alkalmazási előírásának 4.2 pontját.

Colorectalis rák

A cetuximab és a FOLFOX (5-fluorouracil/folinsav/oxaliplatin) adagolásával és javasolt dózismódosításával kapcsolatos további információért olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását.

Az enkorafenib dózisának javasolt csökkentése a 2. táblázatban látható.

táblázat: Az enkorafenib javasolt dózismódosítása, amikor cetuximabbal együtt vagy cetuximabbal és FOLFOX-szal együtt alkalmazzák CRC-indikációban

Dózisszint	Az enkorafenib dózisaamikor cetuximabbal együtt vagy cetuximabbal és FOLFOX-szal együtt alkalmazzák
Kezdő dózis	Négy 75 mg-os (300 mg) kapszula naponta egyszer
1. dóziscsökkentés	Három 75 mg-os (225 mg) kapszula naponta egyszer
2. dóziscsökkentés	Két 75 mg-os (150 mg) kapszula naponta egyszerAz enkorafenib alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha a beteg nemképes tolerálni a napi egyszeri 150 mg-os (két darab 75 mg-os kapszula) dózist.

Ha az enkorafenib alkalmazását véglegesen abbahagyják, abba kell hagyni a cetuximab alkalmazását is. A FOLFOX önmagában a szokásos ellátásnak megfelelően folytatható.

Ha a cetuximab alkalmazását véglegesen abbahagyják, abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását is. A FOLFOX önmagában a szokásos ellátásnak megfelelően folytatható.

Ha a FOLFOX alkalmazását véglegesen abbahagyják, az enkorafenib és a cetuximab együttes alkalmazása folytatható.

Melanoma, colorectalis rák és NSCLC

A mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások alább, valamint a 3. és 4. táblázatban találhatók.

Új elsődleges rosszindulatú daganat a bőrön: Az enkorafenib dózisát nem kell módosítani.

Új elsődleges, RAS-mutációpozitív rosszindulatú daganat nem a bőrön: Az enkorafenib végleges abbahagyását meg kell fontolni.

táblázat: Az enkorafenib javasolt dózismódosítása meghatározott mellékhatások esetén, amikor binimetinibbel vagy cetuximabbal együtt vagy cetuximabbal és FOLFOX-szal együtt alkalmazzák

A mellékhatás súlyosságaa	Enkorafenib
Bőrreakció
	Az enkorafenib-kezelést fenn kell tartani.Ha a kiütés súlyosbodik vagy nem javul a kezelés első 2 hete alatt, az enkorafenibet szüneteltetni kell a 0. vagy 1. fokozatúra való javulásig, majd a korábbi dózisban kell folytatni az alkalmazást.
	Az enkorafenibet a 0. vagy 1. fokozatúra való javulásig szüneteltetni kell, majd a korábbi dózis alkalmazását kell folytatni, ha ez a reakció első jelentkezése, vagy a 3. fokozat újbóli jelentkezésekor csökkentett dózissal kell folytatni a kezelést.
	Végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.
Palmoplantaris erythrodysaesthesia syndroma (PPES)
	Az enkorafenib alkalmazását fenn kell tartani, és támogató intézkedéseket, például topikális kezelést kell alkalmazni.Ha a támogató kezelés ellenére 2 héten belül nem történik javulás, az enkorafenibet a 0. vagy 1. fokozatúra való javulásig szüneteltetni kell, majd folytatni a korábbi vagy csökkentett dózis alkalmazását.
	Az enkorafenib alkalmazását szüneteltetni kell, helyi kezelésként kiegészítő intézkedéseket kell alkalmazni, és a beteg állapotát hetente fel kell mérni.Ha a mellékhatás 0. vagy 1. fokozatúra javul, az enkorafenib alkalmazása újrakezdhető a korábbinak megfelelő vagy csökkentett dózisban.
Uveitis, ideértve az iritist és iridocyclitist
	Ha az 1. vagy 2. fokozatú uveitis nem reagál a célzott (pl. topicalis) ocularis kezelésre, illetve 3. fokozatú uveitis esetén szüneteltetni kell az enkorafenib alkalmazását, és 2 héten belül meg kell ismételni az ophtamologiai megfigyelést.Ha az 1. fokozatú uveitis 0. fokozatúra javul, a kezelést a korábbi dózis alkalmazásával kell folytatni.Ha a 2. vagy 3. fokozatú uveitis 0. vagy 1. fokozatúra javul, a kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.Ha 6 héten belül nem javul az állapot, meg kell ismételni az ophtamologiai megfigyelést, és végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.
	Véglegesen abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását, és ophtamologiai megfigyeléssel utánkövetést kell végezni.

2. fokozat

3. fokozat

4. fokozat

2. fokozat

3. fokozat

1–3. fokozat

4. fokozat

A mellékhatás súlyosságaa	Enkorafenib
A QTc megnyúlása
≤ 60 ms változás a kezelés előtti értékhez képest	Szüneteltetni kell az enkorafenib alkalmazását (lásd a monitorozást a 4.4 pontban).Folytatni kell az enkorafenib alkalmazását csökkentettdózissal, amikor a QTcF ≤ 500 ms.Többszöri kiújulás esetén fel kell függeszteni az enkorafenib alkalmazását.
	Végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását (lásd amonitorozást a 4.4 pontban).
Májjal kapcsolatos rendellenes laborértékek
a normál tartományfelső határértéke (ULN))	Folytatni kell az enkorafenib alkalmazását.Ha 4 héten belül nem javul, szüneteltetni kell az enkorafenibet a 0. vagy 1. fokozat vagy a kezelés előtti vagy kiindulási szint visszaállásáig, majd folytatni kell a korábbi dózis alkalmazását.
	Akár 4 héten át szüneteltetni kell az enkorafenib alkalmazását..
	Akár 4 héten át szüneteltetni kell az enkorafenib alkalmazását.Vagy végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.
(GOT vagy GPTbilirubin-vérszint	Fontolóra kell venni az enkorafenib végleges abbahagyását.
	Végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.

QTcF > 500 ms, és

QTcF > 500 ms és
- 60 ms növekedés a kezelés előtti értékekhez képest

2. fokozat (glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) vagy glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) > 3× – ≤ 5×

3. fokozat első jelentkezése (GOT vagy GPT > 5×ULN és vér bilirubinszintje
- 2×ULN)

Ha javult 0. vagy 1. fokozatra vagy a kiindulási szintre: folytatni kell csökkentett dózissal.
Ha nincs javulás, végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.

4. fokozat első jelentkezése (GOT vagy GPT > 20×ULN)

A 0. vagy 1. fokozatra javulás vagy a kiindulási szint visszaállása esetén csökkentett dózissal kell folytatni.
Ha nincs javulás, végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.

Visszatérő 3. fokozat
- 5×ULN- és
- 2×ULN)

Visszatérő 4. fokozat (GOT vagy GPT
- 20 ULN)

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), 4.03-as változat

táblázat: Az enkorafenib adagolásának javasolt módosítása más mellékhatások esetén, amikor binimetinibbel vagy cetuximabbal együtt, vagy cetuximabbal és FOLFOX-szal együtt alkalmazzák

A mellékhatás súlyossága	Enkorafenib
jelentkezése	Akár 4 héten át szüneteltetni kell az enkorafenib alkalmazását.
	Akár 4 héten át szüneteltetni kell az enkorafenib alkalmazását.Vagy az enkorafenib és a binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.
	Fontolóra kell venni az enkorafenib végleges abbahagyását.
	Végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.

Visszatérő vagy nem tolerált 2. fokozatú mellékhatások
3. fokozatú mellékhatások első

Ha 0. vagy 1. fokozatra vagy a kiindulási szintre javult: csökkentett dózissal kell folytatni.
Ha nincs javulás, végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.

Bármely 4. fokozatú mellékhatás első jelentkezése

A 0. vagy 1. fokozatra javulás vagy a kiindulási szint visszaállása esetén csökkentett dózissal kell folytatni.
Ha nincs javulás, végleg abba kell hagyni az enkorafenib alkalmazását.

Visszatérő 3. fokozatú mellékhatások

Visszatérő 4. fokozatú mellékhatások

A kezelés időtartama

A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg számára az már nem jár előnnyel, vagy elfogadhatatlan

toxicitás alakul ki.

Kimaradt dózisok

Ha kimarad egy enkorafenib-dózis, csak akkor kell azt pótolni, ha a következő ütemezett dózisig több

mint 12 óra van hátra.

Hányás

Ha az enkorafenib bevétele után a beteg hány, a betegnek nem szabad új dózist bevennie, hanem meg

kell várnia a következő ütemezett dózist.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A 65 éves és annál idősebb betegeknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhétől a súlyos fokú májkárosodással rendelkező betegeknél nőhet az enkorafenib-expozíció (lásd 5.2 pont).

Az enkorafenibet óvatosan, naponta egyszer 300 mg-os dózisban kell alkalmazni az enyhe

májkárosodással rendelkező betegek esetében (A osztály a Child–Pugh-féle skála szerint).

A közepesen súlyos (B osztály a Child–Pugh-féle skála szerint) vagy súlyos (C osztály a Child–Pugh-féle skála szerint) fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan dózisajánlás nem adható.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra, a populációs farmakokinetikai (PK) elemzés alapján, nincs szükség. Nincsenek klinikai adatok az enkorafenib súlyos vesekárosodással rendelkező betegeknél történő alkalmazásáról, ezért nem lehet meghatározni a dózis módosításának potenciális igényét. Az enkorafenib elővigyázatossággal alkalmazható a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az enkorafenib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

A Braftovi szájon át alkalmazandó. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. A kapszulákat étellel vagy anélkül is be lehet venni. Az enkorafenibet nem szabad grépfrútlével együtt bevenni (lásd 4.4

és 4.5 pont).

Nyelési képtelenség esetén a Braftovi kapszula felnyitható, a tartalma kis mennyiségű (kb. 20 ml) almaszószban diszpergálható, majd azonnal elfogyasztandó.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Az enkorafenibet binimetinibbel kombinációban (BRAF V600 mutációval rendelkező, nem műthető vagy metasztatikus melanomában vagy BRAF V600E mutációval rendelkező, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél) vagy cetuximabbal kombinációban (metasztatikus, BRAF V600E mutációval rendelkező colorectalis rákban szenvedő betegeknél, akik korábban már részesültek szisztémás kezelésben), vagy cetuximabbal és FOLFOX-szal kombinációban (metasztatikus,

BRAF V600E mutációval rendelkező colorectalis rákban szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére) kell alkalmazni. A binimetinib-,cetuximab-, 5-fluorouracil-, folinsav- vagy oxaliplatin-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket az adott gyógyszer alkalmazási előírásának 4.4 pontjában találja.

Az enkorafenib binimetinibbel való kombinációja BRAF-gátló kezelés során progrediáló betegeknél

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az enkorafenibet binimetinibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a BRAF V600 mutációt expresszáló, irreszekábilis vagy metasztatikus melanoma kezelésére adott korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy a kombináció hatásossága alacsonyabb lesz ezeknél a betegeknél.

Az enkorafenib binimetinibbel való kombinációja agyi metasztázis esetén

Korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre az enkorafenibet binimetinibbel kombinációban szedő, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában vagy BRAF V600E mutációt hordozó NSCLC-ben szenvedő olyan betegekről, akiknél a betegség agyi metasztázist adott (lásd 5.1 pont).

A bal kamra működési zavara (LVD)

LVD-t (az ejekciós frakció szimptomatikus vagy aszimptomatikus csökkenését) jelentettek az enkorafenib+binimetinib-kezelésben részesülő betegeknél. Javasolt echokardiogrammal vagy többszörösen kapuzott radionuklid- (MUGA) felvétellel ellenőrizni a bal oldali ventrikuláris ejekciós frakciót (LVEF) az enkorafenib+binimetinib-kezelés elkezdése előtt, azután egy hónappal, majd a kezelés során kb. 3 havonta vagy gyakrabban, ha ez klinikailag indokolt. Ha a kezelés során a bal kamra működési zavara (LVD) következik be, olvassa el a binimetinib alkalmazási előírásának

4.2 pontját.

Az enkorafenib+binimetinib-kezelés biztonságosságát nem állapították meg olyan betegeknél, akinél a kiindulási LVEF kisebb mint 50%, vagy mint az intézményi normál tartomány alsó határértéke. Ezért ilyen betegek esetében a binimetinibet elővigyázatosan kell alkalmazni, és a bal kamra tünetekkel járó működési zavara, 3–4. fokozatú LVEF-csökkenés vagy az LVEF kiindulási értékhez képest ≥ 10%-os

abszolút csökkenése esetében fel kell függeszteni a binimetinib és az enkorafenib alkalmazását, és a visszaállásig 2 hetente ellenőrizni kell az LVEF-et.

Haemorrhagia

Az enkorafenib alkalmazásakor haemorrhagia következhet be, beleértve a major vérzési eseményeket is (lásd 4.8 pont). A haemorrhagia kockázata nőhet antikoaguláns és thrombocytagátló kezelés együttes alkalmazásakor. A ≥ 3. fokozatú vérzési eseményeket az adagolás megszakításával vagy

a kezelés abbahagyásával (lásd a 4. táblázatot a 4.2 pontban), valamint a klinikai javallatoknak

megfelelően kell kezelni. Ocularis toxicitások

Az enkorafenib alkalmazásakor ocularis toxicitás következhet be, ideértve az uveitist, iritist és iridocyclitist. Enkorafenib+binimetinib-kezelést kapó betegeknél RPED-t is észleltek (lásd 4.8 pont). A betegek mindegyik vizitjén vizsgálni kell az új vagy súlyosbodó látászavar tüneteit. Ha olyan tüneteket észlel, mint a centralis látásélesség csökkenése, homályos látás vagy látás elvesztése, haladéktalanul ophtamologiai vizsgálat javallott.

Ha a kezelés során uveitis (beleértve az iridocyclitist vagy az iritist) következik be, lásd a 4.2 pontot.

Ha a kezelés során RPED vagy RVO alakul ki, olvassa el a binimetinib alkalmazási előírásának

4.2 pontját.

A QT-szakasz megnyúlása

BRAF-gátlókat kapó betegeknél a QT-szakasz megnyúlását észlelték. Nem végeztek a QT-vel kapcsolatos átfogó vizsgálatot az enkorafenib QT-szakasz megnyúlására kifejtett potenciális hatásának felmérésére.

Az eredmények általánosságban azt sugallják, hogy az enkorafenib enyhén növelheti a szívfrekvenciát. A javasolt dózisú enkorafenib+binimetinib-kezelés vizsgálatainak, és az egyedül alkalmazott enkorafenib vizsgálatának eredményei szerint az enkorafenib enyhén növelheti a QTc-intervallumot (lásd 5.1 pont).

Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a klinikailag jelentős kitettség hatására bekövetkező

QT-szakasz megnyúlás kizárható legyen.

A QT-szakasz megnyúlásának potenciális kockázata miatt a kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés során javasolt korrigálni a szérum elektrolitok (ideértve a magnéziumot és a káliumot) rendellenességeit, és kezelni a QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezőit (pl. pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmiák).

Javasolt elektrokardiogramot (EKG) készíteni az enkorafenib-kezelés elkezdése előtt, azután egy hónappal, majd a kezelés során kb. 3 havonta vagy – klinikailag indokolt esetben – gyakrabban. A QTc megnyúlását a dózis csökkentésével, a kezelés szüneteltetésével vagy abbahagyásával, valamint az elektrolitokhoz kapcsolódó rendellenességek korrekciójával és a kockázati tényezők kezelésével lehet orvosolni (lásd 4.2 pont).

Új elsődleges rosszindulatú daganatok

BRAF-gátlókkal kezelt betegeknél új, a bőrön és nem a bőrön megjelenő elsődleges rosszindulatú daganatokat észleltek; ezek enkorafenib alkalmazásakor is kialakulhatnak (lásd 4.8 pont).

Bőrön megjelenő rosszindulatú daganatok

Bőrön megjelenő rosszindulatú daganatokat, például cutan squamosus sejtes carcinomát (cuSCC) és keratoacanthomát észleltek olyan BRAF-gátlókkal kezelt betegek esetében, mint amilyen az enkorafenib (lásd 4.8 pont).

Új elsődleges melanómát észleltek olyan BRAF-gátlókkal kezelt betegek esetében, mint amilyen az enkorafenib (lásd 4.8 pont).

Az enkorafenib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt és utána legfeljebb 6 hónapig

2 havonta dermatológiai vizsgálatot kell végezni. A gyanús bőrléziókat dermatológiai kimetszéssel

kell kezelni, majd utána dermatopatológiai vizsgálatnak alávetni. A betegeket utasítani kell arra, hogy

ha új bőrléziókat észlelnek, azonnal szóljanak a kezelőorvosuknak. Az enkorafenib-kezelést a dózis módosítása nélkül kell folytatni.

Nem a bőrön megjelenő rosszindulatú daganatok

A hatásmechanizmus alapján az enkorafenib növelheti a RAS mutáció vagy más mechanizmus révén bekövetkező aktiválódása által kiváltott rosszindulatú daganatok megjelenésének veszélyét. A vizsgálat kezdete előtt, annak során és végén a klinikai szükségleteknek megfelelően az enkorafenibet kapó betegeken el kell végezni a fej és a nyak vizsgálatát, a mellkas és a has számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálatát, anális és medencei (nők esetében) vizsgálatokat és a teljes vérképet. Azoknál a betegeknél, akiknél nem bőrön megjelenő, RAS-mutációpozitív rosszindulatú daganat alakul ki, megfontolandó az enkorafenib-kezelés végleges abbahagyása. Alapos mérlegelésre van szükség az enkorafenib-kezelés előnyeit és kockázatait illetően olyan betegeknél, akiknél korábban RAS-mutációval kapcsolatos daganat alakult ki, vagy jelenleg is ilyen daganatuk van.

Tumor lízis szindróma (TLS)

Az enkorafenib és a binimetinib együttes alkalmazásával kapcsolatban felmerült a TLS előfordulásának a lehetősége, ami akár halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már fennálló chronikus veseelégtelenség, az oliguria, a dehydratio, a hypotensio és a savas vizelet. Ezeket a betegeket folyamatosan figyelemmel kell kísérni, és klinikai indikáció esetén azonnal meg kell kezdeni a kezelést; a prophylacticus hidratálás megfontolandó.

Májműködéssel kapcsolatos rendellenes laboratóriumi értékek

Enkorafenib-kezelés alkalmazásakor májjal kapcsolatos laboratóriumi rendellenességeket észleltek, ideértve a GOT- és GPT-szintek emelkedését (lásd 4.8 pont). Az enkorafenib-kezelés elkezdése előtt májműködési laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, és a kezelés első 6 hónapja alatt ezeket az értékeket figyelni kell a klinikai javallatoknak megfelelően. A májműködés rendellenességeire utaló laborértékeket az adagolás megszakításával, dóziscsökkentéssel, illetve a kezelés felfüggesztésével kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Mivel az enkorafenib elsősorban a májban metabolizálódik és eliminálódik, az enyhétől a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nőhet az enkorafenib-expozíció a betegek expozíciótartományában (lásd 5.2 pont).

Klinikai adatok hiányában az enkorafenib nem javallott a közepes vagy súlyos májkárosodásban

szenvedő betegeknél.

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek az enkorafenibet óvatosan, napi egyszeri 300 mg-os dózisban kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél szoros megfigyelés javasolt az enkorafenibbel kapcsolatos toxicitásra vonatkozóan, melynek részeként a kezelés ideje alatt a klinikailag indokolt gyakorisággal klinikai kivizsgálást, májfunkciós vizsgálatokat és EKG-vizsgálatokat kell végezni.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről nem rendelkezünk adatokkal (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az enkorafenib elővigyázattal alkalmazható a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Önmagában alkalmazott enkorafenib vagy enkorafenib és binimetinib vagy cetuximab kombinációs alkalmazása esetén gyakran észlelték a kreatininszint emelkedését. A veseelégtelenség észlelt esetei, többek között az akut vesekárosodás, általában hányással és dehydratióval járt. Más közreműködő tényezők a diabetes és a hypertonia voltak. A vér kreatininszintjét a klinikai javallatoknak megfelelően kell figyelni és a kreatinin emelkedett szintjét a dózis módosításával, vagy a kezelés felfüggesztésével kell kezelni (lásd a 4. táblázatot a 4.2 pontban) A betegeknek elegendő folyadékot kell inniuk a kezelés alatt.

Más gyógyszerek hatása az enkorafenibre

Enkorafenib-kezelés során kerülni kell az erős CYP3A-gátlók egyidejű használatát. Amennyiben az erős CYP3A-gátlók egyidejű használata mégis szükséges, a betegek biztonságát szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Óvatosan kell eljárni a mérsékelt CYP3A-gátlók enkorafenibbel való együttes használatánál is.

Interakciók

Interakciók listája

215

123

Felvétel az interakciók közé

Más gyógyszerek hatása az enkorafenibre

Az enkorafenibet elsődlegesen a CYP3A4 metabolizálja.

CYP3A4-gátlók

A mérsékelt (diltiazem) és erős (pozakonazol) CYP3A4-gátlók egyszeri dózisokban adott enkorafenibbel együtt alkalmazva egészséges önkéntesekben rendre 2-szeresére, illetve 3-szorosára növelték a görbe alatti területet (AUC) és 68,3%-kal, illetve 44,6%-kal növelték a maximális enkorafenib-koncentrációt (Cmax).

A modellalapú előrejelzések szerint a pozakonazol hatása ismételt alkalmazás után hasonló lehet az AUC (3-szoros növekedés), és kissé nagyobb a Cmax (2,7-szeres növekedés) esetében. A modellalapú előrejelzések szerint a ketokonazol kb. 5-szörösére növeli az enkorafenib AUC- és 3-4-szeresére az enkorafenib Cmax-értékét az enkorafenib 450, illetőleg 300 mg-os dózisban való napi egyszeri alkalmazását követően.

Ezért kerülni kell az enkorafenib és az erős CYP3A4-gátlók együttes alkalmazását (mivel nő az enkorafenib-expozíció, és nőhet a toxicitás, lásd 5.2 pont). Erős CYP3A4-gátlók többek között a ritonavir, az itrakonazol, a klaritromicin, a telitromicin, a pozakonazol és a grépfrútlé. Ha egy erős CYP3A-gátló alkalmazása elkerülhetetlen, a betegek biztonságát szorosan monitorozni kell.

Óvatosnak kell lenni a mérsékelt CYP3A4-gátlók enkorafenibbel együtt való használatánál is. Mérsékelt CYP3A4-gátlók többek között az amiodaron, az eritromicin, a flukonazol, a diltiazem, az amprenavir és az imatinib. Ha egy mérsékelt CYP3A-gátlót az enkorafenibbel együtt alkalmaznak, a betegek biztonságát szorosan monitorozni kell.

CYP3A4-induktorok

Az enkorafenib és egy erős CYP3A4-induktor együttes alkalmazásának klinikai vizsgálatban való tesztelésére nem került sor, azonban valószínű az enkorafenib expozíciójának és ennek következtében az enkorafenib hatásosságának csökkenése. Erős CYP3A4-induktorok többek között a karbamazepin, a rifampicin, a fenitoin és az orbáncfű. Meg kell fontolni alternatív, semmilyen vagy legfeljebb mérsékelt CYP3A-indukciós hatással rendelkező hatóanyagok használatát.

Az enkorafenib hatása más gyógyszerekre

CYP-szubsztrátok

Az enkorafenib erős CYP3A4-induktor. A CYP3A4-szubsztrátok (pl. hormonális fogamzásgátlók) együttes alkalmazása ezen hatóanyagok hatásosságának csökkenését okozhatja. Amennyiben szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok együttes alkalmazása elkerülhetetlen, ezen szubsztrátok dózisát a jóváhagyott alkalmazási előírásuknak megfelelően kell beállítani.

Az enkorafenib UGT1A1-gátló. Az UGT1A1-szubsztrátok (pl. raltegravir, atorvasztatin, dolutegravir) együttes alkalmazása növelheti az expozíciót, ezért ilyenkor óvatosan kell eljárni.

Az enkorafenib hatása a binimetinibre

Bár az enkorafenib viszonylag erős reverzibilis UGT1A1-gátló, a binimetinib és az enkorafenib együttes alkalmazásakor nem észleltek eltérést a binimetinib-expozícióban.

Transzporter-szubsztrátok

In vivo az enkorafenib egy OATP1B1-, OATP1B3- és/vagy BCRP-gátló. Az enkorafenib OATP1B1-, OATP1B3- vagy BCRP-szubsztrátokkal (pl. rozuvasztatinnal, atorvasztatinnal, metotrexáttal) történő együttes alkalmazása emelkedett koncentrációt eredményezhet (lásd 5.2 pont).

In vitro az enkorafenib potenciálisan több egyéb transzportert is gátol. Az OAT1, OAT3 és OCT2 renalis transzporterek szubsztrátjai (pl. furoszemid, penicillin) vagy az OCT1 hepaticus transzporter szubsztrátjai (pl. bozentán), valamint a P-gp szubsztrátjai (pl. pozakonazol) az expozíciót is növelhetik, ezért az ezen hatóanyagokkal, azaz a transzporterek szubsztrátjaival történő együttes alkalmazáskor óvatosan kell eljárni.

Terhesség

Fogamzóképes nők, fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes nőknek az enkorafenib-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után még legalább 1 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Az enkorafenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát (lásd 4.5 pont). Ezért a hormonális fogamzásgátlókat használó nőknek azt javasoljuk, hogy az enkorafenib-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után még legalább

1 hónapig alkalmazzanak kiegészítő vagy alternatív fogamzásgátlási módszert, például barrier típusú fogamzásgátlást (pl. óvszert).

Terhesség

Az enkorafenib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az enkorafenib alkalmazása nem javallott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Ha az enkorafenibet terhesség alatt használják, vagy a beteg terhes lesz az enkorafenib-kezelés alatt, tájékoztatni kell, hogy a kezelés veszélyes lehet a magzatra.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az enkorafenib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az enkorafenib alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a kezelés előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Nincsenek adatok az enkorafenib emberi termékenységre való hatásáról. Állatkísérletek alapján az enkorafenib befolyásolhatja a szaporodóképes férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont). Mivel a klinikai relevancia nem ismert, a férfi betegeket tájékoztatni kell a spermatogenezis károsodásának kockázatáról.

Vezetés

Az enkorafenib kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány enkorafenibbel kezelt beteg látási zavarokról számolt be a klinikai vizsgálatok során. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek és ne kezeljenek gépet, ha látászavart vagy más olyan mellékhatást észlelnek, amely befolyásolhatja ezen képességeiket (lásd 4.4 és

pont).

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalója

Az enkorafenib (450 mg naponta egyszer szájon át)+binimetinib- (45 mg naponta kétszer szájon át) kombináció biztonságosságát 372 betegből, köztük nem műthető vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációval rendelkező melanomában és előrehaladott, BRAF V600E mutációval rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegekből álló integrált biztonságossági populációban (ISP) (a továbbiakban: kombinált 450-es ISP) mérték fel. A kombinált 450-es ISP-ben 274 beteg kapta a kombinált kezelést nem műthető vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációval rendelkező melanomára (két II. fázisú [CMEK162X2110 és CLGX818X2109] és egy III. fázisú vizsgálat [CMEK162B2301, 1. rész] során), illetve 98 beteg kapta előrehaladott, BRAF V600E mutációval rendelkező NSCLC-re (egy II. fázisú vizsgálat [ARRAY-818-202] során) (lásd 5.1 pont).

Az enkorafenib+binimetinib-kezelés leggyakoribb (≥ 25%) mellékhatásai a következők voltak:

kimerültség, hányinger, hasmenés, hányás, hasi fájdalom, myopathia/izombetegségek és arthralgia.

Az enkorafenib (300 mg naponta egyszer szájon át)+binimetinib (45 mg naponta kétszer szájon át) kombináció biztonságosságát 257 nem műthető vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációval rendelkező melanomában szenvedő beteggel (a továbbiakban: kombinált 300-as populáció) mérték fel egy III. fázisú vizsgálat (CMEK162B2301, 1. rész) segítségével. A 300 mg enkorafenibbel és binimetinibbel kezelt betegek leggyakoribb (≥ 25%) mellékhatásai a következők voltak: kimerültség, hányinger és hasmenés.

Az egyedül alkalmazott enkorafenib (300 mg naponta egyszer szájon át) biztonsági profilja 217 nem műthető vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációval rendelkező melanomában szenvedő beteg adatain alapul (a továbbiakban: egyesített enkorafenib 300-as populáció). Az enkorafenib 300 leggyakoribb mellékhatásai (≥ 25%) a hyperkeratosis, alopecia, PPES, kimerültség, kiütés, arthralgia, száraz bőr, hányinger, myalgia, fejfájás, hányás és viszketés voltak.

Az enkorafenib (300 mg naponta egyszer szájon át alkalmazva)+cetuximab (annak alkalmazási előírása szerinti dózisban alkalmazva) kombináció biztonságosságát 216 metasztatikus, BRAF V600E mutációval rendelkező colorectalis rákban szenvedő betegnél mérték fel az ARRAY-818-302

III. fázisú vizsgálat segítségével. Az ennél a populációnál jelentett leggyakoribb (> 25%) mellékhatások a következők voltak: kimerültség, hányinger, hasmenés, acneiform dermatitis, hasi fájdalom, arthralgia/a csont- és izomrendszer fájdalma, csökkent étvágy, kiütés és hányás.

A vizsgálati készítmény mellékhatás következtében történő abbahagyásának összaránya 1,9% volt a 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegeknél.

Az enkorafenib (300 mg naponta egyszer szájon át alkalmazva)+cetuximab és FOLFOX-kombináció biztonságosságát 259 metasztatikus, BRAF V600E mutációval rendelkező colorectalis rákban szenvedő betegnél értékelték a C4221015 – BREAKWATER vizsgálatban (a továbbiakban: összesített EC+FOLFOX populáció, vagyis az összes beteg, aki a vizsgálat különböző részeiben enkorafenibet és cetuximabot (EC) + FOLFOX-ot kapott). Az ennél a populációnál jelentett leggyakoribb (> 25%) mellékhatások a következők voltak: peripheriás neuropathia, neutropenia, hányinger, fáradékonyság, anaemia, hasmenés, hányás, csökkent étvágy, kiütés, thrombocytopenia, abdominalis fájdalom, haemorrhagia, arthralgia/a csont- és izomrendszer fájdalma, pyrexia, obsipatio, nyálkahártya-gyulladás és fertőzés.

A vizsgálati készítmény mellékhatás következtében történő abbahagyásának összaránya 3,5% volt a 300 mg enkorafenib+cetuximab és FOLFOX-kezelést kapó betegeknél

A mellékhatások táblázatos listája

A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri besorolása alapján csoportosítva az alábbi táblázat ismerteti, a gyakoriságok osztályozási rendszere a következő: nagyon gyakori: (≥ 1/10), gyakori:

(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori: (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka: (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Mindegyik besorolási csoportban a mellékhatások a súlyosságuk szerint csökkenő sorrendben vannak

felsorolva.

táblázat: Mellékhatások

Gyakoriság	Egyedül alkalmazott enkorafenib300 mg (n=217)	Enkorafenib450 mg+ binimetinib (n=372)	Enkorafenib300 mg+cetuximab (n=216)	Enkorafenib300 mg+cetuximabés FOLFOX(n=259)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)
Nagyon gyakori	Bőrpapilloma^*Melanocytás naevus		Melanocytás nevus
Gyakori	cuSCC ^aÚj elsődlegesmelanóma^*	cuSCC^a Bőrpapilloma^*	cuSCC^a Bőrpapilloma^* Új elsődleges melanóma^*	Melanocytás nevus Bőrpapilloma* Basalsejtes carcinomacuSCC^a
Nem gyakori	Basalsejtes carcinoma	Basalsejtes carcinoma^*	Basalsejtes carcinoma^*	Új elsődlegesmelanóma*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori		Anaemia		Neutropenia* Anaemia* ThrombocytopeniaLeukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori				Hypersensitivitás^b
Gyakori	Hypersensitivitas^b	Hypersensitivitas^b	Hypersensitivitas^b
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Csökkent étvágy		Csökkent étvágy	Csökkent étvágy Hypokalaemia HypomagnesaemiaHypoalbuminaemia*
Nem ismert		Tumorlízis-syndroma
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori	Insomnia		Insomnia	Insomnia*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás^* Peripheriás neuropathia^* Ízérzés zavara^*	Peripheriás neuropathia^* Szédülés^* Fejfájás^*	Peripheriás neuropathia^* Fejfájás^*	Peripheriás neuropathiaⁿ Ízérzés zavara* Fejfájás*
Gyakori	Facialis paresis ^c	Ízérzés zavara^*	Szédülés^*Ízérzés zavara	Szédülés*
Nem gyakori		Facialis paresis ^c

Gyakoriság	Egyedül alkalmazott enkorafenib300 mg (n=217)	Enkorafenib450 mg+ binimetinib (n=372)	Enkorafenib300 mg+cetuximab (n=216)	Enkorafenib300 mg+cetuximabés FOLFOX(n=259)
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon gyakori		Látáskárosodás^* RPED^*
Gyakori		Uveitis^*
Nem gyakori	Uveitis^*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Supraventrikuláris tachycardia ^d	LVD^h	Supraventrikuláristachycardia^d	Supraventrikuláristachycardia^d
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori		Haemorrhagiaⁱ Hypertonia^*	Haemorrhagiaⁱ	Haemorrhagiaⁱ
Gyakori		VTE^j
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger Hányás^* Obstipatio	Hányinger Hányás^* Obstipatio Abdominalis fájdalom^* Hasmenés^*	Hányinger Hányás^* ObstipatioAbdominalis fájdalom Hasmenés^*	Hányinger Hasmenés* Hányás* Abdominalis fájdalom* ObstipatioNyálkahártya-gyulladás*
Gyakori		Colitis^k
Nem gyakori	Pancreatitis^*	Pancreatitis^*	Pancreatitis^*	Pancreatitis^*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	PPESHyperkeratosis^* Kiütés^Száraz bőr^ Viszketés^* Alopecia^* Erythema ^e Bőrhyperpigmentatio*	Hyperkeratosis^* Kiütés^Száraz bőr^ Viszketés^* Alopecia^*	Acneiform dermatitis^* Kiütés^Száraz bőr^Viszketés^*	KiütésBőr hyperpigmentatio Acneiform dermatitisSzáraz bőr Alopecia PPESViszketés
Gyakori	Acneiform dermatitis^* Bőr exfoliatio^fPhotosensitivitas^*	Acneiform dermatitis^PPESErythema^ Panniculitis^Photosensitivitas^	Bőr hyperpigmentatio PPESHyperkeratosis^* AlopeciaErythema^e	Erythema Hyperkeratosis* Bőr-exfoliatio
Nem gyakori			Bőr exfoliatio^f
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Arthralgia^* Myalgia ^g Végtagfájdalom Hátfájás	Arthralgia^* Myopathia/izombetegs ég^lVégtagfájdalom Hátfájás^*	Arthralgia/a csont- és izomrendszer fájdalma^* Myopathia/izombetegs ég^*Végtagfájdalom Hátfájás	Arthralgia/a csont- és izomrendszer fájdalma* Myopathia/izombete gség^lHátfájás*
Gyakori	Arthritis ^*			Végtagfájdalom

Gyakoriság	Egyedül alkalmazott enkorafenib300 mg (n=217)	Enkorafenib450 mg+ binimetinib (n=372)	Enkorafenib300 mg+cetuximab (n=216)	Enkorafenib300 mg+cetuximabés FOLFOX(n=259)
Nem gyakori		Rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Veseelégtelenség*	Veseelégtelenség^*	Veseelégtelenség^*	Veseelégtelenség*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Kimerültség^* Pyrexia^*	Kimerültség^Pyrexia^ Peripheriás ödéma^m	Kimerültség^* Pyrexia^*	Fáradékonyság* Pyrexia*
Fertőzések és infestatiók
Nagyon gyakori				Fertőzések^o
Gyakori				Felső légúti fertőzés* Sepsis*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Gamma-glutamil-transzferáz (GGT)emelkedett^*	Emelkedett kreatin-foszfokinázszint Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (GGT)^Emelkedett transzaminázszint^		Emelkedett lipázszint* Testtömeg-csökkenés Emelkedett transzaminázszint*
Gyakori	Emelkedett transzaminázszintEmelkedett kreatininszint a vérben^ Emelkedettlipázszint	Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Emelkedett kreatininszint a vérben^*Emelkedett amilázszintEmelkedett lipázszint	Emelkedett kreatininszint a vérben^* Emelkedett transzaminázszint^*	Emelkedett kreatininszint a vérben* Emelkedett amilázszint*
Nem gyakori	Emelkedett amilázszint		Emelkedett amilázszint Emelkedett lipázszint

* Többtagú kifejezések, amelyek több fogalmat takarnak.

a A következő fogalmakat takarja: keratoacanthoma, laphámsejtes carcinoma és laphámsejtes

bőrcarcinoma.

b Többek között a következő fogalmakat takarja: angioödéma, anaphylaxiás reakció, gyógyszer-hypersensitivitas, hypersensitivitas, vasculitis hypersensitivitas és urticaria.

c A következő fogalmakat takarja: nervus facialis betegsége, facialis paralysis, facialis paresis, Bell-féle bénulás.

d Többek között a következő fogalmakat takarja: extrasystolék, supraventrikuláris tachycardia, atrialis tachycardia és sinus tachycardia.

e A következő fogalmakat takarja: erythema, általános erythema, plantaris erythema.

f A következő fogalmakat takarja: exfoliativ dermatitis, bőr exfoliatio, exfoliativ kiütés.

g A következő fogalmakat takarja: myalgia, izomfáradtság, izomsérülés, izomgörcs, izomgyengeség.

h A következő fogalmakat takarja: a bal kamra működési zavara, csökkent ejekciós frakció, szívelégtelenség és kóros ejekciós frakció.

i A következő fogalmakat takarja: vérzés különféle helyeken, ideértve többek között a cerebralis haemorrhagiát, intracranialis haemorrhagiát, vaginalis haemorrhagiát, erős menstruációs vérzést, intermenstruációs vérzést, haematocheziát, epistaxist, haemoptoét, haemothoraxot, gastrointestinalis haemorrhagiát és haematuriát.

j Többek között a következő fogalmakat takarja: pulmonalis embolisatio, mélyvénás thrombosis, embolisatio, thrombophlebitis, felületes thrombophlebitis, thrombosis, phlebitis, felső vena cava syndroma, vena mesenterica thrombosis és vena cava thrombosis.

k A következő fogalmakat takarja: colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis és proctitis.

l Többek között a következő fogalmakat takarja: myalgia, izomgyengeség, izomgörcs, izomsérülés,

myopathia és myositis.

m Többek között a következő fogalmakat takarja: folyadékretentio, peripheriás ödéma, lokalizált ödéma, generalizált ödéma és duzzadás.

n Többek között a következő fogalmakat takarja: hidegre való dysaesthesia, dysaesthesia, hyperaesthesia, hypoaesthesia, neuralgia, peripheriás neuropathia, neurotoxicitas, paraesthesia, peripheriás sensoros neuropathia, polyneuropathia.

o Többek között a következő fogalmakat takarja: húgyúti fertőzés, gastroenteritis, peritonitis, cellulitis, abdominalis infectio, gastrointestinalis infectio, fertőzés, alsó légúti fertőzés, vírusos és bakteriális tüdőgyulladás, vírusfertőzés.

Amikor az enkorafenibet 300 mg-os napi egyszeri dózisban napi kétszeri 45 mg binimetinibbel kombinálva alkalmazták (kombinált 300-as populáció) a CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 450-es populációhoz képest a következő mellékhatások ritkábban fordultak elő: anaemia, peripheriás neuropathia, haemorrhagia, hypertonia és viszketés (gyakori); colitis, emelkedett amilázszint és emelkedett lipázszint (nem gyakori).

Bizonyos mellékhatások leírása

Bőrön megjelenő rosszindulatú daganatok

Cutan squamosus sejtes carcinoma

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 3,0%-ánál (11/372) észleltek cuSCC-t, ideértve a keratoacanthomákat. A cuSCC (összes fokozat) első eseményének bekövetkeztének medián ideje 6,5 hónap volt (1,0–22,8 hónapos tartomány).

Az egyesített enkorafenib 300-as populációban a betegek 7,4%-ánál (16/217) észleltek cuSCC-t. A

III. fázisú klinikai vizsgálatban (CMEK162B2301) részt vevő azon betegeknél, akiknél cuSCC alakult

ki, az esemény bekövetkeztének medián ideje 2,3 hónap volt (0,3–12,0 hónapos tartomány).

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 1,4%-ánál (3/216) észleltek cuSCC-t, ideértve a keratoacanthomát is. E három beteg esetében a cuSCC (összes fokozat) első eseményének bekövetkeztének ideje 0,5, 0,6 és 3,6 hónap volt.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 1,2%-ánál (3/259) észleltek cuSCC-t, beleértve a

keratoacanthomákat. E három beteg esetében a cuSCC (összes fokozat) első eseménye 1,9, 2,9 és

6,1 hónap elteltével következett be. Nem számoltak be a kezelés abbahagyásáról.

Új elsődleges melanóma

Melanoma

Az egyesített enkorafenib 300-as populációban új elsődleges melanómás események a betegek 4,1%-nál (9/217) következtek be a következő lebontásban:1. fokozat a betegek 1,4%-ánál (3/217), 2. fokozat a betegek 2,1%-ánál (4/217), 3. fokozat a betegek 0,5%-ánál (1/217) és 4. fokozat a betegek 0,5%-ánál (1/217).

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 1,9%-ánál (4/216) észleltek új elsődleges melanómát: 0,9%-uknál (2/216) 2. fokozatú és 0,9%-uknál (2/216) 3. fokozatú betegség jelentkezett. Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 0,8%-ánál (2/259) észleltek új elsődleges melanómát, melyek mindegyikét 3. fokozatúként jelentették. A betegek 0,4%-ánál (1/259) volt szükség a dózis megszakítására vagy a dózis csökkentésére. Nem számoltak be a kezelés abbahagyásáról.

Ocularis események

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es populációban uveitis következett be a betegek 3,5%-ánál (13/372) a következő

lebontásban: 1. fokozat a betegek 0,5%-ánál (2/372), 2. fokozat a betegek 2,7%-ánál (10/372) és

3. fokozat a betegek 0,3%-ánál (1/372). Látáskárosodás, ideértve a homályos látást és a csökkent látásélességet, a betegek 23,1%-ánál (86/372) következett be. Az uveitis és a látáskárosodás általában visszafordítható volt.

RPED a betegek 22,3%-nál (83/372) jelentkezett, többségüknél 1-2. fokozatú, illetve 1,6% (6/372) esetében 3. fokozatú volt.

A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 300-as populációs kezelési karon az RPED a betegek 12,5%-ánál (32/257) jelentkezett, 0,4%-uk (1/257) esetében 4. fokozatú eseményként.

A bal kamra működési zavara

A melanómás és NSCLC-s betegeknél az enkorafenib+binimetinib alkalmazásakor LVD jelentkezett (lásd a binimetinib alkalmazási előírásának 4.8 pontját).

Haemorrhagia

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 16,7%-ánál (62/372) észleltek vérzéses eseményt. A legtöbb esemény 1. vagy 2. fokozatú volt (13,2% [49/372]), míg 3,5%-uk (13/372) 3. vagy súlyosabb fokozatú. A dózis megszakítására vagy csökkentésére csak kevés betegnél volt szükség (2,4% vagy 9/372). A vérzéses események a betegek 0,8%-ánál (3/372) vezettek a kezelés felfüggesztéséhez. A leggyakoribb vérzéses események: haematuria a betegek 2,7%-ánál (10/372), haematochezia a betegek 2,7%-ánál (10/372) és rectalis haemorrhagia a betegek 2,2%-ánál (8/372). Egy betegnél következett be halálos kimenetelű gyomorfekélyvérzés, amely többszörös szervelégtelenség következtében vezetett halálhoz. Cerebralis haemorrhagiát/intracranialis haemorrhagiát a betegek 1,6%-ánál (6/372) jelentettek, amelyek közül 4 halálos volt.

A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 300-as populációs kezelési karon vérzéses eseményt a betegek 6,6%-ánál (17/257) észleltek, 1,6%-uk (4/257) esetében 3-4. fokozatú eseményként.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelésben részesülő betegek 21,3%-ánál (46/216) észleltek vérzéses eseményt; 1,4%-nál (3/216) 3. fokozatú esemény jelentkezett, és volt egy halálos kimenetelű eset is. A betegek 1,9%-ánál (4/216) volt szükség a kezelés megszakítására vagy a dózis csökkentésére. A vérzéses események 1 betegnél (0,5%) vezettek a kezelés felfüggesztéséhez.

A leggyakoribb vérzéses események: epistaxis a betegek 6,9%-ánál (15/216), haematochezia a betegek 2,8%-ánál (6/216), rectalis haemorrhagia a betegek 2,8%-ánál (6/216) és haematuria a betegek 2,8%-ánál (6/216).

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 32,8%-ánál (85/259) észleltek vérzéses eseményt; a betegek 1,5%-ánál (4/259) 3. fokozatú esemény, a betegek 0,8%-ánál (2/259) pedig 4. fokozatú esemény jelentkezett. A betegek 3,9%-ánál (10/259) volt szükség a dózis szüneteltetésére vagy csökkentésére. Nem számoltak be a kezelés felfüggesztéséről.

A leggyakoribb vérzéses események: epistaxis a betegek 18,5%-ánál (48/216), haematuria a betegek 4,2%-ánál (11/259), ínyvérzés a betegek 3,9%-ánál (10/259), valamint rectalis haemorrhagia és haemorrhoideális vérzés egyaránt a betegek 3,5%-ánál (9/259).

Hypertonia

A melanómás és NSCLC-s betegeknél az enkorafenib+binimetinib alkalmazásakor hypertonia jelentkezett (lásd binimetinib alkalmazási előírás 4.8 pont).

Vénás thromboembolisatio

A melanómás és NSCLC-s betegeknél az enkorafenib+binimetinib alkalmazásakor VTE jelentkezett (lásd binimetinib alkalmazási előírás 4.8 pont).

Pancreatitis Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a hasnyálmirigyenzim szintjének emelkedését jelentették. Az amiláz és lipáz szintjének emelkedését a betegek 4,0%-ánál (15/372), illetve 7,8%-ánál (29/372) jelentették. A betegek 0,8%-ánál (3/372) pancreatitis jelentkezett. Ezek 3. fokozatú események voltak mindhárom betegnél. A pancreatitis a betegek 0,3%-ánál (1/372) vezetett a dózis szüneteltetéséhez.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek közül 1 betegnél (0,5%) 3. fokozatú pancreatitis jelentkezett emelkedett lipázszinttel és amilázszinttel, ami a kezelés szüneteltetéséhez vezetett.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az EC+FOLFOX-kezelésben részesülő betegek összesített populációjában a betegek 23,6%-ánál jelentettek lipázszint-emelkedést (többnyire tünetmentes formában). 3. fokozatú hasnyálmirigy-gyulladást kísérő lipázszint-emelkedést 2 betegnél (0,8%) jelentettek, ebből egy beteg esetében lipázszint-emelkedést is jelentettek. Mindkét betegnél a dózis szüneteltetéséről számoltak be, valamint az egyik betegnél felfüggesztették a kezelést.

Dermatológiai reakciók

Kiütés

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 20,4%-ánál (76/372) fordult elő kiütés. A legtöbb esemény enyhe volt, csak a betegek 1,1%-ánál (4/372) jeleztek 3. vagy 4. fokozatú eseményeket. A kiütés a betegek 0,8%-ánál (3/372) vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, míg a dózis szüneteltetésére vagy módosítására a betegek 2,4%-ánál (9/372) volt szükség.

Az egyesített enkorafenib 300-as populációban a betegek 43,3%-ánál (94/217) észleltek kiütést. A legtöbb esemény enyhe volt, csak a betegek 4,6%-ánál (10/217) jeleztek 3. vagy 4. fokozatú eseményeket. A kiütés a betegek 0,5%-ánál (1/217) vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, míg a szüneteltetésére vagy módosítására a betegek 7,4%-ánál (16/217) volt szükség.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 30,6%-ánál (66/216) fordult elő kiütés. A legtöbb esemény enyhe volt, a betegek 0,5%-nál (1/216) jeleztek 3. fokozatú eseményt. A kiütés a betegek 0,5%-nál (1/216) a kezelés szüneteltetéséhez vezetett.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 35,9%-ánál (93/259) fordult elő kiütés. A legtöbb esemény enyhe volt, a betegek 1,2%-ánál (3/259) jeleztek 3. fokozatú eseményt. A kiütés a betegek 0,8/-ánál (2/259) vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, és a betegek 4,2%-ánál (11/259) a dózis szüneteltetéséhez vagy csökkentéséhez.

Palmoplantaris erythodyaesthesia szindróma (PPES)

Melanoma és NSCLC

A 450-es ISP-ben a betegek 5,1%-ánál (19/372) észleltek PPES-t. Az összes PPES mellékhatás

(2,7%) vagy 2. fokozatú (2,4%) volt. A dózis szüneteltetésére vagy módosítására a betegek 1,1%-ánál (4/372) volt szükség.

A másik vizsgálat 2. részében a kombinált 300-as populációs kezelési karon PPES a betegek 3,9%-ánál (10/257) jelentkezett, 0,4%-uk (1/257) esetében 3. fokozatú eseményként.

Az egyesített enkorafenib 300-as populációban a betegek 51,6%-ánál (112/217) észleltek PPES-t. A legtöbb esemény enyhe-közepes súlyosságú volt: 1. fokozatú a betegek 12,4%-ánál (27/217),
fokozatú a betegek 26,7%-ánál (58/217) és 3. fokozatú a betegek 12,4%-ánál. A PPES a betegek 4.1%-ánál (9/217) vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, míg a dózis szüneteltetésére vagy módosítására a betegek 23,0%-ánál (50/217) volt szükség.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 5,1%-ánál (11/216) észleltek PPES-t. A legtöbb PPES mellékhatás – a betegek 3,7%-ánál (8/216) –1. fokozatú volt. 2. fokozatú esemény a betegek 0,9%-ánál (2/216) és 3. fokozatú esemény 0,5%-uknál (1/216) jelentkezett. A dózis szüneteltetésére vagy módosítására, illetve a kezelés felfüggesztésére nem volt szükség.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 15,8%-ánál (41/259) jelentettek PPES-t. Az események többsége 1. vagy 2. fokozatú volt, és 2,7%-uk (7/259) volt 3. fokozatú esemény. A PPES a betegek 0,4%-ánál (1/259) vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, és a betegek 3,5%-ánál (9/259) a dózis szüneteltetéséhez vagy csökkentéséhez.

Acneiform dermatitis

Melanoma és NSCLC

Az enkorafenib+binimetinib alkalmazásakor acneiform dermatitis jelentkezett (lásd binimetinib

alkalmazási előírás 4.8 pont).

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 33,3%-ánál (72/216) észleltek acneiform dermatitist, ami az esetek többségében, 25,5%-nál (55/216) 1. fokozatú, míg 6,9%-uknál (15/216)
1. fokozatú eseményként jelentkezett. A dózis szüneteltetésére vagy módosítására a betegek 2,3%-ánál (5/216) volt szükség. A kezelés felfüggesztésére nem volt szükség. Az acneiform dermatitis általában visszafordítható volt.
  
  Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja
  
  Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 22,4%-ánál (58/259) észleltek acneiform dermatitist. Az események többsége 1. vagy 2. fokozatú volt, és 0,8%-uk (2/259) volt 3. fokozatú esemény. A dózis csökkentésére vagy szüneteltetésére a betegek 1,9%-ánál (5/259) volt szükség. A kezelés felfüggesztésére nem volt szükség.
  
  Photosensitivitas
  
  Melanoma és NSCLC
  
  A kombinált 450-es ISP-ben photosensitivitas volt megfigyelhető a betegek 4,3%-ában (16/372). A legtöbb esemény 1. és 2. fokozatú volt, a betegek 0,3%-ánál (1/372) 3. fokozatút jelentettek és egyik esemény sem járt a kezelés felfüggesztésével. Az adagolás felfüggesztéséről vagy dózismódosításról a betegek 0,3%-ánál (1/372) számoltak be.
  
  Az egyesített enkorafenib 300-as populációban photosensitivitas volt megfigyelhető a betegek 4,1 %-ánál (9/217). Minden esemény 1. és 2. fokozatú volt. Egyik esemény sem járt az adagolás megszüntetésével, módosításával vagy megszakításával.
  
  Facialis paresis
  
  Melanoma és NSCLC
  
  Facialis paresis a kombinált 450-es ISP-ben a betegek 0,8%-ánál (3/372) fordult elő, köztük a betegek 0,3%-ánál (1/372) 3. fokozatban. Az események reverzibilisek voltak és egyik eset miatt sem hagyták abba a kezelést. Az adagolás megszakítását vagy módosítását a betegek 0,3%-ánál (1/372) jelentették.
  
  Az egyesített enkorafenib 300-as populációban facialis paresis a betegek 7,4%-ánál (16/217) volt
  
  megfigyelhető. A legtöbb esemény enyhe-közepes fokozatú volt: a betegek 2,3 %-ánál (5/217)
  
  1. fokozatú, 3,7%-ánál (8/217) 2. fokozatú és 1,4%-uknál (3/217) 3. fokozatú. A facialis paresis első előfordulásig eltelt idő mediánja 0,3 hónap volt (0,1 – 12,1 hónapos tartományban). A facialis paresis általában reverzibilis volt és 0,9%-ban (2/217) vezetett a kezelés leállításához. Az adagolás felfüggesztését vagy módosítását 3,7%-ban (8/217) jelentették és kortikoszteroidot is magában foglaló tüneti kezelést a betegek 5,1%-ánál (11/217) jelentettek.
  
  A CK emelkedett szintje, és rhabdomyolysis
  
  A melanómás és NSCLC-s betegeknél az enkorafenib+binimetinib alkalmazásakor a CK emelkedett szintje és rhabdomyolysis jelentkezett (lásd binimetinib alkalmazási előírás 4.8 pont).
  
  Vesekárosodás Melanoma és NSCLC
  
  A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 9,4%-ánál (35/372) jelentkezett a vér kreatininszintjének
  
  aszimptomatikus emelkedése enyhe, főként 1. fokozatú súlyossággal. Az esetek 0,8%-a (3/372)
2. vagy 4. fokozatú volt. Az enkorafenib+binimetinib-kezelésben részesülő betegek 3,5%-ánál (13/372) jelentkezett veseelégtelenség, ideértve az akut vesesérülést, a veseelégtelenséget és a vesekárosodást is, amelyek 1,9%-a (7/372) volt 3. vagy 4. fokozatú. A veseelégtelenség általában visszafordítható volt a dózis szüneteltetésével, rehidrációval és más általános támogatási intézkedésekkel.
  
  Colorectalis rák
  
  Enkorafenib+cetuximab kombinációja
  
  A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 2,8%-ánál (6/216) észlelték a vér kreatininszintjének emelkedését. Az összes esemény enyhe fokozatú volt, kivéve egy 4. fokozatút. Veseelégtelenség akut vesesérülés formájában a betegek 1,9%-ánál (4/216) jelentkezett 3. és
3. fokozatú eseményként, valamint a veseműködés leállása a betegek 0,5%-ánál (1/216).
Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 3,9%-ánál (10/259) észlelték a vér kreatiniszintjének emelkedését. Az összes esemény 1. (a betegek 2,5%-a [7/259]) vagy 2. fokozatú (a betegek 1,2%-a [3/259]) volt.

Veseelégtelenséget, az akut vesesérülést és a vesekárosodást is beleértve, a betegek 3,5%-ánál (9/259) észleltek (az esemény a betegek 1,2%-ánál 3. fokozatú volt, és 0,4%-nál 4. fokozatú). A veseelégtelenség a betegek 2,7%-ánál vezetett a kezelés szüneteltetéséhez vagy a dózis csökkentéséhez, és az esetek 90%-ában megszűnt. A kezelés felfüggesztésére nem volt szükség.

Májműködéssel kapcsolatos laboratóriumi rendellenességek

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben az alábbi, májjal kapcsolatos laboratóriumi rendellenességeket észlelték:
- Emelkedett transzaminázszint: összesen 16,4% (61/372), 6,5% (24/372) 3. fokozatú;
- Emelkedett GGT-szint: összesen 11,3% (42/372), 6,7% (25/372) 3. és 4. fokozatú.
  
  A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 300-as populációs kezelési karon a májjal
  
  kapcsolatos laboratóriumi rendellenességek a következők voltak:
- Emelkedett transzaminázszint: összesen 13,2% (34/257), 5,4% (14/257) 3. és 4. fokozatú;
- Emelkedett GGT-szint: összesen 14,0% (36/257), 4,7% (12/257) 3. és 4. fokozatú.
Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelésben részesülő betegek 8,8%-ánál (19/216) észleltek emelkedett transzaminázszintet, ami a betegek 1,4%-a (3/216) esetében 3. fokozatú volt.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 17%-ánál (44/259) észleltek emelkedett

transzaminázszintet, ami a betegek 1,5%-ánál (4/259) 3. fokozatú volt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 41,7%-ánál (155/372) észleltek hasmenést, 3,8%-uknál (14/372) 3. vagy 4. fokozatút. A hasmenés a betegek 0,8%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához, míg a dózis szüneteltetéséhez vagy módosításához a betegek 8,1%-ánál.

A betegek 24,7%-ánál (92/372) észleltek 1. vagy 2. fokozatú obstipatiot. A betegek 28,5%-ánál (106/372) jelentettek abdominalis fájdalmat, 2,2%-uknál (8/372) 3. fokozatút. Hányinger a betegek 46,0%-ánál (171/372) jelentkezett, és 3,0%-ban (11/372) volt 3. fokozatú. Hányás a betegek 31,2%-ánál (116/372) jelentkezett, és 1,9%-ban (7/372) volt 3. fokozatú.

A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 300-as populációs kezelési karon a hányingert a betegek 27,2%-ánál (70/257) figyeltek meg, 1,6% (4/257) esetében 3. fokozattal. Hányás a betegek 15,2%-ánál 39/257) jelenkezett, 3. fokozatú eseményként 0,4%-nál (1/257). Hasmenés 28,4%-nál (73/257) jelentkezett, és a betegek 1,6%-ánál (4/257) volt 3. fokozatú.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 38,4%-ánál (83/216) észleltek hasmenést, 2,8%-uknál (6/216) 3-4. fokozatút. A hasmenés a betegek 0,5%-ánál (1/216) a kezelés abbahagyásához, 3,7%-ánál (8/216) pedig a dózis szüneteltetéséhez vagy módosításához vezetett.

Abdominalis fájdalom a betegek 36,6%-ánál (79/216) jelentkezett, 5,1%-uknál (11/216) 3. fokozatú eseményként. Hányinger a betegek 38,0%-ánál (82/216) jelentkezett, és 0,5%-ban (1/216) volt
fokozatú. Hányás a betegek 27,3%-ánál (59/216) jelentkezett, és 1,4%-ban (3/216) volt 3. fokozatú. Obstipatio a betegek 18,1%-ánál (39/216) jelentkezett 1. vagy 2. fokozatú eseményként.

Az emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket általában sikerült a szokásos kezeléssel elhárítani.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 41,3%-ánál (107/259) észleltek hasmenést, ami a betegek 1,9%-ánál (23/259) 3. fokozatú volt. A hasmenés a betegek 1,2%-ánál (3/259) a kezelés abbahagyásához, 8,9%-ánál (23/259) pedig a dózis szüneteltetéséhez vagy módosításához vezetett.

Abdominalis fájdalom a betegek 32,8%-ánál (85/259) jelentkezett, 5,4%-uknál (14/259) 3. fokozatú eseményként. Hányinger a betegek 56,0%-ánál (145/259) jelentkezett, és 2,7%-ban (7/259) volt

3. fokozatú. Hányás a betegek 36,7%-ánál (95/259) jelentkezett, és 3,9%-ban (10/259) volt

3. fokozatú. Obstipatio a betegek 27,0%-ánál (70/259) jelentkezett, 0,4%-ban (1/259) 3. fokozatú eseményként.

Az emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket általában sikerült a szokásos kezeléssel elhárítani.

Anaemia

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 23,1%-ánál (86/372) észleltek anaemiát, 7,0%-ban (26/372) 3. vagy 4. fokozatút. Az anaemia sehol sem vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, míg a dózis szüneteltetéséhez vagy módosításához a betegek 3,2%-ánál (12/372).

A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 300-as populációs kezelési karon anaemia a

betegek 9,7%-ánál (25/257) jelenkezett, 2,7%-nál (7/257) 3-4. fokozatú eseményként.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 43,6%-ánál (113/259) észleltek anaemiát, 14,3%-ban (37/259) 3. fokozatút. Az anaemia a betegek 2,3%-ánál (6/259) vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, míg a dózis szüneteltetéséhez vagy módosításához a betegek 13,9%-ánál (36/259).

Fejfájás

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 18,8%-ánál (70/372) észleltek fejfájást, 1,1%-ban (4/372)

3. fokozatú eseményként.

A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 300-as populációs kezelési karon fejfájás a betegek 12,1%-ánál (31/257) jelenkezett, 0,4%-nál (1/257) 3. fokozatú eseményként.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 20,4%-a (44/216) tapasztalt fejfájást 1. vagy

2. fokozatú eseményként.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 15,1%-a (39/259) tapasztalt fejfájást, ami az esetek 0,4%-ában (1/259) volt 3. fokozatú. A betegek 0,4%-ánál (1/259) volt szükség a dózis szüneteltetésére vagy csökkentésére. Nem számoltak be be a kezelés abbahagyásáról.

Kimerültség

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben a betegek 48,1%-ánál (179/372) észleltek kimerültséget, 4,3%-ban (16/372) 3.vagy 4. fokozatút.

A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében, a kombinált 300-as populációs kezelési karon kimerültség a betegek 33,5%-ánál (86/257) jelenkezett, 1,6%-nál (4/257) 3-4. fokozatú eseményként.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést kapó betegek 56,9%-ánál (123/216) észleltek kimerültséget, 7,9%-ban (17/216) 3. fokozatút.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban a betegek 54,1%-ánál (140/259) észleltek fáradékonyságot, 6,6%-ban (17/259) 3. fokozatút. A fáradékonyság a betegek 3,5%-ánál (9/259) vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, míg 16,6%-uknál (43/259) a dózis szüneteltetéséhez vagy csökkentéséhez.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Melanoma és NSCLC

A kombinált 450-es ISP-ben (n=372) 230 beteg (61,8%) 65 évesnél fiatalabb, 107 beteg (28,8%) 65–74 éves, míg 35 beteg (9,4%) 75 évesnél idősebb volt. Az idős (65 évesnél idősebb) és fiatal betegek között nem volt észlelhető eltérés a biztonságosság és a hatásosság tekintetében, kivéve a hasmenést és a viszketést, amit gyakrabban jelentettek idősebb betegeknél.

A 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a 75 évesnél fiatalabb betegekhez képest gyakrabban jelentettek 3. vagy súlyosabb fokozatú mellékhatásokat (62,9% vs. 47,5%), bármely vizsgálati készítmény dózisának módosítását szükségessé tevő mellékhatásokat (összes fokozat) (60,0% vs. 48,1%) és a kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatásokat (25,7% vs. 7,4%). A leggyakoribb mellékhatások, melyeket 75 éves vagy idősebb betegeknél gyakrabban jelentettek, a következők voltak: kimerültség, hányinger, hasmenés, hányás és anaemia.

Colorectalis rák

Enkorafenib+cetuximab kombinációja

A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelésben részesülő betegek közül (n=216) 134 beteg (62%)

65 évesnél fiatalabb, 62 beteg (28,7%) 65–74 éves, míg 20 beteg (9,3%) 75 éves vagy annál idősebb volt. A következő mellékhatásokat jelentették gyakrabban a 65 éves vagy idősebb betegek esetében (a 65 évesnél fiatalabbakkal összehasonlítva): kimerültség, csökkent étvágy és haemorrhagia.

Enkorafenib+cetuximab és FOLFOX kombinációja

Az egyesített EC+FOLFOX populációban (n=259) 166 beteg (64,1%) 65 évesnél fiatalabb, és

93 beteg (35,9%) 65 éves vagy annál idősebb volt. A következő mellékhatásokat jelentették gyakrabban a 65 éves vagy idősebb betegek esetében (a 65 évesnél fiatalabbakkal összehasonlítva): neutropenia, anaemia, fertőzés, testtömeg-csökkenés és hypomagnesaemia.

Mivel a 75 éves vagy annál idősebb betegek alcsoportjában nagyon kevés kezelt beteg szerepelt, nem lehetett felmérni a mellékhatások előfordulásának eltérését a 75 évesnél fiatalabb betegekhez képest a colorectalis rákos populációban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Tünetek

Az enkorafenib napi 600–800 mg-os egyszeri dózisa mellett a vese működési zavarát (3. fokozatú hypercreatinaemia) észlelték 14 betegből 3-nál. A legmagasabb beadott dózis alkalmazási hiba miatt következett be: egy beteg egy nap kétszer vette be a 600 mg-os enkorafenib-dózisát (teljes dózis: 1200 mg). Ez a beteg a hányinger, hányás és homályos látás 1. fokozatú mellékhatásokat jelentette, amelyek később eltűntek.

Kezelés

A túladagolásnak nincs külön kezelése.

Mivel az enkorafenib mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez, a haemodialysis valószínűleg hatástalan az enkorafenib túladagolásában. Az enkorafenibnek nincsen ismert ellenszere. Túladagolás esetén meg kell szakítani az enkorafenib-kezelést, és figyelni kell a vesefunkciót és a nemkívánatos eseményeket. Szükség szerint tüneti és szupportív kezelést kell végezni.

Farmakológiai tulajdonságok - BRAFTOVI 75 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, fehérjekináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EC03 Hatásmechanizmus

Az enkorafenib hatásos és nagymértékben szelektív, ATP-kompetitív, kis molekulájú RAF-kináz-^{gátló. Az enkorafenib 50%-os gátlást okozó koncentrációja (IC}50^{) a BRAF V600E, BRAF és CRAF} enzimek ellen 0,35, 0,47 és 0,30 nM. Az enkorafenib disszociációs felezési ideje > 30 óra volt és hosszabb pERK-gátlást biztosított. Az enkorafenib szupresszálja az RAF/MEK/ERK útvonalat a BRAF kináz mutált változatait (V600E, D és K) expresszáló tumorsejtekben. Nevezetesen az enkorafenib in vitro és in vivo gátolja a BRAF V600E, D és K mutáns melanómasejtek növekedését és a BRAF V600E mutáns colorectalis ráksejtek növekedését. Az enkorafenib nem gátolja a RAF/MEK/ERK jelútvonalat vad típusú BRAF-ot kifejező sejtekben.

Binimetinibbel együtt való alkalmazás

Mind az enkorafenib, mind a binimetinib (egy MEK-gátló, lásd binimetinib Alkalmazási előírás 5.1 pont) a MAPK-útvonalat gátolja, ami magasabb szintű tumorellenes működést eredményez, mintha bármelyik készítményt önmagában alkalmaznák.

Cetuximabbal együtt való alkalmazás, FOLFOX-szal vagy anélkül

A BRAF-mutáns CRC RAF-gátlókkal szemben észlelt egyik fő rezisztenciamechanizmusa az EGFR újraaktiválódása az ingervezetés megkerülésével a BRAF útján. Nemklinikai modellekben egy BRAF-gátló, például az enkorafenib és az EGFR-et célzó hatóanyagok, például a cetuximab kombinációja jobb tumorellenes hatást eredményezett. A klinikai vizsgálatokban a citosztatikumok, pl. az 5-fluorouracil és a citotoxikus szerek, pl. az oxaliplatin hozzáadása jobb tumorellenes hatást eredményezett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

BRAF V600 mutáns nem műthető vagy metasztatikus melanoma

Az enkorafenib biztonságosságának és hatásosságának értékelésére két részes, III. fázisú, randomizált (1:1:1), aktív kontrollos, nyílt, többközpontú, nem műthető vagy metasztatikus, BRAF V600 E vagy K mutációval rendelkező melanomában szenvedő betegek részvételével folyó vizsgálatban (CMEK162B2301) került sor BRAF-teszt segítségével. A betegek hisztológiailag megerősített, bőr-vagy ismeretlen eredetű elsődleges melanomában szenvedtek, de az uvealis és mucosalis melanomában szenvedők nem vehettek részt a vizsgálatban. A betegeknek engedélyezett volt a korábbi adjuváns terápia és egy korábbi immunterápia a nem műthető, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetében. Nem volt viszont engedélyezett a BRAF- vagy MEK-gátlókkal való korábbi kezelés.

CMEK162B2301 sz. vizsgálat 1. része

A vizsgálat első részében a betegeket randomizálva csoportokba osztották: az egyik csoport naponta egyszer 450 mg enkorafenibet és kétszer 45 mg binimetinibet kapott szájon át (kombinált 450-es, n=192), a második naponta egyszer 300 mg enkorafenibet kapott szájon át (Enco 300, n=194), míg a harmadik naponta kétszer 960 mg vemurafenibet kapott szájon át (a továbbiakban: Vem, n=191).

A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatódott. A randomizálást az Amerikai Joint Committee on Cancer (AJCC) stádiumai (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b vagy IVM1c), az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz (0 vagy 1), valamint a nem műthető vagy metasztatikus betegség elleni korábbi immunterápia (igen vagy nem) alapján rétegezték.

Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt a kombinált 450-es kezeléssel a vemurafenibhez képest a független, a készítmények kiosztását nem ismerő vizsgálóbizottság (BIRC) értékelése szerint. A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés („vizsgálói értékelés”) támogató elemzés volt. Egy további másodlagos végpont a progressziómentes túlélés volt a kombinált 450-es kezeléssel az Enco 300-as kezeléssel összehasonlítva. A kombinált 450-es kezelés és a vemurafenib vagy Enco 300-as kezelés másodlagos hatásossági összevetéseire ezeken kívül a teljes túlélés (OS), az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama (DoR) és a betegségkontroll-arány (DCR) tekintetében került sor a BIRC és a vizsgálók értékelése szerint.

A betegek medián életkora 56 év volt (20 és 89 év között). 58%-uk volt férfi, 90%-uk fehérbőrű és 72%-uknál a kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 volt. A legtöbb beteg metasztatikus (95%),

IVM1c stádiumú (64%) betegségben szenvedett, 27%-uknál emelkedett volt a kiindulási

szérum laktát-dehidrogenáz (LDH), 45%-uknál a daganat legalább 3 szervet érintett a kiinduláskor, és 3,5%-uknál agyi metastasisok alakultak ki. 27 beteg (5%) korábban ellenőrzőpont-gátlót (anti-PD1/PDL1 vagy ipilimumab) kapott (8 beteg a kombinált 450-es karon (4%), 7 a vemurafenib-karon (4%) és 12 az Enco 300-as karon (6%)), köztük 22 beteg metasztatikus állapotban volt (6 beteg a kombinált 450-es karon, 5 beteg a vemurafenib-karon, 11 beteg az Enco 300-as karon) és 5 beteg adjuváns kezelésben részesült (2 beteg a kombinált 450-es karon, 2 beteg a vemurafenib-karon,

1 beteg az Enco 300-as karon).

Az expozíció medián időtartama 11,7 hónap volt a kombinált 450-es karon, 7,1 hónap az Enco 300-as karon és 6,2 hónap a vemurafenib-karon kezelt betegeknél. A kombinált 450-es karon a medián relatív dózisintenzitás (RDI) 100% volt az enkorafenib és 99,6% a binimetinib esetében; ugyanez az Enco 300-as karon 86,2%, míg a vemurafenib-karon 94,5% volt.

A CMEK162B2301 vizsgálat 1. része a PFS statisztikailag jelentős javulását mutatta ki a kombinált 450-es kezelésben részesülő betegeknél a vemurafenibbel kezeltekhez képest. A 6. táblázat az adatoknak egy független, „vak” radiológiai bizottság általi értékelése alapján összefoglalja a PFS-t és más hatásossági eredményeket.

A vizsgálói értékelés hatásossági eredményei összehangban voltak a független központi értékeléssel. A nem rétegezett alcsoportelemzések a kombinált 450-es kezelés előnyét igazolták a pontbecslések tekintetében, ideértve a kiindulási LDH-t, az ECOG teljesítménystátuszt és az AJCC stádiumot.

táblázat: CMEK162B2301 sz. vizsgálat 1. része: Progressziómentes túlélés és megerősített általános válaszok eredménye (független központi értékelés)

	Enkorafenib+ binimetinib n=192(kombinált 450)	Enkorafenib n=194(Enco 300)	Vemurafenibn=191(Vem)
A lezárás dátuma: 2016. május 19.
PFS (elsődleges elemzés)
Események száma (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Medián, hónapokban	14,9	9,6	7,3
(95%-os CI)	(11,0; 18,5)	(7,5; 14,8)	(5,6; 8,2)
HR^a (95%-os CI) (a vemurafenibhez	0,54 (0,41; 0,71)
képest)
p-érték (rétegezett log-rank)^b	< 0,0001
HR^a (95%-os CI) (a vemurafenibhez		0,68 (0,52; 0,90)
képest)
Névleges p-érték		0,007
HR^a (95%-os CI) (az Enco 300-ashoz	0,75 (0,56; 1,00)
képest)
p-érték (rétegezett log-rank)^b	0,051
Megerősített általános válaszok
Általános válaszarány, n (%)	121 (63,0)	98 (50,5)	77 (40,3)
(95%-os CI)	(55,8; 69,9)	(43,3; 57,8)	(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95%-os CI)	(87,4; 95,6)	(78,1; 88,9)	(75,4; 86,9)
Válasz időtartama
Medián, hónapokban	16,6	14,9	12,3
(95%-os CI)	(12,2; 20,4)	(11,1; NE)	(6,9; 16,9)

CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; DCR = betegségkontroll-arány (CR+PR+SD+nem CR/nem PD; a nem CR/nem PD csak azokra a betegre érvényes, akik nem rendelkeznek céllézióval, nem értek el náluk CR-t, és nem rendelkeznek PD-vel); HR = kockázati arány; NE = nem megbecsülhető; PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges válasz; SD = stabil betegség; Vem = vemurafenib

a A kockázati arány a rétegezett Cox proporcionális kockázati modellen alapul.

b Log-rank p-érték (2 oldalú)

Életminőség (QoL) (lezárási dátum: 2016. május 19.)

Az egészséggel összefüggő életminőség, a funkcionalitás, a melanóma tünetei és a kezeléssel kapcsolatos mellékhatások alkotta PRO-k (a beteg által jelentett kimenetelek) felmérésére a melanomában adott daganatterápia funkcionális értékelési kérdőívét (FACT-M), az Európai Rákkutató és Rákterápiás Szervezet fő életminőségi kérdőívét (EORTC QLQ-C30) és a EuroQoL 5 dimenziós és 5 szintű vizsgálatot (EQ-5D-5L) használták. A kombinált 450-es kezelés jelentősen késleltette a FACT-M és az EORTC QLQ-C30 eredményeinek 10%-os definitív romlását más kezelésekhez képest. A FACT-M eredményei 10%-os definitív romlásának bekövetkezéséig eltelő idő mediánját a kombinált 450-es kar nem érte el, míg a vemurafenib-karon 22,1 hónap (95%-os CI: 15,2; NE) volt, és az eltérés HR-je 0,46 (95%-s CI: 0,29; 0,72). Az EORTC QLQ-C30 eredményei 10%-os definitív romlásához szükséges idő elemzése hasonló értékeket adott.

A kombinált 450-es kezelésben részesülő betegeknél nem változott vagy csak kis mértékben javult az EQ-5D-5L index eredményének átlagos változása a kiinduláshoz képest mindegyik viziten, míg a vemurafenibet vagy enkorafenibet kapó betegeknél ez az eredmény minden viziten csökkent (statisztikailag szignifikáns eltérésekkel). A pontszám időbeni változásának vizsgálata ugyanezt a trendet rajzolta ki az EORTC QLQ-C30 és a FACT-M esetében minden viziten.

CMEK162B2301 sz. vizsgálat 2. része

A CMEK162B2301 sz. vizsgálat 2. részét azzal a céllal tervezték meg, hogy a binimetinib

hozzájárulása felmérhető legyen az enkorafenib+binimetinib kombinált kezelésben.

Az enkorafenib napi orális 300 mg-os, a napi kétszeri 45 mg orális binimetinibbel együtt adott (kombinált 300-as, n=258) PFS értékét és az Enco 300-as (n=280, köztük az 1. részből 194, és a 2. részből 86 beteg) PFS értékét hasonlították össze. A 2. részbe történő bevonás azután kezdődött meg, hogy az 1. rész összes betegét randomizálták.

A CMEK162B2301 vizsgálat 1. és 2. részének végső hatásossági elemzése (a lezárás dátuma: 2023. március 31.)

A végső hatásossági elemzés összhangban volt az időközi elemzés eredményeivel, ami szerint a kombinált 450-es kezelés előnyösebb volt az OS tekintetében a vemurafenibhez képest (HR: 0,67 [95%-os CI: 0,53; 0,84]; medián OS: 33,6 hónap, szemben 16,9 hónappal). A PFS és az ORR (BIRC szerinti) eredményei szintén a kombinált 450-es kezelés előnyösségét támasztották alá; a medián PFS a kombinált 450-es karban 7,6 hónappal volt hosszabb a vemurafenib-karhoz képest. A végső hatásossági elemzés részletes eredményeit lásd az alábbi 7. táblázatban, illetve 1. és 2. ábrán.

Ezenkívül a 2. rész végső elemzése alapján a kombinált 300-as kezelés (2. rész) az OS tekintetében számszerű eltérést mutatott az Enco 300 monoterápiához képest (1. + 2. rész) (HR: 0,89 [95%-os CI: 0,72; 1,09]; medián OS: 27,1 hónap [95%-os CI: 21,6; 33,3], szemben 22,7 hónappal [95%-os CI: 19,3; 29,3]). A medián PFS hosszabb maradt a kombinált 300-as karon (2. rész) az Enco 300 karhoz (1. + 2. rész) képest, vagyis 12,9 hónap volt (95%-os CI: 10,9; 14,9), szemben 9,2 hónappal (95%-os

CI: 7,4; 11,1). Az igazolt ORR (a BIRC szerint) 67,8% volt (95%-os CI: 61,8; 73,5) a kombinált 300-

as karon (2. rész), és 51,4% (95%-os CI: 45,4; 57,4) az Enco 300 karon (1. + 2. rész). A vizsgálói értékelés is hasonló eredményeket adott.

táblázat: CMEK162B2301 vizsgálat: A PFS, az OS és az igazolt ORR végső eredményei (a lezárás dátuma: 2023. március 31.)

	Enkorafenib + binimetinib N=192(kombinált 450)	EnkorafenibN=194(Enco 300)	Vemurafenib N=191(Vem)
Végső elemzés, a lezárás dátuma: 2023. március 31.
PFS (a BIRC szerint)
Események száma (%)	123(64,1)	119(61,3)	121(63,4)

	Enkorafenib + binimetinib N=192(kombinált 450)	EnkorafenibN=194(Enco 300)	Vemurafenib N=191(Vem)
Medián^a, hónapokban(95%-os CI)	14,9(11,0; 20,2)	9,6(7,4; 14,8)	7,3(5,6; 7,9)
HR^c (95%-os CI) (a Vem-hez képest)Log-rank p-érték (1 oldalú)*	0,51 (0,39; 0,66)< 0,0001	0,68 (0,53; 0,88)0,0017
HR^c (95%-os CI) (az Enco 300-hoz képest)Log-rank p-érték (1 oldalú)*	0,77 (0,60; 0,99)0,0214
OS
Események száma (%)	139(72,4)	125(64,4)	147(77,0)
Medián^a, hónapokban(95%-os CI)	33,6(24,4; 39,2)	23,5(19,6; 33,6),	16,9(14,0; 24,5)
A túlélés valószínűsége^baz 1. évben % (95%-os CI)	75,5 (68,8; 81,0)	74,6 (67,6; 80,3)	63,1 (55,7; 69,7)
a 2. évben % (95%-os CI)	57,7 (50,3; 64,3)	49,1 (41,5; 56,2)	43,2 (35,9; 50,2)
a 3. évben % (95%-os CI)	46,5 (39,3; 53,4)	40,9 (33,6; 48,1)	31,4 (24,8; 38,2)
az 5. évben % (95%-os CI)	34,7 (28,0; 41,5)	34,9 (27,9; 42,0)	21,4 (15,7; 27,8)
a 9. évben % (95%-os CI)	26,0 (19,8; 32,5)	27,8 (21,1; 34,8)	18,2 (12,8; 24,3)
HR^c (95%-os CI) (a Vem-hez képest)Log-rank p-érték (1 oldalú)*	0,67 (0,53; 0,84)0,0003	0,74 (0,58; 0,94)0,0063
HR^c (95%-os CI) (az Enco 300-hoz képest)Log-rank p-érték (1 oldalú)*	0,93 (0,73; 1,19)0,2821
Igazolt legjobb teljes válasz (a BIRC szerint)
Igazolt ORR^d, n (%)(95%-os CI)	123 (64,1)(56,8; 70,8)	100 (51,5)(44,3; 58,8)	78 (40,8)(33,8; 48,2)
CR, n (%)	29 (15,1)	17 (8,8)	16 (8,4)
PR, n (%)	94 (49,0)	83 (42,8)	62 (32,5)
SD, n (%)	44 (22,9)	52 (26,8)	71 (37,2)
DCR^d, n (%)(95%-os CI)	177 (92,2)(87,4; 95,6)	163 (84,0)(78,1; 88,9)	155 (81,2)(74,8; 86,4)
A válasz időtartama (a BIRC szerint)
Medián, hónapokban(95%-os CI)	18,6(12,7; 27,6)	15,5(11,1; 29,5)	12,3(6,9; 14,5)
CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; SD = stabil betegség; DCR = betegségkontroll-arány (CR+PR+SD+nem CR/nem PD); HR = kockázati arány;ORR = objektív válaszarány (CR+PR); A PR és CR igazolása a válaszkritériumok első teljesülése után legalább 4 héttel végzett ismételt vizsgálatok alapján történik.

	Enkorafenib + binimetinib N=192(kombinált 450)	EnkorafenibN=194(Enco 300)	Vemurafenib N=191(Vem)
a A medián (eseményig eltelt idő) és a kapcsolódó 95%-os CI meghatározása a Brookmeyer & Crowley módszerrel végzett KM-becsléssel történik.b A túlélés valószínűsége (a KM túlélési becslésekből származó adat, a CI meghatározása aGreenwood-képlet alapján történik).c Mind a log-rank-teszt, mind a Cox PH modell az IVRS AJCC stádium és az ECOGteljesítménystátusz szerint rétegezve.d A becsült 95%-os CI a pontos Clopper–Pearson-módszerrel meghatározva.* Névleges p-érték

100

Kombinált 450

Enkorafenib 300 mg Vemurafenib

0 10 20

100

110

Idő (hónap)

Kockázatos betegek száma

Kombinált 450

Enkorafenib 300 mg

Vemurafenib

Kombinált 450 Enkorafenib 300 mg Vemurafenib

Medián (hónap) 14,9 ^{9,6 7,3}

Eseménymentesség válószínűsége (%)

ábra: CMEK162B2301 vizsgálat: A PFS Kaplan–Meier-diagramja a BIRC szerint (a lezárás dátuma: 2023. március 31.)

192 92 63 44 33 29 27 23 21 18 6 0

194 71 43 31 24 18 14 13 9 8 4 0

191 45 22 16 10 7 6 4 3 2 1 0

Kombinált 450 Enkorafenib 300 mg Vemurafenib
Medián (hónap)

33,6

23,5

16,9

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Kombinált 450

Enkorafenib 300 mg Vemurafenib

0 10 20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

Idő (hónap)

Kockázatos betegek száma

Eseménymentesség válószínűsége (%)

ábra: CMEK162B2301 vizsgálat: Az OS Kaplan–Meier-diagramja (a lezárás dátuma: 2023. március 31.)

Kombinált 450	192	157	117	96	79	73	63	57	50	46	26
Enkorafenib 300 mg	194	140	98	79	67	59	55	52	49	43	21
Vemurafenib	191	131	84	62	48	44	34	31	28	27	16

BRAF V600E mutáns metasztatikus colorectalis rák – enkorafenib cetuximabbal kombinálva –

ARRAY-818-302 vizsgálat

Az enkorafenib cetuximabbal való kombinációját egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt, többközpontú vizsgálatban (ARRAY-818-302 BEACON CRC) értékelték. A részvételre azok a betegek voltak alkalmasak, akik BRAF V600E mutációval rendelkező metasztatikus colorectalis rákban szenvedtek, ami 1 vagy 2 korábbi kezelési rendet követően progrediálódott. A vizsgálatba bevont betegek az adott helyszínen a tumor RAS-státusza alapján engedélyezett alkalmazás szerint kaptak cetuximabot. Nem volt megengedett a RAF-gátlók, MEK-gátlók vagy EGFR-gátlók korábbi alkalmazása. A randomizálást az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz, a korábbi irinotekán-kezelés és a cetuximab-forrás alapján rétegezték.

Összesen 665 beteget randomizáltak (1:1:1 arányban); az egyik csoport naponta egyszer 300 mg enkorafenibet és az alkalmazási előírás szerinti dózisban cetuximabot (n=220), a második csoport naponta egyszer 300 mg enkorafenibet, naponta kétszer 45 mg binimetinibet és az alkalmazási előírás szerinti dózisban cetuximabot kapott szájon át (n=224), míg a kontrollcsoport irinotekán+cetuximab-vagy irinotekán/5-fluorouracil/folsav (FOLFIRI)+cetuximab-kezelést kapott (n=221). A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatódott.

A hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az összegzett válaszarány (ORR) volt a 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelést a kontrollcsoportos kezeléssel összehasonlítva, egy független, a készítmények kiosztását nem ismerő központi vizsgálóbizottság (BIRC) értékelése szerint. A további hatásossági végpontokat az alábbi 8. táblázat tartalmazza.

A betegek medián életkora 61 év volt (26 és 91 év között). 47%-uk volt férfi és 83%-uk fehérbőrű. 51%-uknál a kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 volt, és 51%-uk részesült korábbi irinotekán-kezelésben. A betegek 46,8%-ánál a daganat legalább 3 szervet érintett a kiinduláskor.

Az expozíció medián időtartama 3,2 hónap volt a 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelésben és 1,4 hónap az irinotekán/cetuximab- vagy FOLFIRI/cetuximab-kezelésben részesülő betegeknél (kontrollkar). A 300 mg enkorafenib+cetuximab-kezelésben részesülő betegeknél a medián relatív dózisintenzitás (RDI) 98% volt az enkorafenib és 93,5% a cetuximab esetében. A kontrollkaron a

medián RDI 85,4% volt a cetuximab és 75,7% az irinotekán esetében, illetve 75,2% a folsavat és 75% az 5-FU-t kapó betegeknél.

A 300 mg enkorafenib+cetuximab kombinált kezelés statisztikailag jelentős javulást eredményezett az OS, az ORR és a PFS terén, a kontrollkarhoz viszonyítva. A hatásossági eredmények összefoglalását a

táblázat, valamint a 3. ábra tartalmazza.

A vizsgálói értékelés hatásossági eredményei összhangban voltak a független központi értékeléssel.

táblázat: ARRAY-818-302 vizsgálat: hatásossági eredmények

	Enkorafenib+cetuximab	Irinotekán+cetuximab vagyFOLFIRI+cetuximab (kontroll)
A lezárás dátuma: 2019. február 11. (elsődleges elemzés)
OS
Betegek száma^a	220	221
Események száma (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Medián, hónapokban (95%-os CI)	8,4 (7,5; 11,0)	5,4 (4,8; 6,6)
HR (95%-os CI)^b,c (a kontrollhoz	0,60 (0,41; 0,88)
képest)	0,0002
p-érték^b,c
Utánkövetés medián időtartama,	7,6	7,2
hónapokban
(95%-os CI)	(6,4; 9,20)	(6,1; 8,1)
ORR (a BIRC alapján)
Betegek száma^e	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95%-os CI)^f	(13,4; 29,0)	(0,2; 6,6)
p-érték^b,d,g	< 0,0001
PFS (a BIRC alapján)
Betegek száma^a	220	221
Események száma (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Medián PFS, hónapokban (95%-os CI)	4,2 (3,7; 5,4)	1,5 (1,5; 1,7)
HR (95%-os CI)^b,c	0,40 (0,30; 0,55)
p-érték^b,d	< 0,0001
Frissített elemzés, a lezárás dátuma: 2019. augusztus 15.
OS
Betegek száma^a	220	221
Események száma (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Medián, hónapokban (95%-os CI)	9,3 (8,0; 11,3)	5,9 (5,1; 7,1)
HR (95%-os CI)^b (a kontrollhoz	0,61 (0,48; 0,77)
képest)	< 0,0001
p-érték^b,d,h
Utánkövetés medián időtartama,	12,3	12,9
hónapokban
(95%-os CI)	(11,1; 14,1)	(10,9; 14,6)
PFS (a BIRC alapján)
Betegek száma^a	220	221
Események száma (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
Medián PFS, hónapokban (95%-os	4,3	1,5
CI)	(4,1; 5,5)	(1,5; 1,9)
HR (95%-os CI)^b	0,44 (0,35; 0,55)
p-érték^b,d,h	< 0,0001

CI = konfidenciaintervallum;; HR = kockázati arány; ORR = összegzett válaszarány; OS = teljes túlélés

a Randomizált, III. fázisú, teljes elemzési halmaz

b ECOG teljesítménystátusz, cetuximab-forrás és korábbi irinotekán-kezelés szerint rétegzett randomizálás

c Ismételt CI, amelyet az időközi elemzésben észlelt információhányadhoz kapcsolódó Lan–DeMets és O’Brien–Fleming-féle határértékek alapján számoltak ki

d 1 oldalú

e Az első 331 randomizált beteg között

f Clopper–Pearson-módszer

g Cochran–Mantel–Haenszel-teszt

h Névleges p-érték

ábra: ARRAY-818-302 vizsgálat: A teljes túlélés Kaplan–Meier-grafikonja (a lezárás dátuma: 2019. február 11.)

BRAF V600E mutáns metasztatikus colorectalis rák – enkorafenib cetuximabbal és FOLFOX-szal kombinálva – C4221015 vizsgálat

Az enkorafenib cetuximabbal és FOLFOX-szal való kombinációját első vonalbeli kezelésként egy nyílt elrendezésű, többközpontú, randomizált, III. fázisú vizsgálatban (C421015, vagyis BREAKWATER vizsgálat) értékelték. A részvételre azok a betegek voltak alkalmasak, akik MMS/pMMR (kivéve azon, igazolt dMMR vagy MSI-H státuszú betegek esetén, akik nem részesülhetnek immunellenőrzőpont-gátlóval való kezelésben), RAS vad típusú, BRAF V600E mutációval rendelkező metasztatikus colorectalis rákban szenvedtek, amelyre korábban még nem kaptak kezelést. Nem volt megengedett a BRAF-gátlók és az EGFR-gátlók előzetes alkalmazása. A randomizálást az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz és a régió alapján rétegezték.

Összesen 637 beteget randomizáltak (1:1:1 arányban); az egyik csoport naponta egyszer szájon át 300 mg enkorafenibet és a jóváhagyott alkalmazási előírás szerinti dózisban kéthetente cetuximabot (n=158 – a toborzást a vizsgálat alatt beszüntették), a második csoport naponta egyszer szájon át 300 mg enkorafenibet kapott cetuximabbal és mFOLFOX6-tal (5-fluorouracil/folinsav/oxaliplatin)

kombinációban az egyes gyógyszerek jóváhagyott alkalmazási előírása szerinti dózisban (n=236), míg

a kontrollcsoport mFOLFOX6-ot vagy FOLFOXIRI-t vagy CAPOX-ot kapott, bevacizumabbal együtt

vagy anélkül (n=243). A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták.

Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR) volt a 300 mg enkorafenib+cetuximab és mFOLFOX6-kezelést a kontrollcsoportos kezeléssel összehasonlítva, egy független, a készítmények kiosztását nem ismerő központi vizsgálóbizottság (BIRC) értékelése szerint. A másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A hatásossági végpontok összefoglalását az alábbi 9. táblázat tartalmazza.

A 300 mg enkorafenib+cetuximab és mFOLFOX6 kombinációjával kezelt betegek medián életkora 61 év volt (tartomány: 24 és 84 év között), 50%-uk volt férfi és 59%-uk volt fehérbőrű. A betegek 54%-ánál a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 volt, és a betegek 48%-ánál a daganat legalább 3 szervet érintett a kiinduláskor.

Az expozíció medián időtartama 11,5 hónap volt a 300 mg enkorafenib+cetuximab és mFOLFOX6 kombinációjával kezelt betegek esetén, és 6,0 hónap a bevacizumabbal együtt vagy anélkül alkalmazott mFOLFOX6-tal vagy FOLFOXIRI-vel vagy CAPOX-szal kezelt betegek esetén (kontrollkar). A 300 mg enkorafenib+cetuximab és mFOLFOX6 kombinációjával kezelt betegek esetén a medián relatív dózisintenzitás (RDI) 90% volt az enkorafenib, 93% a cetuximab, 80% a fluorouracil, 93% a folininsav és 83% az oxaliplatin esetében.

A 300 mg enkorafenib+cetuximab és mFOLFOX6 kombinációja statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a PFS, az ORR és az OS terén a kontrollkarhoz viszonyítva. A hatásossági eredmények összefoglalását a 9. táblázat és a 4. ábra tartalmazza.

táblázat: C4221015 vizsgálat: hatásossági eredmények

	Enkorafenib+cetuximab ésmFOLFOX6	mFOLFOX6 vagy FOLFOXIRIvagy CAPOX, bevacizumabbal vagy anélkül (kontroll)
A lezárás dátuma: 2023. december 22. (ORR elsődleges elemzés)
ORR (a BIRC alapján)
Betegek száma	110	110
ORR n (%)(95%-os CI)	67 (60,9)(51,6; 69,5)	44 (40,0)(31,3, 49,3)
p-érték^b,c,d	0,0008
A lezárás dátuma: 2025. január 06. (PFS elsődleges elemzés)
PFS (a BIRC alapján)
Betegek száma^e	236	243
Események száma (%)	122 (51.7)	132 (54,3)
Medián PFS,hónapokban (95%-os CI)	12,8 (11,2; 15,9)	7,1 (6,8; 8,5)
HR (95%-os CI)^c,^fp-érték^d,^g	0,53 (0,41, 0,68)<0,0001
OS
Betegek száma^e	236	243
Események száma (%)	94 (39,8)	148 (60,9)
Medián OS,hónapokban (95%-os CI)	30,3 (21,7; NE)	15,1 (13,7, 17,7)
HR (95%-os CI)^c,^fp-érték^d,^g	0,49 (0,38; 0,63)

	Enkorafenib+cetuximab ésmFOLFOX6	mFOLFOX6 vagy FOLFOXIRIvagy CAPOX, bevacizumabbal vagy anélkül (kontroll)
	<0,0001
Utánkövetés medián időtartama, hónapokban (95%-os CI)	21,8 (20,4; 23,4)	22,2 (18,9; 23,5)

a ORR alcsoport, teljes elemzési halmaz

b A p-érték Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszten alapul.

c A randomizálás időpontjában jellemző ECOG-teljesítménystátusz és földrajzi régió szerint

d 1 oldalú

e Randomizált, III. fázisú, teljes elemzési halmaz

f A kockázati arány a rétegezett Cox proporcionális kockázati modellen alapul; a proporcionális kockázatok esetén az 1-nél kisebb értékű kockázati arány azt jelenti, hogy a kockázati arány az EC+mFOLFOX6 előnyére csökkent a kontrollkarhoz viszonyítva.

g Log-rank tesztből kapott p-érték.

BIRC = független, a készítmények kiosztását nem ismerő központi vizsgálóbizottság; CI = konfidenciaintervallum; HR = kockázati arány; NE = nem becsülhető; ORR = objektív válaszarány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés

Teljes túlélési idő (hónapokban)

Kockázatos betegek száma

EC+mFOLFOX6: (n=236, események = 94, medián = 30,3 hónap, 95%-os CI [21,7, NE]) Kontroll: (n=243, események = 148, medián = 15,1 hónap, 95%-os CI [13,7, 17,7])

Kontroll:

Rétegezve:

HR (EC+mFOLFOX6 vs. Kontroll) = 0,49, 95%-os CI (0,375, 0,632), 1 oldalú p = < 0,0001

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Teljes túlélés valószínűsége

ábra: C4221015 vizsgálat: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a lezárás dátuma: 2025. január 06.)

BRAF V600E mutáns előrehaladott nem kissejtes tüdőrák – ARRAY-818-202 vizsgálat

Az enkorafenib és binimetinib kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, nyílt, többközpontú, nem komparatív vizsgálatban (ARRAY-818-202, PHAROS) értékelték. A betegek esetében feltétel volt a hisztológiailag igazolt metasztatikus, BRAF V600E mutációval rendelkező NSCLC jelenléte, a 0-s vagy 1-es ECOG teljesítménystátusz, valamint a mérhető betegség. A betegek 0 vagy 1 korábbi szisztémás terápiában részesülhettek metasztatikus állapotukra. Nem volt engedélyezett a BRAF- vagy MEK-gátlókkal való korábbi kezelés.

A betegeket a BRAF V600E mutáció helyi laboratóriumi vizsgálat által tumorszövetben vagy vérben

történő meghatározása (pl. ctDNS genetikai vizsgálat) alapján vették fel a vizsgálatba. A BRAF

V600E mutációs státusz (azaz bármely, V600E-protein által kifejezett hatással rendelkező rövid variáns) központi megerősítése archív vagy friss, a beválasztáskor levett tumorszöveten történt, amihez a FoundationOne CDx – F1CDx (szövet) tesztet használták.

Az analitikai érzékenységet az F1CDx esetében a kimutatási határérték (LoD ) vizsgálatával értékelték a találati arány módszerét használva (≥ 95%-os kimutatási aránnyal rendelkező legalacsonyabb szintként definiálva), amihez a rövid variánsok esetében a variáns allélfrekvenciát (VAF ) értékelték. Az F1CDx esetében a szubsztitúció LoD-mediánja 3,2% VAF volt.

Összesen 98 beteget vontak be és kezeltek naponta egyszer 450 mg enkorafenibbel és kétszer 45 mg binimetinibbel szájon át. A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatódott.

Az elsődleges hatásossági végpont a RECIST v1.1 szerinti objektív válaszarány (ORR) volt független radiológiai felülvizsgálat (IRR) alapján értékelve. A másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama (DoR), a betegségkontroll-arány (DCR), a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). Az elsődleges elemzés eredményét kezelésben nem részesült és korábban kezelt betegek esetében az alábbiakban mutatjuk be (sorrendben 18,2 és 12,8 hónap).

A vizsgálatba bevont 98 beteg közül 59 (60,2%) nem részesült korábbi kezelésben. A betegek medián életkora 70 év volt (47 és 86 év között), 53%-uk volt nő, 88%-uk fehérbőrű, 30%-uk soha nem dohányzott. A betegek 74%-ának volt 1 az ECOG teljesítménystátusza kiinduláskor (a kezelésben nem részesült populációban a résztvevők 67,8%-ának, a korábban kezelt populációban a résztvevők 82,1%-ának volt 1 a teljesítménystátusza kiinduláskor). Az összes betegnek metasztatikus betegsége volt, 8%-uknál agyi metasztázissal a kiinduláskor, és 97%-uknak volt adenocarcinomája.

Az elsődleges elemzés idején az expozíció medián időtartama 15,1 hónap volt a korábbi kezelésben nem részesült betegek populációjában és 5,4 hónap a korábban kezelt betegeknél. A teljes populációban a medián relatív dózisintenzitás (RDI) 99,2% volt az enkorafenib és 95,4% a binimetinib esetében.

Az elsődleges elemzés idején az elsődleges végpont, az IRR által értékelt ORR 74,6% volt a korábbi kezelésben nem részesült populációban (95%-os CI: 61,6; 85,0), ami 9 teljes választ (CR) (15,3%) és 35 részleges választ (PR) (59,3%) foglalt magában.

Az IRR által értékelt ORR a korábban kezelt populációban 46,2% volt (95%-os CI: 30,1; 62,8), ami 4

CR-t (10,3%) és 14 PR-t (35,9%) foglalt magában.

A további 10 hónap utánkövetésből származó adatokkal frissített eredményeket (expozíció medián időtartama 16,3 hónap a korábbi kezelésben nem részesült betegeknél és 5,5 hónap a korábban kezelt betegeknél) a 10. táblázat tartalmazza.

táblázat: ARRAY-818-202 vizsgálat: hatásossági eredmények

	Enkorafenib+binimetinib
	Korábbi kezelésben nem részesült(n=59)	Korábban kezelt (n=39)
IRR által értékelt ORR
ORR (%) (95%-os CI)	75% (62; 85)	46% (30; 63)
CR (%)	15%	10%
PR (%)	59%	36%
IRR által értékelt DoR	n=44	n=18
Medián DoR, hónapokban (95%-os CI)	40,0 (23,1; NE)*	16,7 (7,4; NE)*
≥ 12 hónapos DoR aránya (%)	64%	44%

* A progresszió és a halálozás mellett az új daganatellenes terápiát is eseményként figyelembe vevő érzékenységi elemzés eredményei a korábban nem kezelt betegeknél 23,1 hónap (14,8; NE), a korábban kezelt betegeknél pedig 12,0 hónap (6,3; NE).

n=betegek száma; ORR = teljes válaszarány; CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; DoR = válasz időtartama; IRR = független radiológiai felülvizsgálat; NE = nem megbecsülhető;

Cardialis elektrofiziológia

Az összesített vizsgálatok biztonságosság szempontjából történő elemzése feltárta, hogy a QTcF

500 millimásodperccel nyúlt meg a kombinált 450-es ISP (n=372) 1,1%-ánál (4/363) és a melanomás betegekből álló, egyedül enkorafenibet alkalmazó csoport 2,5%-ánál (5/203). A QTcF
60 millimásodperces megnyúlása a kezelés előtti értékekhez képest a kombinált 450-es ISP 6,0%-ánál (22/364) és az egyedül enkorafenibet alkalmazó csoport 3,4%-ánál (7/204) jelentkezett (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A III. fázisú (ARRAY-818-302) biztonságossági készlet colorectalis rák indikációban történő biztonságossági elemzésében olyan betegek esetén, akik korábban már részesültek szisztémás terápiában, az új, 500 ms-nál hosszabb QTcF-megnyúlás incidenciája 2,8% (6/216) volt, és a QTcF értékének a kezelés előttihez képest > 60 ms-os megnyúlását az enkorafenib+cetuximab-kar 8,8%-ánál (19/216) figyelték meg (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A egyesített EC+FOLFOX populáció (C4221015, vagyis BREAKWATER vizsgálat) biztonságossági készletének a colorectalis rák indikációban történő biztonságossági elemzésében első vonalbeli kezelés során az új, 500 ms-nál hosszabb QTcF-megnyúlás incidenciája 4% (10/253) volt, és a QTcF értékének a kezelés előttihez képest > 60 ms-os megnyúlását a betegek 11%-ánál (29/253) figyelték meg (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az enkorafenib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a colorectalis rák és a tüdőrák-indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az enkorafenib farmakokinetikáját egészségeseknél és szolid daganattal rendelkező betegeknél is vizsgálták. Ennek eredményeképpen kimutatták, hogy az enkorafenib farmakokinetikája hozzávetőlegesen dózisarányos egyetlen és többszöri dózis után. Ismételt napi egyszeri adagolást követően a dinamikus egyensúlyi állapot 15 napon belül állt be. A kb. 0,5-ös akkumulációs arány valószínűleg a CYP3A4 autoindukciója miatt van. Az AUC alanyok között szóródási faktora (CV %) a 12,3% és 68,9% közötti tartományban volt.

Felszívódás

A szájon át történő adagolás után az enkorafenib hamar felszívódik: a medián Tmax 1,5–2 óra. A ¹⁴C-jelölt enkorafenib szájon át adott egyszeri 100 mg-os dózisa után egészségesekben az enkorafenib legalább 86%-a felszívódott. Ha egyszeri 100 mg-os dózist nagy zsírtartalmú, kalóriadús étkezéssel együtt vettek be, a Cmax 36%-kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálata egészséges emberekben azt jelezte, hogy az enkorafenib-expozíció mértéke nem módosult a gyomor pH-ját módosító szer (rabeprazol) jelenlétében.

Eloszlás

Az enkorafenib in vitro mérsékelten (86,1%) kötődik humán plazmafehérjékhez. ¹⁴C-jelölt enkorafenib szájon át adott egyszeri 100 mg-os dózisa után egészségesekben a vér-plazma koncentráció arányának átlaga (zárójelben a szórás) 0,58 (0,02) volt, míg az enkorafenib átlagos átszólagos megoszlási térfogata (Vz/F) (zárójelben a CV%) 226 l (32,7%).

Biotranszformáció

14C-jelölt enkorafenib szájon át adott egyszeri 100 mg-os dózisa után egészségesekben a metabolizmus volt az enkorafenib legjelentősebb clearance-útvonala (a visszanyert radioaktív dózis kb. 88%-a). Az enkorafenib domináns biotranszformációs reakciója az N-dealkiláció. További jelentős metabolikus útvonalak a hidroxiláció, a karbamáthidrolízis, a közvetett glükuronidáció és a glükózkonjugátum-képződés.

Elimináció

¹⁴C-jelölt enkorafenib szájon át adott egyszeri 100 mg-os dózisa után egészséges emberekben a radioaktivitás egyenlő mértékben eliminálódott az ürülékben és a vizeletben (47,2%-os átlag). A vizeletben a radioaktivitás 1,8%-a enkorafenibként ürült ki. Az enkorafenib átlagos (CV %) látszólagos clearance-e (CL/F) 27,9 l/óra (9,15%) volt. Az enkorafenib medián felezési ideje (T1/2) 6,32 óra (3,74–8,09 órás tartomány).

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

Nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást az enkorafenib és a cetuximab, valamint az enkorafenib és a FOLFOX között.

A CYP-enzimek hatása az enkorafenibre

Az enkorafenibet a CYP3A4, CYP2C19 és CYP2D6 metabolizálja. Az in vitro előrejelzés szerint a CYP3A4 enzim járul hozzá a legnagyobb mértékben az enkorafenib oxidatív clearance-éhez a humán májmikroszómákban (~83,3%), amelyet a CYP2C19 és a CYP2D6 (~16,0% és 0,71%) követ.

Erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazásának az enkorafenib-expozícióra kifejtett hatását célzott vizsgálat keretében nem vizsgálták. A naponta egyszer 450 mg dózisban alkalmazott enkorafenib és a napi kétszer 45 mg dózisban alkalmazott binimetinib ismételt adagolása mellett a modafinil (mérsékelt CYP3A4-induktor) melanomás betegeknél történő alkalmazása az enkorafenib önmagában történő alkalmazásához képest 24%-kal csökkentette az enkorafenib dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző AUC-értékét, illetve 20%-kal a Cmax-értékét.

Az enkorafenib hatása a CYP-szubsztrátokra

Az in vitro kísérletek szerint az enkorafenib az UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 és CYP3A4/5 relatíve erős, visszafordítható gátlója, valamint a CYP3A4 időfüggő gátlója. Az enkorafenib a humán primer májsejtekben CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 és CYP3A4 enzimeket indukált.

A naponta egyszer 450 mg dózisban alkalmazott enkorafenib és a napi kétszer 45 mg dózisban alkalmazott binimetinib melanomás betegeknél történő ismételt adagolása mellett CYP-szubsztrátpróbák elegyének egyszeri dózisban való alkalmazása 82%-kal csökkentette a 2 mg midazolám (CYP3A4-szubsztrát) AUC-értékét, illetve 74%-kal a Cmax-értékét. A 20 mg omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) esetében az AUC-érték 17%-kal csökkent, a Cmax-érték nem változott, az

50 mg koffein (CYP1A2-szubsztrát) esetében pedig az AUC 27%-kal, a Cmax 13%-kal nőtt. A lozartán E-3174 metabolitjának és a lozartánnak (CYP2C9-szubsztrát) a vizeletben mért koncentrációarányát

28%-kal csökkentette, ezzel szemben a dextrometorfán metabolitjának (dextrorfán) és a dextrometorfánnak (CYP2D6-szubsztrát) a vizeletbeli koncentrációaránya nem változott. Ezek az eredmények a CYP3A4-szubsztrátok erős indukciójára, a CYP1A2-szubsztrátok enyhe gátlására és a CYP2C19-szubsztrátok farmakokinetikájának érintetlenségére utalnak. A vizeletvizsgálati adatok alapján a CYP2C9-re és a CYP2D6-ra kifejtett gátló hatás nem állapítható meg végérvényesen. A gyenge CYP2D6-metabolizálókra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ.

A 450 mg enkorafenib és a 45 mg binimetinib egyszeri dózisa legfeljebb 25%-kal csökkentette a 75 mg bupropion (CYP2B6-szubsztrát) AUC- és Cmax-értékét. A naponta egyszer 450 mg dózisban

alkalmazott enkorafenib és a napi kétszer 45 mg dózisban alkalmazott binimetinib ismételt adagolása mellett a bupropion AUC- és Cmax-értéke legfeljebb 26%-kal csökkent, a hidroxi-bupropion nevű aktív metabolit AUC-értéke pedig 49%-kal nőtt, ami enyhe indukciós hatásra utal.

A bélben feldolgozott UGT1A1-szubsztrátokkal együtt alkalmazva enyhe–közepesen erős kölcsönhatás várható. Bár a binimetinib UGT1A1-szubsztrát, a bélben nem dolgozódik fel, ezért nem várható DDI az enkorafenibbel. Ezenkívül a binimetinib és az enkorafenib együttes alkalmazásakor nem észleltek eltérést az expozícióban.

A transzporterek hatása az enkorafenibre

Az enkorafenib a P-glycoprotein (P-gp) transzporterek szubsztrátja. A P-gp gátlása valószínűleg nem okoz klinikailag fontos emelkedést az enkorafenib-koncentrációban, mivel az enkorafenib nagyfokú belső permeabilitást mutat. In vitro több felvételi transzportercsalád (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 és OATPB1) érintettségét vizsgálták a megfelelő transzportergátlókkal. Az adatok azt mutatják, hogy a máj felvételi transzporterei nem vesznek részt az enkorafenib humán primer májsejtekbe történő eloszlásában.

Az enkorafenib hatása a transzporterekre

A naponta egyszer 450 mg dózisban alkalmazott enkorafenib és a napi kétszer 45 mg dózisban alkalmazott binimetinib ismételt adagolása mellett a rozuvasztatin (az OATP1B1, az OATP1B3 és a BCRP szubsztrátja) egyszeri dózisban való alkalmazása 2,7-szeresére emelte a rozuvasztatin C^max-értékét, illetve 1,6-szeresére az AUC-t, ami az OATP1B1, az OATP1B3 és/vagy a BCRP transzporterek enyhe fokú gátlására utal.

In vitro az enkorafenib gátolta az OCT1 hepaticus transzportert, de valószínűleg klinikailag nem hatékony gátlószer. In vitro vizsgálatok alapján az enkorafenib klinikai koncentrációkban gátolhatja az OCT2, OAT1, OAT3 renalis transzportereket. Ezenkívül az enkorafenib a várt klinikai koncentrációkban gátolhatja a P-gp-t a belekben.

Különleges betegcsoportok

Kor

Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint a kor jelentős kovariáns az enkorafenib megoszlási térfogatában, ám nagyfokú szóródással. Az eltérések kis mértékük és nagyfokú szóródásuk miatt valószínűleg nem jelentősek klinikailag, ezért idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok gyermekek és serdülők vonatkozásában. A biztonságossági profil gyermekek és serdülők tekintetében nem ismert. 12 és < 18 év közötti életkorú, BRAF V600 mutáns metasztatikus melanomás serdülők esetén a populáció-farmakokinetikai szimulációk azt mutatják, hogy a következő dózisok és a mellékhatások kezelésére végzett dóziscsökkentések a felnőtteknél elérthez hasonló plazmaexpozíciót eredményeznek:

40 kg és azt meghaladó testtömeg: naponta egyszer a 450 mg-os felnőtt dózis, ugyanazzal a dóziscsökkentéssel: naponta egyszer 300 mg és 225 mg.
30 és < 40 kg közötti testtömeg: naponta egyszer 300 mg, dóziscsökkentés naponta egyszer 225 mg-ra, majd naponta egyszer 150 mg-ra.
30 kg alatti testtömeg: naponta egyszer 225 mg, dóziscsökkentés naponta egyszer 150 mg-ra. 12 évesnél fiatalabb gyermekek nem kezelhetők enkorafenibbel.

Nem

Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint a nem a clearance-ben vagy a megoszlási térfogatban nem jelentős kovariáns. Emiatt a nem alapján nem várható az enkorafenib-expozíció jelentős módosulása.

Testtömeg

Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint a testtömeg jelentős kovariáns a clearance-ben és a megoszlási térfogatban. Azonban a clearance eltéréseinek kis mértéke és az előrejelzett megoszlási térfogatnak a modellben való nagyfokú szóródása miatt a testtömeg felnőtteknél valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatással az enkorafenib-expozícióra.

Rassz

Nincsenek klinikailag releváns különbségek az enkorafenib farmakokinetikájában ázsiai és nem ázsiai populáció esetén. Nem rendelkezünk elegendő adattal az enkorafenib-expozíció potenciális különbségeinek felmérésére más rassz és etnikum esetén.

Májkárosodás

Egy erre irányuló klinikai vizsgálat szerint a teljes enkorafenib-expozíció 25%-kal magasabb olyan betegeknél, akik enyhe májkárosodással rendelkeznek (A osztály a Child–Pugh-féle skála szerint) a normál májműködésű emberekhez képest. Ez a nem kötött enkorafenib-expozíció 55%-os növekedését jelenti.

Nem vizsgálták klinikailag az enkorafenib farmakokinetikáját a közepesen erős (B osztály a Child–Pugh-féle skála szerint) vagy súlyos (C osztály a Child–Pugh-féle skála szerint) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az enkorafenib elsősorban a májon keresztül metabolizálódik és eliminálódik, a PBPK modellezés szerint a közepes–súlyos májkárosodással rendelkező betegeknél nőhet az enkorafenib-expozíció az enyhe májkárosodással rendelkező betegekhez képest. Nem állapítható meg ajánlott dózis közepes vagy súlyos májkárosodással rendelkező betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az enkorafenib renalis eliminációja minimális. Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot a vesekárosodás által az enkorafenib farmakokinetikájára kifejtett hatás felmérésére.

Egy populációs farmakokinetikai elemzésben nem volt észlelhető az enkorafenib CL/F-fel kapcsolatos trend az enyhe (eGFR: 60–90 ml/perc/1,73 m²) vagy közepes (eGFR: 30–59 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a normál vesefunkcióval (eGFR: ≥ 90 ml/perc/1,73 m²) rendelkező emberekhez képest. Az enyhe vagy közepes vesekárosodással rendelkező betegnél a CL/F kis (≤ 5%-os) csökkenése jelezhető előre, ami valószínűleg nem releváns klinikailag. Az enkorafenib farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyógyszerészeti jellemzők - BRAFTOVI 75 MG

Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

Kopovidon (E1208) Poloxamer 188

Mikrokristályos cellulóz (E460i) Borostyánkősav (E363) Kroszpovidon (E1202)

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E470b)

Kapszulahéj

Zselatin (E441)

Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172)

Nyomtatáshoz használt tinta

Sellak (E904)

Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Braftovi 50 mg kemény kapszula

Mindegyik csomag 28×1 vagy 112×1 kemény kapszulát tartalmaz poliamid/alumínium/PVC/alumínium/ PET/papír egységadagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Braftovi 75 mg kemény kapszula

Mindegyik csomag 42×1 vagy 168×1 kemény kapszulát tartalmaz poliamid/alumínium/PVC/alumínium/ PET/papír egységadagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.